GLP-1多方面协同调控血糖.ppt

GLP-1GLP-1通路相关疾病知识通路相关疾病知识 礼来礼来 百泌达百泌达 糖尿病治疗面临的困境 目前治疗2型糖尿病的药物 Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5. 药药物分类类分子标标靶作用位点不良反应应 磺脲类脲类 磺脲类受体/K+ ATP 通道胰腺 细胞低血糖 体重增加 格列耐类类 双胍类类不明肝脏、肌肉 胃肠道反应 乳酸性酸中毒 葡萄糖苷酶抑制剂剂- 葡萄糖苷酶肠道胃肠道反应 噻唑烷噻唑烷 二酮酮 (TZDs)PPAR (激动剂) 肝脏 肌肉 脂肪 体重增加 水肿 贫血 胰岛岛素胰岛素受体 低血糖 体重增加 目前2型糖尿病治疗存在的问题 l未很好控制餐后血糖 l体重增加 l增加低血糖风险 l 细胞功能的进行性丧失 理想的糖尿病治疗药物 u 持续有效控制血糖 u 极低的低血糖风险 u 不增加或降低体重 u 改善 细胞功能，延缓疾病进程 治疗疗2型糖尿病的新希望 肠肠促胰素及其类类似物 静脉血浆浆葡萄糖 (mg/dL) 时间时间 (min) C肽肽 (nmol/L) 200 100 0 01601201800160120180 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 时间时间 (min) 02 02 肠肠促胰素效应应 口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖 * * * * * * * Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 肠肠促胰岛岛素效应应 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应应比较较 肠促胰岛素的生理功能 u肠促胰岛素: l是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应 l进食后由小肠内分泌细胞分泌 l帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应 u肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分 泌总量的60左右 Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 肠促胰岛素：GLP-1 及 GIP GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素： l胰高糖素样肽1 (GLP-1) 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经 系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的 l葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP) 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经前 体细胞及成骨细胞等 其作用是通过特异受体介导的 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825. 2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱 0 20 40 60 80 胰岛岛素 (mU/L) 0306090120 150 180 时间时间 (min) * * * * * * * 0 20 40 60 80 0306090120 150 180 时间时间 (min) * * * 2型糖尿病患者 正常人 静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖 *与口服后的相应值应值 相比p.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 500 2型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常 2型糖尿病患者 GIP (pg/mL) 时间时间 (min) 0 500 1000 1500 2000 2500 6012018002 时间时间 (min) 0 1000 1500 2000 2500 60120180 正常人 010201 口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖 Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖输输注时间时间 。 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. GIP (pg/mL) * * * * * * 2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降 20 15 10 5 0 060120180240 时间时间 (min) 进进餐 GLP-1 (pmol/L) 正常糖耐量 糖耐量受损损 2型糖尿病 Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组组的差别别p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 2型糖尿病中GLP-1较GIP 具有更强的促进胰岛素分泌的作用 胰岛岛素 (pmol/L) 2型糖尿病患者 030 60 90 120 150180 210 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 2000 时间时间 (min) 030 60 90 120 150180 210 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 2000 时间时间 (min) 正常人 低剂剂量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰酰胺) 高剂剂量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰酰胺) GLP-1 (7-36酰酰胺) GIP 高糖钳夹钳夹 Mean SE; N=18. Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307. 