毕业论文（设计）：2，4-二氨基嘧啶类化合物的定量构效关系.doc

哈尔滨学院毕业论文（设计） 学院本科毕业论文（设计）题目：2，4-二氨基嘧啶类化合物的定量构效关系 院（系）理学院专 业化学系年 级08级（1）班姓 名学 号指导教师职 称教授2012年 6 月 11 日承 诺 书 本人 黄艳 ，哈尔滨学院 理 学院 化学 专业 08-1 班学生，学号： 08052108 。 本人郑重承诺：本人撰写的毕业论文 2，4-二氨基嘧啶类化合物的定量构效关系 ，是个人的研究成果，数据来源真实可靠，无剽窃行为。 承诺人： 年 月 日毕业论文（设计）评语及成绩论文类型： 实验型评语： 对论文的目的、意义理解明确，在收集所需资料的基础上，合理的进行计算。在计算过程中态度认真，一丝不苟，为达到好的计算效果，反复进行计算，得到理想的苯环上的总的净电荷与活性的关系。 论文思路比较清晰，语句基本通顺，层次清晰，观点表达准确。总体上达到毕业论文要求，内容与主题结合的很好。指导教师（签字）2012年 6 月 日评语及评分 成绩： 答辩委员会主席（签字）年 月 日院（系）学位评定委员会意见：签字：年 月 日学校学位评定委员会意见：签字：年 月 日目 录摘 要1Abstract2第一章 定量构效关系的研究进展31.1 二氢叶酸还原酶的抑制剂定量构效关系的研究进展31.2 本研究的目的和意义4第二章 定量构效关系的理论研究62.1 定量构效关系62.1.1 定量构效关系的进展72.1.2 定量构效关系的建模方法10第三章 2，4-二氨基嘧啶类化合物的定量构效关系123.1 计算方法123.1.1 构型优化和电子结构123.1.2 线性方程的相关性分析173.2 结果与讨论173.2.1 苯环上的总的净电荷与活性的关系173.2.2 前线轨道与活性的关系17参考文献19致 谢21 36 哈尔滨学院毕业论文（设计） 摘 要 十一世纪是科学技术突飞猛进的世纪，癌症被称为二十一世纪的瘟疫，肆虐于人类，成为人们健康的主要杀手，尤其在一些经济发达的国家，这更使人们战胜癌症的信心蒙上了一层阴影，癌症似乎不会随着经济的发展而减少。近年来抗癌性药物的研究得到广泛关注，以前二的研究表明，提高叶酸拮抗剂的脂溶性有可能使其对耐甲氨喋呤(MTX)的癌细胞仍有较强的抑制作用。于是设计了一类非经典的亲脂性二氢叶酸还原酶抑制剂，如三嗪类、嘧啶类、吡啶并嘧啶和喹唑啉类等化合物。对于甲氧苄氨嘧啶(TMP)的类似物也有广泛的研究。利用半经验的 PM3 方法对二氢叶酸还原酶抑制剂嘧啶类化合物进行了定量构效关系的量子化学的研究结果。表明这类化合物的生物活性与苯环总电荷密切相关，说明化合物可以利用苯环与酶发生空间匹配作用，固定底物，干扰酶的催化作用，它广泛的应用在抗菌及抗肿瘤的药物中。 关键词：二氢叶酸还原酶抑制剂；定量构效关系；嘧啶类衍生物Abstract Twenty-first Century is make a spurt of progress of science and technology of the century, cancer known as the plague of twenty-first Century, to wreak havoc on the human health, become the major killer, especially in some developed countries, this more make people confident to fight cancer casts a shadow, cancer does not appear with the development of economy and reduce. In recent years, anticancer drugs are given wide attention, previous studies have shown, increasing folic acid antagonists of lipophilic have the potential to make it on resistance to methotrexate (MTX) cancer cells still have strong inhibition effect. The