惰性淋巴瘤治疗进展.ppt

惰性淋巴瘤治疗进展惰性淋巴瘤治疗进展 惰性淋巴瘤的判定标准： 1.自然病程相对较长； 2.对化疗敏感性差。 表1 NHL国际预后指数 IPI - - 指标 0分 1分 - - 年龄 60岁 60岁 体力状态 0或1 2、3、4 Ann Arbor分期 或 或 血清LDH 正常 高于正常 结外受累部位数 2个部位 2个部位 - - 惰性淋巴瘤的种类: 滤泡中心型淋巴瘤； 小淋巴细胞型淋巴瘤； 边缘区B细胞淋巴瘤； 套细胞淋巴瘤？ 惰性淋巴瘤的种类: B-Cell nSmall lymphocytic/CLL nLymphoplamacytic nFollicular, any type nMarginal Zone MALT nodal(monocytoid) splenic T-Cell Mycoses fungoides Anaplastic large cell,cutaneous T-cell granular lymphocytic leukemia Indolent Lymphoma: Clinical findings SLL FL LPL MZL Age (median,y) 65 59 63 60 M:F 2:1 1:1.7 1:1 1:1 Frequency(%) 5 33 1-2 5 Stage advanced(%) 90 90 100 25 Marrow positive(%) 95 40 95 20 IgM paraprotein(%) 1-2 0 80-90 5 Indolent Lymphoma: Immunophenotyping SLL FL LPL MZL MCL Surf Ig + + +IgM + + Cyclin D1 - - - - + CD5 + - - - + CD10 - + - - - CD19 + + + + + CD20 + + + + + CD22 + + + CD23 + - + - + 治疗目的: n提高生活质量，（缓解、消除临床症状 。） n延长生存时间。 治疗策略一：“随访，不治疗” n惰性淋巴瘤的患者通常发病时年龄大 ，对于诊断时无临床症状、肿瘤负荷 小的患者可以采取“随访，暂不治疗” （watch and wait）的观望策略。 n这一选择的主要依据是：常规化疗无 法彻底治愈惰性淋巴瘤。 治疗策略二：姑息性放化疗 众多研究已经证实，或期的惰性淋 巴瘤患者给予受累部位的放疗后，5年 无病生存率可达35%40%，虽然仍有 部分患者此后复发，但大部分患者可能 已治愈。 治疗策略二：姑息性放化疗 单药化疗： 苯丁酸氮芥：4-6mg/d，服2-3周，间歇2-3 周 CXT：150-200 mg/d，服5-7天，间歇2-3周 Pred：提高疗效 合并溶贫或血小板减少 Fludarabine Alone 参考文献 病例数 先前治疗 CR CR+PR Tondini, 2000 54 1 48 68 Falkson,1996 21 1-2 33 62 Moskowitz,1994 32 2 6 50 Hiddermann,1993 38 3(1-11) 13 31 Pigaditou,1993 45 3(1-7) 9 44 Redman,1992 38 3(1-4) - 55 Leiby,1987 25 2.6 4 32 Fludara: 25mg/m2/d, VD 5d; 1/4W 治疗策略三：常规剂量联合化疗 nCHOP/CHOPE/CHOP-B组成： CTX：800-1200mg，d1 EPI：80-120mg， d1 VCR：2mg， d1 Pred：1mg/kg/d， d1-5 uVP16/VM26：100mg/d，d3-5 uBlem：10-15mg， d1 治疗策略三：常规剂量联合化疗 nProMACE-CytoBOM etc组成 CTX: 650mg/m2 d1 Doxorubicin: 25mg/m2 d1 VP16: 120mg/m2 d1 Pred: 60mg/m2 d1-14 Ara-C: 300mg/m2 d8 Bleomycin: 5U/m2 d8 VCR: 1.4mg/m2 d8 MTX: 120 mg/m2 d8 Calcium folinate: 25mg/m2 q6hX6 治疗策略三：常规剂量联合化疗 nProMACE-CytoBOM “ WHO” 复发的 一线治疗后耐药的 治疗过程中病理类型转变的 治疗策略三：常规剂量联合化疗 患者和方法：复发或难治的惰性淋巴瘤患者51例。 治疗方案: 氟达拉宾25mg/m2/d,静注，d13；米托蒽醌10 mg/m2,静 注，d1；地塞米松20 mg/d，静注或口服，d15。1/4W，最多给 予8个疗程。加用SMZco.预防卡氏肺囊虫。 结果：24例（47%）CR和24例（47%）PR。CR者中位无病生存时间 为21个月，而PR者仅9个月。即使在老年患者、LDH升高或2微球 蛋白升高以及先前接受过多疗程治疗者，FND也有显著疗效。 主要的毒副反应: 骨髓抑制和感染，其它毒副作用轻微。有12%的化 疗周期并发感染，其中约半数的感染被证实或怀疑为机会性感染， 包括8例皮肤带状疱疹及2例被确诊为卡氏肺囊虫。 Peter McLaughlin, et al. JClin. Oncol 14：1262-1268. 1996 F N D Fludarabine Combined 参考文献 病例 治疗方案 先前 CR CR+PR 数 治疗 Hochster, 1994 27 Flu 20mg/m2/d 5d 1/4w 无 89 100 CTX 600-1000mg/m2 d1, 1/3-4W Lazzariono,1999 25 Flu 25mg/m2/d 3d 有 32 72 CTX 350mg/m2/d 3d Dex 20mg/d 3d, 1/4W Bocchia,1999 30 Flu 15mg/m2/d 4d 无 50 85 Epi 60mg/m2 d1 CTX 250mg/m2/d 4d 1/3-4W 治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n自体造血干细胞移植: WHO Agae 60 Normal organ function Good performance status 治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n自体造血干细胞移植: WHEN First remission First or subsequent relapse Up-front transplantation ASCT治疗复发的滤泡性淋巴瘤 Ref n SC source purging TBI DFS(years)% OS (years)% Freedman 153 BM + + 42(8) 66(8) Apostolidis 99 BM + + not done 45(5) Schouten 92 BM +/- +/- 52(5) not done Brice 83 BM/PB - +/- 42(5) 58(5) Bierman 100 BM/PB - +/- 44(4) 65(4) Rohatiner 121 BM + + 55(4) 70(4) Weaver 59 PB - - 32(3.5) 57(3.5) Bastion 60 PB - +/- 53(2) 66(2) Schouten 89 BM/PB +/- + not done 80(2) 治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n自体造血干细胞移植: HOW High dose regimens: TBI+CTX+/-VP16： TBI:分次，总剂量12Gy。