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脑损伤情绪障碍药物康复 中国康复研究中心 朱镛连 * 1 前言（1） nTBI常并发有失抑制和攻击行为、人格改 变等。激越行为可达35%- 96%，精神运动 兴奋在严重TBI后为31%- 71%，较轻的TBI 为5%- 71%。 n急性激动一般在外伤后遗忘症消失前消失 。 n急性激动危险因素包括额颞损伤、定向障 碍伴有内科并发症和使用AEDs。 Date 2 前言（2） nAch主要由Meynert基底核处产生，借助轴 束投射与各皮质连接在脑损伤TBI行为改 变上可用资料不多。Ach缺乏导致AD。 n5-HT 在非脑损伤病人，5-HT在攻击行为 的作用已得到证实。5-HT功能障碍是攻击 行为的常见标志，攻击和冲动伴有CSF中5 -HT代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）的 降低，冲动可由SSRIs治疗而降低。 Date 3 前言（3） nDA 在动物模型，DA能性机制有利于攻击行为 的产生，对背盖腹部或黑质的电刺激亦是如此 。DA和NE的增加可能与动物模型的增多攻击行 为相关联。 n比较攻击性脑损伤与非攻击性脑损伤病人（对 照组）的CSF中的5-HIAA两组没有显著性差异。 DA的代谢产物高香草酸（HVA）上亦无差别。 n在攻击性组，NE代谢产物3-甲氧基-4-羟苯乙二 醇（MHPG）显著性增加。至今，在TBI攻击性行 为，DA和NE的作用仍不清楚。 Date 4 冲动和攻击行为的解剖基础 n哺乳动物的CNS攻击行为组成包括边缘脑 的皮质和皮质下间的复杂相互连接，边缘 脑居间促成情感和动机（力）状态。 n这个系统包含额眶皮质、海马、旁海马回 、岛叶、颞叶端、嗅皮质、扣带回皮质、 杏仁核、膈核、下丘脑与挑选的丘脑核。 由额眶皮质来的投射扩伸到环路中的皮质 下核后投射返归至额眶皮质而完成。 Date 5 冲动和攻击行为的解剖基础 n前额部皮质涉及到行使认知功能，如计划 、启动和评估，同时还调节行为和一时的 念头（冲动）。 n额眶部皮质代谢降低，就会增长有人格障 碍人的攻击行为。在健康人也会空想到攻 击行为。 Date 6 神经解剖基础 n闭锁性头部损伤常见的大多损伤额眶部和 颞皮质前部，此外尚有遍及脑的连接通路 的白-灰质交界处的弥漫性轴束损伤。对 额前部皮质损伤，特别是额眶和腹前侧区 会有战斗性、冲动性和攻击性增强。 n对TBI幸存者的fMRI研究发现激动是伴有 额眶和颞基部区的低灌注的。 Date 7 神经解剖基础 n低灌注意味着额眶部或伴同的环路去活化 而导致冲动控制和传感调节的失败。 n这种去活化可由许多从获得性脑损伤到自 我诱导的想象的攻击状态的机理中促成 的。 n额眶损伤可中断到边缘脑的输入投射，导 致去神经性高敏感和边缘脑的点燃，由此 而发生攻击行为。 Date 8 处 理 * 9 昏迷期，谵妄导致的激动 n可用药物应减少能降低认知功能的药物。 n良好环境，避免刺激病人，帮助病人重新定 向。 n药物应少或无不良反应或相互间反应者。 n持续的急性后行为障碍需要更多照顾：激惹 、烦躁、冲动需积极应用药物或住精神病院 。 Date 10 药物治疗原则 n要注意TBI病人对药物反应的高度敏感性 。 n安眠、镇静剂或抗胆碱能性药物可以导致 实质上的认知和功能上障碍。 n开始剂量要小，缓慢增加剂量是对TBI侵 击行为药物治疗的原则。 Date 11 抗精神病药物 n分为常规性和非规则性两种。前者经由阻断D2受体 而作用，后者较弱的阻断D2受体，也阻断D1和5-HT2 受体。 n常规性药物对TBI病人的激动和攻击行为有效，但 动物和在人的研究，对DA的阻断作用可阻碍脑损伤 后的运动恢复，这仅见于急性损伤后，在急性以后 的神经康复上的作用仍不清楚。 n在TBI病人，低效的更多的抗胆碱性药物潜在的导 致更大的认知损伤，其他的不良反应有帕金森综合 征、迟发运动障碍和其他不随意运动障碍。 Date 12 抗精神病药物 n利培酮（维思通，risperidone）和奥氮 平（olanzapine）证实对有痴呆的老年病 人的激动和攻击行为有效。 n奥氮平对TBI病人的侵袭行为有效，但有 显著性的不良反应。 n利培酮对精神分裂症的攻击行为等有效， 但在TBI病人如何是不知的。 Date 13 情绪稳定剂 nFDA批准锂、丙戊酸和奥氮平与抗惊厥（ AEDs）药物用于治疗躁狂（激动）。 nAEDs还有止痛，治疗偏头痛与周围神经病 等作用。 Date 14 情绪稳定剂锂（Lithium） n在脑损伤时可减少侵击行为，但可引起震 颤、恶心和认知障碍而受到限用。 nTBI病人似乎对锂的神经毒性更易受损， 甚至锂在血清治疗水平。 n应用较小剂量可免上述不良反应，锂由肾 排泄，故肝功障碍时可用。 