design for a class of non classical lipophilic dihydrofolate reductase inhibitors, such as three, pyrimidine, triazine and pyrimidine and pyridine quinazoline compounds. For trimethoprim(TMP) analogues also has extensive research. Using semi-empirical PM3method on dihydrofolate reductase inhibitors pyrimidine compounds were quantitative structure-activity relationship studies of quantum chemistry. The results show that the compound biological activity with the benzene ring total charge closely related compounds, that can use benzene and enzyme space matching function, fixed substrate, interference of enzyme catalysis in its widespread application in antibacterial and antitumor drugs.Key words: dihydrofolate reductase inhibitors;QSAR; pyrimidine derivatives第一章 定量构效关系的研究进展 1.1 二氢叶酸还原酶的抑制剂定量构效关系的研究进展近年来对二氢叶酸还原酶的抑制剂的研究极为广泛。在早期，人们发现氨甲喋呤(methetraxate，MTX)和甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim，TMP)都是抑制二氢叶酸还原酶的比较好的药物，抗代谢类抗癌药物氨甲喋呤(见图1-1)是一种叶酸类似物，能竞争性地与靶酶DHFR的活性位点紧密结合而使其失活，导致细胞内四氢叶酸含量下降，细胞内DNA合成异常，引起细胞死亡。MTX在临床上常用来治疗乳腺癌，淋巴瘤等多种肿瘤。但在治疗过程中一些肿瘤细胞很快对其产生耐药性，骨髓抑制的毒副作用也较严重，限制了其疗效。因此寻找具有选择性作用及抗耐药性的DHFR抑制剂，具有重要意义。以前的研究表明，提高叶酸拮抗剂的脂溶性有可能使其对耐甲氨喋呤(MTX)的癌细胞仍有较强的抑制作用。于是设计了一类非经典的亲脂性二氢叶酸还原酶抑制剂，如三嗪类、嘧啶类、吡啶并嘧啶和喹唑啉1类等化合物。由于其分子中不带谷氨酸侧链，因而对氨甲喋呤耐药的肿瘤细胞不会对它们产生交叉耐药性。因此这两类药物的发展主要是N替换成CH，即对后面的氨苯甲酰谷氨酸作了某些更换，以克服抗药性及扩大抗瘤谱2,3。 图1-1 氨甲喋呤 而2000年，崔智勇7等人通过Hansch方法对28个喹唑啉类化合物进行了构效关系的研究，最终得到了最佳的回归方程(见式1-1)1： lg1/c=0.681I-0.3573-0.817MR5+0.165MR4+6.563 （1-1）N=28 R=0.814 其中为取代基疏水性常数，MR为取代基立体性常数，I为指示变量，代表所合成的化合物与以前合成的化合物测得生物活性的差异，(第1批测定活性的化合物I=0，第2批测定活性的化合物I=1)，从定量构效关系式可知3位取代基的疏水性对其抑制L1210细胞的活性有明显的影响，疏水性低的取代基可增强活性。增大苯环上4，5位取代基的体积可增强活性，因而也有人推测出在4，5取代基与二氢叶酸还原酶间有可能存在分散力的结合4。而对于甲氧苄氨嘧啶(TMP，见图1-2)的类似物也有广泛的研究。它广泛的应用在抗菌及抗肿瘤的药物中。在现有的一些文献中已报道了有关TMP应用于细菌的二氢叶酸还原酶和哺乳动物的二氢叶酸还原酶的治疗情况。由此也引起了许多科学工作者的兴趣。 图1-2 甲氧苄氨嘧啶在1994年，李仁利5等人对一些已合成的一系列与TMP类似的化合物的定量构效关系进行了比较。