两种主要的肠促胰岛素的比较 GLP-1GIP 主要合成部位 L 细细胞 (回肠和结肠) K 细细胞 (十二指肠和空肠) 2型糖尿病患者中分泌 减少 是否 抑制餐后胰高糖素分泌是否 减少食物摄摄入是 否 延缓缓胃排空是 否 促进进 细细胞增殖是是 促进进胰岛岛素生物合成是是 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 在2型糖尿病的治疗中， GLP-1较GIP更有治疗价值 u肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱 u在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很 小 lGIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起 的 u相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损 u因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. GLP-1的作用及其机制 GLP-1在人体中的效用: 肠促胰岛素调节血糖的作用机制 促进饱胀进饱胀 感 降低食欲 细细胞: 增强葡萄糖依赖赖的胰岛岛素分泌 肝脏脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输输出 细细胞: 抑制餐后胰高糖素分泌 胃: 帮助调节调节胃排空 Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 提高 细胞反应 减轻 细胞工作量 进食促进GLP-1分泌 2型糖尿病患者中持续6周皮下输注 GLP-1降低HbA1c 平均血浆浆葡萄糖浓浓度 (mmol/L) 时间时间 (hour) 25 20 15 10 5 0 012345678 8小时时血糖谱谱 Mean SE; N=20; 仅显仅显 示了用GLP-1治疗疗的患者的数据； *p=.003. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. HbA1c 平均 HbA1c (%) 0 2 4 6 8 10 12 9.2% 7.9% * 第 0 周第 6 周 第0周 第6周 -10134625 300 250 200 150 100 50 00 12 8 2 6 10 4 GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的 2型糖尿病患者血糖 Mean SEM; N=10; *安慰剂剂与GLP-1组组相比p.0001; 注意胰岛岛素数据所用的单单位刻度不同。 Nauck MA, et al. Diabetes Care. 1998;21:1925-1931. -10123456 * * * * * * * * * * * * * * * 血糖 ( mmol/L) 胰岛岛素 (pmol/L) IV GLP-1 或安慰剂剂IV GLP-1或安慰剂剂 GLP-1 安慰剂剂 时间时间 (小时时) 时间时间 (小时时) GLP-1 在2型糖尿病中的作用是 葡萄糖依赖的 胰高糖素 (pmol/L) 300 200 100 0 胰岛岛素 (pmol/L) 时间时间 (min) -30 060120180240 * * * * * * * * 葡萄糖 (mg/dL) 270 180 90 0 -30 060120180240 * * * * * * * 时间时间 (min) -30 060120180240 20 10 0 时间时间 (min) * * * * 安慰剂剂 GLP-1 安慰剂剂 GLP-1 安慰剂剂 GLP-1 安慰剂剂 GLP-1 N=10; Mean SEM; *p.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. GLP-1 受体 胰岛岛素颗颗粒 葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制 胰腺细细胞 ATP/ADP 葡萄糖转转运 蛋白 K/ATP 通道 电压电压 依赖赖性 Ca2+ 通道 葡萄糖 Ca2+ 胰岛岛素释释 放 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. 葡萄糖转转运 蛋白 K/ATP 通道 电压电压 依赖赖性 Ca2+通道 GLP-1受 体 cAMP ATP Ca2+ 胰岛岛素颗颗粒 缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体 仅引起少量胰岛素释放 胰腺细细胞 胰岛岛素释释放 葡萄糖 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. GLP-1受 体 胰岛岛素颗颗粒 GLP-1的促胰岛素分泌作用 是葡萄糖依赖的 胰腺细细胞 ATP/ADP 葡萄糖转转运 蛋白 K/ATP 通道 电压电压 依赖赖性 Ca2+ 通道 cAMP ATP Ca2+ 葡萄糖 Ca2+ 胰岛岛素释释 放 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. * 磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用比较(体外) 150 100 50 1000 750 500 250 0 * * * 磺脲类脲类 GLP-1 Mean SEM; 数据用与5 mmol/L葡萄糖的对对照组组平均值值相比刺激作用的%表示； *药药物与对对照相比p.05; GLP-1与磺脲类药脲类药 物相比p.05 。 Hargrove DM, et al. Metabolism. 1996;45:404-409. 安慰剂剂 刺激% 刺激% 胰岛岛的胰岛岛素分泌反应应 5 mmol/L 葡萄糖 胰岛岛的胰岛岛素分泌反应应 15 mmol/L葡萄糖 0 GLP-1增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应 胰岛岛素pmol/L 1800750 时间时间 (min)时间时间 (min) 1500 1200 900 600 300 0 600 450 300 150 0 -1501530456075-1501530456075 葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注 没有糖尿病的受试试者 糖尿病患者* 盐盐水对对照 GLP-1-短时间时间 用药药 GLP-1-长长期间间用药药 Mean SE; N=18;长时间输长时间输 注p.05;短时间输时间输 注p=.33; *注意胰岛岛素数据的单单位刻度不同。 Quddusi S, et al. Diabetes Care. 2003;26:791-798. Reprinted with permission from The American Diabetes Association. 