Date 15 情绪稳定剂卡马西平（ Carbamazepine,CBZ） n卡马西平是一种AED，稳定电压-依赖钠通 道，用于急性或急性后外伤性的激动和攻 击行为病人。 nCBZ在慢性应用时可导致肝代谢性的药物 清除率（诱导酶作用）。在病人用多种药 物时就较复杂。 n不良反应有恶心、皮疹和稀有肝中毒和粒 性白细胞减少，对认知功能也有影响。 Date 16 情绪稳定剂丙戊酸（VPA） n丙戊酸是一种AED，抑制GABA降解，有利于突触 后的GABA传导，有立即释放和持续释放两种制 剂。后者一天用一次即可，是FDA批准唯一能用 于治疗精神病的药物。 nVPA可用于急性和急性期后的有激动和攻击行为 的病人。 n对认知功能影响不大。 n不良反应有体重增加、血小板减少、脱发、较 小的胰腺炎和肝中毒。 Date 17 拉莫三嗪（Lamotrigine） n已证实对躁狂和双极抑郁症有效。 n对脑损伤病人的发作治疗时可伴有认知的改变。 n如与VPA相比，增加体重作用甚小。 n要注意的可有皮疹，可演变成“重型大疱性多形 红斑（Stevens-Johnson Synd.）”发生率少于 0.3%。当药物用量较少，逐渐加量，如药物每2 周中不超过25mg/d。“逐渐加量” ，此点对急 性激动是不能接受的，因此应用其他药物帮助。 Date 18 加马喷丁（Gabapentine） n在两点开放标志试验证实，对躁狂有效， 但双盲试验则无效。 n其他报告则以本药900-3600mg/d对门诊和 住院TBI病人的激动和情感上的不稳定取 得疗效。 n它在肝中代谢极少，而由尿中排泄，对酒 精成瘾肝炎或肝炎者是最好不过的。 Date 19 托泰（托吡酯，Topiramate） n托泰是一种新的AED，对单纯部分发作可 单独用药或作为辅助药物治疗。 n可引起体重减轻，由于食欲减退引起，对 VAP引起的体重增加，可能有利。 n可引起精神症状，更为常见的是认知障碍 ，当用以治疗TBI时停服后，认知功能改 进。 Date 20 奥卡西平（Oxcarbazepine） n奥卡西平是CBZ的酮类似物，具有抗躁狂、抗惊 厥作用。 n在肝中代谢，导致较少的色素酶自我（诱导）代 谢，因而不影响由肝代谢和在肝中排泄的其他药 物应用。 n可有轻低钠血症，但无明显的临床意义。白细胞 减少未见报告，不良反应同CBZ，但较轻。 n对TBI相关的激动和攻击行为剂量为600- 2400mg/d。 Date 21 情感稳定剂（1） 药物剂量范围/血清水平临床述评 卡马西平200-800mg/d， 6-12mg/ml 骨髓抑制，肝毒性，皮疹， 增加其他药物代谢 丙戊酸500-3500 mg/d， 50-125 mg/ml 增加体重，血小板减少，肝 毒性，胰腺炎 锂600-1800 mg/d， 05 - 15 mEq/l 震颤，认知障碍，增加体重 ，缓慢增加剂量可避免 发生皮疹 拉莫三嗪100-400 mg/d NA 皮疹可由缓慢增加而避免， 体重增加甚少 Date 22 情感稳定剂（2） 药物剂量范围/血清水平临床述评 托吡酯100-500 mg/d NA 减少体重，认知障碍， 肾结石 加马喷丁900-3600 mg/d NA 肾排泄，肝功差可用 奥卡西平900-3400 mg/d NA 对同时应用的药物影响 小，无骨髓抑制，很 少低钠血症 Date 23 -阻滞剂 n抗高血压 -肾上腺素能性受体拮抗剂心 得安60-520 mg/d对脑损伤后侵袭行为有 作用。 n但不良反应低血压和心动过缓限制它的应 用，可引起支气管哮喘或肺气肿，且可引 起抑郁症。 Date 24 抗焦虑性药物 n苯二氮卓类药有镇静、抗焦虑和抗惊厥作用， 它们与脑中的抑郁性神经递质GABA相互作用而 起效。 n在某些TBI病人的进袭作用能减少焦虑和激惹。 n不良反应有嗜睡、认知障碍、反常的激动和耐 药性，不作长期使用建议。 n对脑损伤病人应用镇静催眠药是矛盾的，因为 它们潜在性的可能加重激动和侵袭行为。 Date 25 抗焦虑药丁螺旋酮（ Buspirone） n5-HT1突触后受体的部分协同剂是重要的焦虑症 的治疗药物，在脑损伤病人能减轻激动和侵袭。 n可与GABA内部反应，因而不产生镇静。尚可用作 抑郁症和强迫思维-观念症的辅助治疗。 n由于病人可暂时感到攻击行为加重，所以开始剂 量要小，5 mg每日二次，逐步加量至最大剂量60 mg/d 。 n要数周才起效，在较急性攻击性病人需要此时加 用其他药物。 Date 26 抗抑郁药 nSSRIs中的氟西汀、舍曲林、帕罗西汀（ 塞乐特）、西酞普兰（西普妙）均可用于 脑损伤后的激动和攻击行为。 n西酞普兰已证实对AD老人的激动有效。 n曲唑酮常用于老年科和脑损伤病人的激动 ，有镇静作用。剂量范围:25-50mg/d可增 至400mg/d。 Date 27 拟交感神经药物 n哌醋甲酯（利他林）用以改进病人警觉性，减少 额叶损伤