图1-3是与TMP具有相同的结构衍生物。 图1-3 2，4-二氨基嘧啶类衍生物的结构 lg1/c=0.42+1.23MR4-0.881lg（）-0.45+5.81 （1-2） 用Hansch方法得到的定量构效关系式为（1-2）： N=43 R=0.923 可见，嘧啶类化合物的抗癌活性与3,4,5位基团的疏水性有关，疏水性越强活性越强，同时与4位的取代基立体性常数MR4有关，取代基立体性常数越大化合物的抗癌活性越强。而且与取代基电子参数有关6。1.2 本研究的目的和意义近年来对二氢叶酸还原酶的抑制剂的研究极为广泛。在早期，人们发现氨甲喋呤(methetraxate，MTX)和甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim，TMP)都是抑制二氢叶酸还原酶的比较好的药物，氨甲喋呤(methetraxate，MTX)在临床上常用来治疗乳腺癌、淋巴瘤等多种肿瘤，是抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)的比较好的药物，但在治疗过程中一些肿瘤细胞很快对其产生耐药性，限制了其疗效。因此寻找具有选择性作用及抗耐药性的 DHFR 抑制剂，具有重要意义。目前，对二氢叶酸还原酶和酪氨酸蛋白激酶的抑制剂构效关系都是在分子水平上从定性角度去研究。还没有从电子结构水平对这两类抑制剂的定量构效关系进行研究的报道。而这种研究必须借助于一些现代化的工具。随着计算机技术和量子化学方法的不断发展，量化计算也越来越受到人们的关注。实际上，在许多近来的QSAR/QSPR研究中已经越来越多地或独自应用量化参数或将量化参数与其他常规的参数联合使用。量子化学方法和分子模拟技术通常可以从空间因素及电学性质方面为QSAR研究提供一些很有用的信息，将量化参数应用到QSAR研究中具有两个主要的优点：(1)可以基于分子结构直接表征分子、各种碎片和取代基的性质。(2)提出的作用机理可以直接说明化合物的化学反应性。 因此本文应用分子力学和量子化学方法，试图从微观结构寻找这两类化合物的抗癌活性的构效关系，为以后化合物的结构改造和合成高效低毒的药物提供理论的依据和参考，以期对药物的设计和开发有所帮助。第二章 定量构效关系的理论研究2.1 定量构效关系 药物产生的生物活性7是由其化学结构和理化性质所决定。改变药物的化学结构和理化性质可导致生物活性的变化。狭义的构效关系(Structure-activity relationships，SAR)是药物的结构发生变化时生物活性的定性变化经验规律。定量构效关系(Quantitative structure-activity relationships，QSAR)是由SAR发展而来的，是采用数学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系。严格的说，定量构效关系(quantitative structure-activity relationships，QSAR)是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构(包括二维分析结构、三维分析结构和电子结构)与其生物效应(如药物的活性、毒性、药效学性质、药物代谢动力学参数和生物利用度等)之间的定量关系，它是药物研究中的一个重要理论计算方法和常用手段。 定量构效关系(QSAR)的研究最初作为定量药物设计的一个研究分支领域，是为了适应合理设计生物活性分子的需要发展起来的。它对于设计和筛选生物活性显著的药物，以及阐明药物的作用机理等均具有指导作用。因此日益受到重视。特别是近30年来，由于计算机技术的发展和应用，使QSAR研究提高到了一个新水平，其应用范围也迅速扩大。化学工作者利用QSAR方法可以进行各种药物的结构生物活性之间定量构效关系的研究8。建立具有活性预测能力的数学模型，对新化合物的生物活性进行成功的预测、评价和筛选。在药物研究领域，QSAR9分析具有如下两方面的功能： (1)根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测具有生物活性的化合物指明方向。(2)根据己有的化学反应知识，探求生物活性物质与生物体系的作用规律，以及它们之间的作用机理。QSAR的要点是从化合物的结构出发来建造某种数学模型，然后运用这种模型去预测化合物的活性性质，从而为新分子的设计提供理论依据。