6周连续输注GLP-1可改善 细胞功能 GLP-1组组生理盐盐水组组 C-肽肽 (pmol/L) 0 100 200 300 400 500 600 700 GLP-1组组中，胰岛岛 素敏感性升高77% (p=.002) p=.006 2型糖尿病患者 第0周 第6周 Mean SE; N=19; 变变化值值的组间组间 差别别 p=.02. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. 大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 细胞新生 未经处理的糖尿病大鼠 用GLP-1治疗疗的糖尿病大鼠 7天龄龄大鼠的胰岛岛素免疫组组化 Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452. 对对照GLP-1 第1天 第3天 第5天 GLP-1 有助于维护人胰岛的正常形态 u胰岛在无GLP-1的培养基 中培养5天后组织结构消失 u到第5天, 45% 的在对照培 养基中培养的胰岛失去3维 结构 u而含GLP-1培养基中培养 的胰岛在第5天仅15% 的胰 岛失去3维结构 (与对照相 比p.01) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. 对对照 体外试验中GLP-1 减少 细胞凋亡 细细胞内 bcl-2 水平 和第一天测测定的值值相比的 与对对照组组相比，培养的人胰岛细岛细 胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显显上调调(*与对对照组组相比p.01) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. 53 时间时间 (天) GLP-1 0 50 100 150 200 1 * GLP-1 细细胞内 Caspase-3 水平 和第一天测测定的值值相比的 培养的人胰岛细岛细 胞中加入GLP-1后，促进进凋亡的 细细胞凋亡蛋白酶-3的表达明显显下调调(*与对对照组组相比p.001) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. 3 5 时间时间 (天) GLP-1 0 500 1000 1 * 体外试验中GLP-1 减少 细胞凋亡 对对照 葡萄糖依赖赖的胰岛岛素分泌 GLP-1增强人胰岛细胞对高血糖的反应 第1天第3天第5天 p0.05p0.01p0.05 NSNSNS 时间时间 (min) 010206001020600102060 0102060 0 1 2 3 4 5 0102060 0 1 2 3 4 5 0102060 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 6 mM 葡萄糖 15 mM 葡萄糖 胰岛岛素 U/mL/g 蛋白质质 胰岛岛素 U/mL/g 蛋白质质 对对照 GLP-1 Mean SD. Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Copyright 2003, The Endocrine Society . GLP-1对胰腺外的作用 2型糖尿病患者注射GLP-1延缓胃排空 时间时间 (min) 进进食流质质 皮下注射 GLP-1 胃容量 (mL) * * * * * 0 100 200 300 400 500 -300601201802403090150210 安慰剂剂 GLP-1 Mean SEM; N=7; *p.0001. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. 平均视觉视觉模拟评拟评分（mm）对时间对时间 （小时时） 作图图的的平均曲线线下面积积 持续6周输注 GLP-1增加饱胀感减少摄食 时间时间 (周) 0 100 200 300 400 500 016 * * * 饱胀 饱胀 感 饱饱胀胀感 饱饱感 摄摄食期望 饥饿饥饿 感 Mean SE; N=10; 仅显仅显 示了用GLP-1治疗疗的患者的数据。 *第0周与第6周相比 p.05 ； 第0周与第1周相比p.05。 Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. 在重度充血性心衰患者中GLP-1对心脏的作用 Mean SEM. 患者有纽约纽约 心脏协脏协 会 III级级或IV级级充血性心衰。对对照组组N=9 (5例患者有糖尿病); GLP-1组组 N=12 (8例有糖尿病). LVEF = 左室射血分 数。 Sokos GG, et al. J Card Fail. 2006;12:694-699. 米 LVEF (%) 6分钟钟步行距离的平均变变化 0 50 100 150 200 250 300 基线线第5周 0 5 10 15 20 25 30 基线线第5周 左室射血分数的平均变变化(%) p.001 p.001 GLP-1 对对照 GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者 心脏的作用 Mean SEM; 对对照组组 N=10; GLP-1组组 N=11 (急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF 40%的患者直接血管成形术术成功后。LVEF = 左室射血分数。IV用 GLP-1后 = 72小时时静脉输输注GLP-1后。 包括糖尿病和非糖尿病患者 Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:962-965. A.S.E 局部室壁运动评动评 分 LVEF (%) 局部室壁运动评动评 分的平均变变化 0 1 2 3 基线线IV用GLP-1后 0 10 20 30 40 50 基线线IV用GLP-1后 左室射血分数的平均变变化(%) p.01 p.01 GLP-1 对对照 GLP-1在外周组织中的作用 Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier 2007. 脂肪组织组织 脑脑 肝脏脏 胰腺 肌肉 胃 葡萄糖摄摄取和储储存 胰岛岛素 敏感性 胰岛岛素分泌 胰高糖素分泌 胰岛岛素生物合成 细细胞增殖 细细胞凋亡 胃排空 食欲 神经保护 心脏保护 心脏功能 葡萄糖生成 心脏脏 GLP-1 肠肠道 T2D 缺陷1,3 持续续灌注 GLP- 11,2 胰岛岛素生成 1相胰岛岛素分泌 胰高糖素分泌 葡萄糖输输出 胃排空 摄摄食 1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17:183-190; 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-88; 3. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. 持续输续输 注GLP-1可改善2型糖尿病的病理缺陷 GLP-1的药理作用和面临的问题 在体内DPP-4快速降解 GLP-1限制其持续作用 一次性皮下注射后时间时间 (hour) Log Mean (SE) 血浆浆GLP-1 (pM) -1012345 1 10 100 1000 10000 100000 二肽肽基肽肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-1 50 nmol 5 nmol 0.5 nmol H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2 GLP-1 人 Mean SEM;N=4-7 (大鼠); p.05. Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405. 6 快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值 快速灭活 (DPP-4), 清除半衰期短 (1-2 min) GLP-1 必须持续给药 (静脉注射) 用于治疗2型糖尿病这样的慢性 疾病非常不便 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 目前以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法 u模拟 GLP-1作用的药物 (肠促胰岛素类似物) l不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1 l能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 GLP-1受体激动剂 u延长内源性GLP-1活性的药物 lDPP-4抑制剂 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940 GLP-1受体激动剂动剂 与 DPPIV抑制剂剂 作用机制的不同 艾塞那肽作用机制 艾塞那肽 (Exendin-4) l人工合成的赫拉毒蜥唾液中的 一种蛋白质 l与人GLP-1约有50的同源性 体外试验中与人 细胞表面GLP- 1受体结合,对GLP-1受体的激活 作用至少和GLP-1相近 能抵抗DPP-4降解灭活作用 艾塞那肽: 一种肠促胰岛素分泌激素拟似物 Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only. DPP-4灭灭活位点 H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2 艾塞那肽肽 人GLP-1 GLP-1 被 DPP-4 降解及灭灭活 艾塞那肽肽不被DPP-4降解 艾塞那肽的糖调节作用 艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖 安慰剂剂 艾塞那肽肽 0.05 g/kg 艾塞那肽肽 0.10 g/kg Mean (SE); N = 12; p.0001 for glucose; p.001 for insulin. Adapted from Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society. 血清胰岛岛素浓浓度 (pmol/L) 时间时间 (小时时) 血浆浆葡萄糖浓浓度 (mmol/L) 皮下注射 血清胰岛岛素空腹血糖 时间时间 (小时时) 02468 5 7 10 12 6 8 9 11 02468 0 50 90 150 200 皮下注射 安慰剂剂 艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖 时间时间 (min)时间时间 (min) 餐后血糖 (mmol/L) 艾塞那肽肽 进进餐 第一天基线线 Mean (SE); N = 109; p.004. Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reprinted with permission from The American Diabetes Association. 6 8 10 12 14 16 18 -30030 60 90 120 150 180 210 240 进进餐 6 8 10 12 14 16 18 -30 030 60 90 120150180210240 安慰剂对剂对 照组组 安慰剂剂治疗组疗组 艾塞那肽肽 艾塞那肽减少2型糖尿病患者 细胞负荷 N = 20; Mean (SE). Adapted from Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society. 血胰高糖素 (ng/L) 时间时间 (min) 进进餐 艾塞那肽肽/安慰剂剂 血糖 (mmol/L) 时间时间 (min) 安慰剂剂 艾塞那肽肽 0.10 g/kg 进进餐 012018060 50 100 150 200 0 20 060120180240300 10 5 15 艾塞那肽肽/安慰剂剂 艾塞那肽给药肽给药 2周后改善24小时时血糖谱谱 安慰剂剂 艾塞那肽肽 晚餐午餐早餐 夜间间 288 252 216 180 36 144 72 108 4P12P8A4A12A8P4P6P 血糖 (mg/dL) Patients with T2D receiving MET TZD; LS mean SE; N = 30; TZD indicates thiazolidinedione Adapted from Schwartz SL, et al. Clin Ther. 2008;30:858-867. N = 217; Mean SE; Reductions from baseline to Wk 12 were sustained to Wk 156 (P0.0001); A1C, glycosylated hemoglobin A1C; CI, confidence interval. Adapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286. 艾塞那肽肽可持续续降低HbA1c：3年研究完成者 基线线 A1C: 8.2% 0.1% 安慰剂对剂对 照研究开放标签标签 非对对照延长长期研究 156周 -1.0% (95% CI: -1.1% to -0.8%) Treatment (week) A1C (%) Mean (SE); N=25. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society. 2型糖尿病患者中短时间输时间输 注艾塞那肽肽可恢复1 相胰岛岛素分泌 正常人, 安慰剂剂 2型糖尿病, 安慰剂剂 2型糖尿病, 艾塞那肽肽 Exenatide versus Healthy Exenatide versus Placebo p=.0002p=.0002 p=.0029 Time (min) Insulin Secretion (pmolkg-1min-1) Exenatide increased AUC0-10 min and AUC10-120 min of insulin and C-peptide by 180% to 310% Exendin-4 每日一次治疗2周后增加糖尿病小鼠胰 岛体积 生理盐盐水Exendin-4 生理盐盐水Exendin-4 0 1 2 3 胰岛岛面积积 (Arbitrary Units X 104) Mean (SE). Stoffers D, et al. Diabetes. 2000;49:741-748. Copyright 2000 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 49, 2000; 741-748. Reprinted with permission from The American Diabetes Association. Exendin-4 增加链脲霉素处理的大鼠 细胞量 对对照 STZ (细细胞量 = 2.2 mg/个胰腺) GLP-1 STZ (细细胞量 = 3.1 mg/个胰腺) Exendin-4 STZ (细细胞量 = 3.6 mg/个胰腺) p.001 GLP-1 or exenatide compared with control. Tourrel C, et al. Diabetes. 2001;50:1562-1570. Copyright 2001 American Diabetes Association. Reprinted with permission from The American Diabetes Association. 胰腺部分切除的大鼠中Exendin-4 诱导的胰岛新生 Mean (SE). Xu G, et al. Diabetes. 1999;48:2270-2276. Copyright 1999 Reprinted with permission from American Diabetes Association. Sham + Saline Sham + Exendin-4 Pancreatectomy + Saline Pancreatectomy + Exendin-4 -Cell Mass (mg) p .05 0 2 4 6 p .01 Exendin-4处处理后 细细胞新生引起的 细细 胞量增加 艾塞那肽可剂量依赖地延缓胃排空 安慰剂剂 5 g 艾塞那肽肽 BID 10 g 艾塞那肽肽 BID T50: 半排空时间时间 (min) 固体食物 液体食物 Least Squares Geometric Means shown. *p.01 vs placebo. Linnebjerg H, et al. Diabetes. 2006;55(Suppl 1):A28 Abstract 116-OR. * * * * 艾塞那肽肽持续续降低体重：3年研究完成者 体重变变化 (kg) N = 217; Mean SE; Change from baseline to 3 y, P0.0001 Adapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286. 基线线体重: 99.3 1.2 kg 156周 -5.3 kg (95% CI: -6.0 to -4.5 kg) 治疗疗 (周) 安慰剂对剂对 照研究 开放标签标签 非对对照延长长期研究 2型糖尿病患者中艾塞那肽肽作用小结结 l增加1相及2相胰岛素反应 1 l抑制胰高糖素分泌的不适当升高2 l延缓食物胃排空时间 3 l降低空腹及餐后血糖4 l降低24小时血糖谱 5 l3年内持续改善 A1C *,6 l3年内持续降低体重*,6 * Open-label uncontrolled extensions of 30-wk placebo-controlled trials 1. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997; 2. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089; 3. Linnebjerg H, et al. Regul Pept. 2008 Jul 16. Epub ahead of print; 4. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.; 5. Schwartz SL, et al. Clin Ther. 2008;30:858-867; 6. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286. DPP-4抑制剂作用机制 DPP- 4 抑制血浆浆 GLP-1水平 uDPP- 4 抑制剂可阻止活性GLP-1降解, 但不刺激GLP-1分泌或 阻止GLP-1从肾脏 的快速清除1-3 uDPP- 4抑制剂还 可能通过对 L细胞的负反馈抑制作用降低 GLP -1的分泌3,4 u欧洲有两种DPP-4抑制剂上市: 西他列汀和维格列汀5 u美国仅有西他列汀上市6 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343; 2. Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:4612-4619; 3. DPP-4: /dpp4.html. Updated June 9, 2008. Accessed June 25, 2008 4. Deacon DF, et al. J Endocrinology. 2002;172:355 -362. 5. Vildagliptin approval: /projects/vildagliptin/. Accessed June 25, 2008; 6. FDA News: /bbs/topics/NEWS/2006/NEW01492.html. Published October 17, 2006. Accessed August 7, 2008. DPP-4抑制剂剂可阻止GLP-1降解 OGTT GLP-1 生理范围围2 活性GLP-1 (pM)1 Randomized, double-blind, placebo-controlled, 3-period, single-dose crossover study; Patients with T2D, n = 54-55; Geometric mean SE; *P0.001 vs placebo; OGTT indicates oral glucose tolerance test 1. Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4612-4619; 2. Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. DPP-4抑制剂剂（西他列汀）可阻止GLP-1降解但不刺激其 分泌 西他列汀25 mg 西他列汀200 mg 安慰剂剂 西他列汀25 及200 mg 分别别增加加权权平均活性GLP-1增加部分的曲线线下面积约积约 1.3 及 1.9 倍 研究药药物 时间时间 (小时时) * 20 0123456 0 5 10 15 7 西他列汀增加胰岛岛素 AUC0-120 min 113% 至 122% * DPP-4抑制剂剂（西他列汀）改善OGTT中胰岛岛素分泌 Randomized, double-blind, placebo-controlled, 3-period, single-dose crossover study Patients with T2D, n = 54-55; Geometric mean SE; *P0.001 vs placebo, geometric LS mean ratio Adapted from Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4612-4619. 时间时间 (小时时) 研究药药物 血浆浆胰岛岛素 (IU/mL) OGTT 西他列汀 25 mg 西他列汀 200 mg 安慰剂剂 血浆浆胰高糖素 (pg/mL) OGTT DPP-4抑制剂剂（西他列汀）抑制OGTT中胰高糖素分泌 Randomized, double-blind, placebo-controlled, 3-period, single-dose crossover study Patients with T2D, n = 54-55; Geometric mean SE; *P0.05 vs placebo, geometric LS mean ratio Adapted from Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:4612-4619. 西他列汀降低 血浆浆胰高糖素AUC0-120 min 7% 至 14%* 西他列汀 25 mg 西他列汀 200 mg 安慰剂剂 研究药药物 时间时间 (小时时) DPP-4抑制剂剂(维维格列汀) 不影响胃排空 Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study; Patients with T2D, N = 14; Mean SE; 10-d treatment periods separated by a 2-wk washout period; Solid meal labeled with 99mTc-sulfur colloid and 1-13Cglucose Adapted from Vella A, et al. Diabetes. 2007;56:1475-1480. 安慰剂剂 维维格列汀 50 mg BID 时间时间 (分) Counts Retained (%) 0 25 50 75 100 060120180240 进进餐 DPP-4抑制剂剂(西他列汀) 降低餐后血糖 餐后2小时时血糖 24周 基线线 Randomized, double-blind, placebo-controlled, 24-wk study in patients with T2D; standard meal tolerance test (SMTT); 2-h PPG: placebo, n = 205; sitagliptin 100 mg, n = 202; Mean SE; *P0.001; QD, once daily Adapted from Aschner P, et al. Diabetes Care. 2006;29:2632-2637. 安慰剂剂校正的和基线线相比的 差值值 : -46.7 mg/dL* 060120 144 180 216 252 288 Plasma Glucose (mg/dL) 时间时间 (分) DPP-4抑制剂剂（维维格列汀）降低空腹血糖 Randomized, double-blind, placebo-controlled, 24-wk study in patients with T2D ITT population: placebo, n = 88; vildagliptin, n = 89; Adjusted mean SE; *P = 0.001 Adapted from Pi-Sunyer FX, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76:132-138. in Plasma Glucose From Baseline (mg/dL) 安慰剂剂 维维格列汀 100 mg QD * -19.8 -30 -20 -10 0 10 -19.8 +1.8 基线线空腹血糖: 191 mg/dL 时间时间 (周) 平均 A1C (%) 8.6 8.2 7.8 7.4 7.0 -404824121620 安慰剂剂 维维格列汀 100 mg QD DPP-4抑制剂剂 (维维格列汀) 降低 A1C Randomized, double-blind, placebo-controlled, 24-wk study in patients with T2D; ITT population Placebo, n = 88; vildagliptin, n = 89; Mean SE Adapted from Pi-Sunyer FX, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76:132-138. 维维格列汀100mg QD 时时，基线线至24周HbA1c改变变：-0.8% 0.1% (P0.001 vs 安慰剂剂) 时间时间 (周) 平均体重 (kg) 维维格列汀 100 mg QD + MET 吡格列酮酮 30 mg QD + MET DPP-4抑制剂剂 (维维格列汀) 不降低体重 Randomized, double-blind, placebo-con