（设施、后遗症） 单纯化疗：CBV，BEAM，ICE 治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n自体造血干细胞移植: HOW Hematopoietic stem-cell sources： BMT 和PBSCT 比较，FFS、OS无显著差别。 近年PBSCT多于BMT是因为前者采集干细胞 更容易，而且移植后造血恢复更快。 治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n自体造血干细胞移植: HOW Impact of ex vivo purging or CD34+ selection: FL确诊时BM侵犯 80%，PCR检测FL复发时BCL2重排 100%。 尚无结果证实净化可提高CR或OS。 净化的最佳监测指标：PCR检测BCL2重排阴性。 治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n自体造血干细胞移植: HOW Improvement of ex vivo purging methods: 化疗药物：CTX衍生物、Ara-C、VP16。 单抗+磁珠+磁场。（2-3 log） 单抗+重力珠。（简单、快速、高效：4 log） 治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n异基因造血干细胞移植 优点： 移植物中无肿瘤细胞。 移植物抗肿瘤效应（GVL）。 缺点： 移植后并发症（GVHD等）多。 移植相关死亡率高。 治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n异基因造血干细胞移植 IBMTR：113例，50个移植中心。 HLA配型相合的同胞兄妹供髓。 TBI 82%，CSA 74%。 3年DFS：50%， 复发率：16%， 移植相关死亡率：40% 治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n非清髓性造血干细胞移植 (mini)：WHO Sibling donor Age65 years Relapsed disease 2nd or 3rd relapse 1st relapse with response duration 1 years 1st relapse in failure after 3-4 salvage chemotherapy cycles Relapse after ASCT Primary refractory disease 治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n非清髓性造血干细胞移植 (mini)：结果 MD Anderson Cancer Center： 10 例 惰性淋巴瘤， 中位年龄 50 岁， 毒性小，无移植相关死亡。 治疗策略五：生物治疗 nCD20单克隆抗体(美罗华) 美罗华清除淋巴细胞的机制 恶性B细胞 2. 补体 系统 1. ADCC 3. 诱导细胞调亡 单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗 联合化疗联合化疗 造血干细胞移植造血干细胞移植 免疫毒素免疫毒素 ( (单抗联接毒素单抗联接毒素) ) 免疫放疗免疫放疗 ( (同位素标记单抗同位素标记单抗) ) + + 治疗策略五：生物治疗 n单克隆抗体(美罗华) n用法：单用或联合用药（化疗、干扰素、生长因子） n剂量：375mg/m2500mg/m2 每疗程4次、6次、8次。 n时机：早期诱导治疗、维持治疗：q6m4 单药治疗复发、耐药的低度恶性或滤泡型淋巴瘤： 166例，CD20+， 78%为晚期病例（ /） 美罗华： 375mg/m2，1/w（ 第1，8，15，22天 ） Journal of Clinical Oncology. Vol 16 No 8,1998; P2825 美罗华治疗的副反应 所有不良反应 87% 发热 49% 寒战 32% 衰弱 16% 头痛 14% 咽痛 6% 腹痛 6% 低血压 10% 恶心 18% 白细胞减少 11% 血小板减少 8% 血管性水肿 13% 瘙痒 10% 治疗策略五：生物治疗 n细胞因子(干扰素) COPP COPP+IFN P值 例数 27 28 总有效率 20（74%） 24（86%） CR 16（59%） 20（71%） PR 4 （15%） 5（18%） 7年生存率 74% 72% 0.2 CR者7年EFS 70% 100% 0.01 IFN-用法：第28天起，5MU，3/W4W 患者均为滤泡性淋巴瘤，91%为晚期病例。 Neri N et al, J. Hematother Stem Cell Res. 2001(10):669-74 治疗策略五：生物治疗 n细胞因子(干扰素) CVP CVP+IFN P值 例数 120 122 5年生存率 70% 70% TTF 87周 132周 0.05 IFN-用法：3MU，3/W1年 患者均为滤泡性淋巴瘤，91%为晚期病例。 TTF: time to treatment failure. Hagenbeek et al, J. Clin. Oncol. 1998(16):41 美罗华联合干扰素治疗NHL Cycle 1 Cycle 2 Observation CR Rituximab n=14 PR n=56 Randomization MR n=13 Rituximab + IFN-2a NR n=13 Off study 美罗华联合干扰素治疗NHL （additional 4 cycles of R or R + IFN-） Complete 23% 48% Partial 59% 46% Minor 12% 6% Stable disease 3% 0 Progression 3% 0 Type of response Rituximab Rituximab+ Interferon 2a 治疗策略五：生物治疗 n细胞免疫治疗 Active Immuni