2.1.1 定量构效关系的进展定量构效关系研究可以追溯到19世纪。1868年，CrumBrown和Fraser发表了方程，这是 QSAR方面的第一个方程。该方程表明，化合物的生理活性可用化学结构C的函数结构表示。几十年后，hicheL Mcyer和 Overton各自独立地发现了亲脂性（可用溶解度或油水分配系数表示）和生物效应10，毒性和麻醉活性之间的线性关系。在早期，Hansch和Free、Wilson分别发现了两种不同的定量途径，前者称为Hansch途径（线性自由能相关性途径或热力学途径），后者称为FreeWilson途径。Hansch与藤田于1964年提出Hansch法。Hansch法11是最常用的定量构效关系法。其基本思想是认为药物分子的活性可由其物化参数来定量表达。Hansch法所用的物化参数具有明确意义。且大多数具有加和性。(1)Hansch方程的导出药物产生生物活性的强弱取决于受体表面药物的浓度、药物与受体的亲和力和药物的内在活性。 （2-1）式中BA为生物活性，A为在一定时间内药物分子通过随机运行（Random walk）达到受体表面的几率，C为给药剂量，KX为限速反应的平衡常数或速率常数。Hansch认为随机运行的几率符合正态分布，而影响随机运行的因素为lgP。 （2-2）lgP0为最适脂水分配系数，a、b为系数。将(2-2)式代入(2-1)式，若C代表一定时间内引起某种特定的生物效应(如LD50、I50等)的药物克分子浓度时，则d(BA)/dt可视为常数。将式展开并加以整理得式（2-3）： （2-3）式中与药物和受体的亲和力及内在活性有关，一般可用与自由能相关的理化参数的线性组合来表示： （2-4）将(2-4)式代入(2-3)则得： （2-5）(2-5)式即为Hansch方程。当lgP用代替时可得： （2-6）(2-5)，(2-6)式表明药物需有最适的lgP(即lgP0)或p(即p0)。在lgP0(或p0)时，药物具有最大的活性。低于或高于lgP0(p0)时，活性均降低。改变lgP时，生物活性按对称的曲线上升或下降。s、Es或其他电性参数、立体参数，表示药物与受体间相互作用的情况。当一系列同源物的生物活性用化合物的理化参数以多元回归分析拟合时，(lgP)2(p2)、lgP(p)、s(其它电性参数)、Es(其它立体参数)不一定都能在最佳的方程中出现。在方程中出现的参数，即为主要影响药物与具有生物生理活性或者性能的受体(或酶)间相互作用的理化参数。 （2）Hansch方法使用的参数：在药物与受体间的相互作用力中，共价键属不可逆结合，较少见；其它都属可逆性结合。Hansch方法使用与系统或化合物自由能变化相关的物化参数来表示药物与受体间的作用力。这些物化参数可分为三类：电性类、立体类和疏水性参数。目前，凡是能够表述结构信息的参数都可以引用，而不局限于上述三个参数。如：拓扑指数、量子化学参数、三维类参数。本文所研究的定量构效关系采用的均是量子化学参数，因而，这里对量子化学参数作以下简要地介绍。量子化学方法12可以获得描述分子、分子碎片或取代基的反应性、形状和键合特性的参数。量子化学参数与从实验得来的参数有本质的不同，量子化学参数没有统计误差。 电荷类参数 电荷类参数可以明显的说明静电相互作用，局部电子密度或电荷在很多化学反应及化合物的物理化学性质方面证明是重要的。因此电荷描述已广泛的被用作化学反应性指标或作为弱分子间反应的量度，但原子的电荷不能直接测量。电荷类参数是认识分子性质的基本物理参数。现已从分子上部分电荷分布或特定原子上的电荷密度衍生出了许多量子化学描述，具体使用时有以下一些指标：（）：原子A上的净电荷。（）：原子上最负、最正的净电荷。（）：原子上的净电基团电荷。（）：A类原子电荷密度13的平方的加和值。（）：分别从占据和非占据轨道上计算的亲电、亲核电子密度。（）：在一个给定分子或功能基上所有原子电荷绝对值的加和。（）：在一个给定分子或功能基上所有原子电荷平方加和值。（）：平均绝对原子电荷（即所有原子电荷绝对值的平均）。分子中电荷分布的原子电荷模型是研究分子物理化学性质的一个重要工具。但它不是一个有十分确定意义的物理量，其值也不能从波函数中得到。最经典的是Mulliken布局数分析方法，但这种方法对于原子电荷的定义具有任意性，因此一般来说量子化学计算出的原子电荷的可靠性相对而言是低的。但它可以给出电荷分布的一幅图景。按着经典的点电荷静电模型14，净原子电荷可以说明分子的相互作用。部分原子电荷已用作立体化学反应性的指标，计算出特定原子上的电子密度可以用于表示相互作用的可能作用取向；而原子上的全电子密度和净电荷可以用于非方向性指标。部分电荷各种绝对值或平方值的加和已用于描述分子间相互作用，原子电荷也可用于说明分子的极性。HOMO，LUMO能级HOMO，LUMO能级指标有：（）：最高占据分子轨道（HOMO）能级，最低未占分子轨 道（LUMO）能级。（）：原子A中原子轨道在HOMO/LUMO能级中的分数。（）：HOMO与LUMO能级差。（）：绝对硬度。（）：活化硬度，R和T代表反应物和过渡态。在计算化学反应以及固态中电子谱15带方面，HOMO，LUMO能级起十分重要的作用，对于许多电荷转移配合物的形成也起重要的作用。按照化学反应性的前线分子轨道理论16（FMO），过渡态的形成是由于反应物的前线轨道（HOMO，LUMO）相互作用导致的。HOMO能量直接与电离势相关，表示了分子受亲电试剂进攻的敏感性。LUMO的能量直接与电子亲和性有关，表征了分子受亲核试剂进攻的敏感性。在自由基反应中HOMO，LUMO能量十分重要。HOMO-LUMO能级差（E）是一个重要的稳定性指标，E也可作为分子最低激发能17（不是电离能）的一个近似的量度。活化硬度18是基于E来定义的，活化硬度可以识别分子中不同位点的反应速率，可以与预期的取向效应相关。活化硬度可以与定性极化度紧密相关，因此，能级差值的减小通常导致了分子易极化。可以依据电离势等定义药物与受体相互作用的稳定化能E： E= （2-7）式中： 为电子接受体第j个电子亲和力 Ii为电子给予体的第i个电离势 Q是在类似的复合物之间是一个定值（一个系数） 式第i个轨道与第j个轨道之间的共振积分2.1.2 定量构效关系的建模方法 （1）建模的条件多元回归、逐步回归是经典的建模方法，这类建模方法一般可获得因果关系和物理意义明了的模型，但必须满足以下条件：参数必须正交（不相关）。化合物或样本数大于描述变量数，般要求样本数应是参数的5倍以上。本文采用的是多元线性回归。回归分析是研究随机现象中变量之间相关关系的一种数理统计方法。通过对变量实际观测值得分析、计算、建立一个变量与另一个（或一组）变量的所谓回归方程，经统计检验认为回归效果显著后，既可用于预测和控制。设随机变量y与N个自变量x1，xN有线性关系，于是，作y的N元线性回归模型， （2-8）其中是服从正态分布N（0，）的随机变量（误差），为回归系数。 （2）回归分析的主要步骤有观测值确定参数（回归系数），的估计值b0，bN，从而得对x1，xN的线性回归方程 =b0+b1x1+bNxN （2-9）其中表示对y的估计。 对线性关系、自变量的显著性统计检验。利用回归方程进行预报或控制。对预报精度作出估计。（3）拟合优度检验 为了说明回归方程中全部自变量的总效果，除前面讲的F检验外，也可以采用下面的无量纲参数来表示：R2= R= （2-10）实质上U是回归方程中全部自变量的“方差贡献”，故R2即为这种贡献在总离差中所占的比例。容易看出，0；当R2=1时，yi与完全拟合。R2愈接近1，yi与拟合愈好，所以R2 是检验回归方程拟合优度的指标。R成为复相关系数或相关性系数。第三章 2，4-二氨基嘧啶类化合物的定量构效关系本文研究二氢叶酸还原酶的抑制剂之一：嘧啶类化合物的定量构效关系。甲氧苄氨嘧啶（TMP）就属于嘧啶类的化合物。而这类药物的发展主要是将苯环用不同的取代基进行修饰或根据生物的等排取代原理利用硫和亚氨基代替甲氧苄氨嘧啶（TMP）分子中苯环与二氨基嘧啶环间的次甲基，以研究这两个系列化合物在抑制酶的活性中所起的作用。 而本章在前期工作19基础上主要采用量子化学方法研究甲氧苄氨嘧啶（TMP）中的苯环采用不同的取代基进行修饰的一类衍生物的定量构效关系。3.1 计算方法 3.1.1 构型优化和电子结构在研究中，我们采用图形输入的方式，利用MOPAC软件包中的半经验PM3模块搜寻具有最低势能函数20的分子构象，对图形进行了优化。然后继续用分子力学的PM3方法对化合物的电子结构进行了计算分析。从PM3中得到的众多参数中，我们提取了有关分子整体及局部信息的19个与活性指标拟合较好的参数：HOMO轨道能EHOMO，LUMO轨道能ELUMO，LUMO与HOMO轨道能之差E，苯环上个碳原子的净电荷Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及苯环上总的净电荷，嘧啶环上的净电荷为、，嘧啶环上总的净电荷，嘧啶环氨基上的N原子净电荷分别为、。化合物的结构、活性21及优选后的量化参数列于表3-1。表3-1 2，4-二氨基嘧啶类衍生物的结构，生理活性及量化参数No.-lgIc50（a.u.）obsd calcd(5-2) 14-O(CH2)6CH36.10-0.836223-F6.236.920.69-0.797733-CH2OH6.286.590.31-0.903844-NH26.306.320.02-0.991053-O(CH2)6CH36.396.770.38-0.845463-OH6.476.730.26-0.860374-CH36.486.520.04-0.927583-OCH2CONH26.576.790.22-0.840294-OCF36.576.980.41-0.7790103-CH2OCH36.596.49-0.10-0.9367114-OSO2CH36.606.960.36-0.7860123-Cl6.656.43-0.22-0.9555134-N(CH3)26.786.53-0.25-0.9237143-O(CH2)3CH36.826.81-0.01-0.8335154-Br6.826.44-0.38-0.9516163-O(CH2)5CH36.866.84-0.02-0.8246174-NHCOCH36.896.60-0.29-0.8995184-OCH2C6H56.896.83-0.06-0.8268193-OSO2CH36.927.100.18-0.74110204-C6H56.936.81-0.12-0.83490213-CF37.026.52-0.51-0.92750223,4-OCH2O7.137.470.34-0.62160233,5-(OCH3)2,4-O(CH2)7CH37.20-0.36510243,4-(OCH2CH2OCH3)27.22-0.58560253-I7.23-0.97110263-OCH2CH3,4-OCH2C6H57.357.620.27-0.57510273,5-(OCH3)2,4-N(CH3)27.717.920.21-0.48010283-OCH3,4-OCH2CH2OCH37.777.47-0.30-0.62410293,4,5-(CH2CH3)37.827.240.58-0.69800303,4,5-(OCH3)38.088.160.08-0.40167313,5-(OCH3)2,4-C(CH3)=CH28.128.01-0.11-0.44910323,5-(OCH3)2,4-Br8.187.580.60-0.58930334-O(CH2)5CH36.07-0.8253034-H5-1.02010354-NO26.206.04-0.16-1.08110363-O(CH2)7CH36.256.710.46-0.86700373,5-(CH2OH)26.316.970.66-0.78410384-F6.356.920.57-0.79810394-OCH2CH2OCH36.406.820.42-0.82970404-OH6.45-0.84370414-Cl6.456.480.03-0.94002423,4-(OH)26.46-0.64640433-O(CH2)2OCH36.536.820.29-0.82980443-CH2O(CH2)3CH36.556.620.07-0.89400453-CH36.706.56-0.14-0.91333464-OCH36.826.830.01-0.82609473-(OH),4-OCH36.847.470.63-0.62250484-O(CH2)3CH36.896.83-0.06-0.82880493-OCH36.936.82-0.11-0.83030503-Br6.966.54-0.42-0.91920513-NO2,4-NHCOCH36.976.51-0.46-0.92830523-OCH2C6H56.996.76-0.23-0.84970533,5-(CH3)27.046.90-0.14-0.80380543-O(CH2)7CH3,4-OCH37.167.590.43-0.58390553,5-(OC3H7)27.417.420.01-0.63980563-OCH3,4-OCH2C6H57.537.33-0.20-0.66900573-OCH3,4-OH7.547.48-0.06-0.62070583-OCH2C6H5,4-OCH37.667.52-0.14-0.60730593,5-(OCH2CH3)27.697.41-0.28-0.64280603-OC2H5,4-OC3H77.697.51-0.18-0.60980613-CF3,4-OCH37.697.21-0.48-0.70700623,5-(OCH3)27.717.41-0.30-0.64330633,4-(OCH3)27.727.60-0.12-0.58220643-OSO2CH3,4-OCH37.807.74-0.06-0.53730653-OCH3,4-OSO2CH37.947.73-0.21-0.54010663,5-(OCH3)2,4-SCH38.077.67-0.40-0.56040673,5-(OCH3)2,4-O(CH2)2OCH38.388.17-0.19-0.39840表3-2 线性回归结果VariablesNR670.7697N-样本数，R-回归得到的相关性系数，表3-2中，列出了最好的相关系数R值，得到方程（3-1）： （3-1） N=67 R=0.7697我们以活性参数22计算值为纵坐标，以自变量Q总为横坐标，得到图3-1。图3-1 方程（3-1）的计算值对自变量总电荷量作图 如表3-1我们考察方程（3-1）的计算残差（），No.1，23，24，33，40，42的残差高于标准偏差，而No. 25的残差低于标准偏差，将其均作为奇异点舍去。这样得到了含有60个化合物的最佳的QSAR方程（3-2）： （3-2） N=60 R=0.845与方程（3-1）比较，方程（3-2）有了明显的改善，舍去了7个奇异点后，方程的相关性系数提高到0.845，而且对于这个结果来说，改换或增加其他的量化参数，均会使方程的显著性降低。为了更进一步的研究方程（3-2）的数据拟合情况，本文将方程（3-2）的误差分析列于表3-1。为了直观地反映方程（3-2）的线性显著性，我们以活性参数计算值为纵坐标，以活性参数实验值为横坐标（浓度单位采用mol/l），得到图3-2。图3-2 方程（3-2）的计算值对实验值作图 3.1.2 线性方程的相关性分析 从定量构效关系的表达式中可以发现2，4-二氨基嘧啶类化合物的活性与苯环上的总的净电荷密切相关。即苯环上的总的净电荷越高化合物的活性越强。3.2 结果与讨论 3.2.1 苯环上的总的净电荷与活性的关系从定量构效关系的表达式中可以发现描述分子整体性质的苯环总的净电荷越高，活性越强。这就意味着当抑制剂与酶发生作用时，苯环可以在反应中作为一个起固定作用反应基团而存在，根据“琐匙模型”可推测与抑制剂相作用的二氢叶酸还原酶的结构中也一定有一个和苯环相匹配的分子平面与苯环部分发生空间作用。3.2.2 前线轨道与活性的关系根据前线电子反应性理论，化学反应的部位及方向主要是反应物的HOMO（分子最高占有轨道）和LUMO（分子最低空轨道）相互重叠达到最大的区域，而对于受体，相对重要的是LUMO密度，由定量构效关系的表达式可知最低空轨道能级越低化合物活性越强。也说明最低空轨道能级越低越有利于化合物接受电子。由HyperChem软件对化合物的最低空轨道的分析可知所有的化合物的最低空轨道都分布在嘧啶环上，说明嘧啶环的原子对最低空轨道贡献较大，由此可知嘧啶环是接受电子的活性部位（见图3-3）：以No.45 化合物为例。图3-3 45号化合物最低空轨道的分布图参考文献1 崔志勇,赵维璋,李仁利,喹唑啉类化合物的合成及抗肿瘤活性,北京医科大学学报,1999,31（1）:27-312 Seeger DR, Cosulich DB, Smith JM,Hultquis ME.J Am Chem Soc,1949,71:1753-17613 Roth B,Flaco EA,Hitchings GH,Bushby SRM,J Med Chem,1963,5:1103-1112 4 Andrey A. 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