连续性血液净化在ICU中的应用.doc

连续性血液净化在ICU中的应用一概述血液净化技术应用于临床治疗急慢性肾功能衰竭已有近半个世纪的历史，其疗效肯定。目前单纯性ARF的存活率已有显著提高，但合并多脏器功能障碍综合征(MODS)的危重ARF患者的病死率仍居高不下。ICU患者急性肾衰的发生率为10-23%，死亡率高达50-90%。传统的间歇性血液透析(IHD)技术，因其治疗过程中易导致血流动力学不稳定，非连续性清除溶质和水分，并且需配置水处理系统。危重病人常在ICU接受抢救治疗，血流动力学常不稳定，搬动不便，因此难以在ICU行IHD 治疗。1977年，Kramer等首先提出了连续性动静脉血液滤过(continuous arterio-venous hemofiltration，CAVH)。利用动静脉压力差作为体外循环的驱动力，利用超滤作用清除体内过多水份，以对流的方式清除中、小分子溶质。这种技术有自限性，持续性，稳定性和简便性等特点，在很大程度上克服了间歇性血液透析技术的缺点，尤其适合在危重病人中的应用。但由于需动脉置管，并发症多，并且依靠血压作为驱动力，其效率有限。1979年，Bambauer-Bishoff提出连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)，采用静脉静脉血管通路，借助血泵辅助驱动血液循环，因此也有人称血泵辅助的连续性静脉-静脉血液滤过(pump assisted continuous veno-venous hemofiltration，PA-CVVH)。它克服了CAVH的一些缺点，并且随着静脉留置单针双腔导管和新一代为持续治疗血泵的出现，为治疗带来了很多便利。目前CVVH已逐渐取代CAVH，并已成为标准的治疗模式，为广大医务人员所推崇。CVVH血流量可达100400mlmin，可进行前和/或后稀释法输入置换液。1980年，Paganini提出缓慢连续性超滤(SCUF)，SCUF主要机制是超滤脱水，不补充置换液，对溶质清除不理想，不能控制肌酐的水平。目前临床上主要用于水肿、难治性心衰，特别是心脏直视手术、创伤或大手术复苏后伴有细胞外液容量负荷过重者。1984年Geronemus等首先应用纤维素膜中空纤维透析器进行CAVHD，4年后又采用高通量透析器进行CAVHD，不需要输人置换液，透析液逆向输送。溶质转运机制主要依赖于弥散清除小分子物质。当透析液流量为15mlmin(此量小于血流量)可使全部的透析液被小分子溶质所饱和，从而使血浆中的溶质通过弥散机制清除。尿素清除率可从CAVH的9.5mlmin增加至23m1min，当透析液流量增加至50mlmin左右时，则溶质的清除可进一步提高，超过此值清除率不再增加。但在实际临床应用中，透析液流量很少超过30mlmin。近年来，在高分解代谢患者，为维持血浆尿素氮在25 mmolL以下时，通常透析液的流量也不超过1 Lh。1985年Ronco首次将CAVHDF应用于治疗l例败血症合并MODS患者。CAVHDF是在CAVH的基础上加做透析，为弥补CAVH对氮质清除不足的缺点。CAVHDF溶质转运机制是对流加弥散。不仅增加了小分子物质的清除率，还能有效清除中大分子物质，溶质清除率增加40。并进一步发展为连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF) 。1987年，Uldall提出连续性静脉静脉血液透析(CVVHD)，它能更多地清除小分子物质，与其他方法相比每小时平衡液量减少。1988年，Jacgues等报告了超滤泵辅助连续性动静脉血液滤过(ultrafiltration punp assisted continuous arterio-venous hemofiltration，UPACAVH)这一技术。应用超滤泵驱动超滤液，大大提高水份及氮质的清除率，以弥补CAVH对小分子物质清除差的缺点。超滤率可达4001200 mlh，平均每天可清除水份16L，但有时仍需另外加透析治疗。目前由于CVVH及CVVHDF技术的发展，UPA-CAVH已很少应用。1992年Grootendorst在实验研究中发现，在连续血液滤过治疗中，增加超滤量能改善内毒素注射动物血液动力学，有人用随机对照试验证明，败血症休克患者在HF中输入6 Lh置换液比2 L/h所需要正肾上腺素剂量减少。临床施行的HF通常平均超滤率12Lh，如果持续进行CVVH，每天输入置换液50L，则称为高容量血液滤过(high volume hemofiltration，HVHF)。目前许多研究证明HVHF 可提高疗效，改善预后；并且每天输入置换液可144L。1998年，Tetra等提出连续性血浆滤过吸附(CPFA)，其方法是用血浆滤过器连续分离血浆，滤过的血浆进入包裹的碳或树脂吸附装置，净化治疗后的血浆再经静脉通路返回体内。(不需要补充置换液，Qb=50200mlmin，Qf=2030mlmin)。该装置选择性去除炎症介质、细胞因子、内毒素和活化的补体。临床上主要用于内毒素及促炎症介质的去除，CPFA也可以与HF或HD联合应用。目前CRRT新装置问世，并不断改进。目前用于临床的CBP装置有：Prisma、BM25、ACCURA、Diapact CRRT、Multimat B-ICU 、Acumen、EQUAsmart、ARCH10、HF400等。该类设备有液体平衡控制系统及安全报警系统，可在床边进行，操作方便，节省人力，有广泛的应用前景。经过20多年的临床实践，人们将CAVH派生出的上述治疗模式统称为连续性肾脏替代治疗(CRRT)。1995年在美国加利福尼亚召开了第一届国际性CRRT学术会议，对CRRT技术进行了统一命名。所谓CRRT也就是指所有每天24小时或接近24小时的缓慢、连续清除水和溶质的治疗方法。但CRRT不仅仅用于重症肾功能不全的患者，也广泛应用于各种非肾脏疾病的危重病人如：SEPSIS、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多脏器功能障碍综合征(MODS)或MOF以及急性坏死性胰腺炎等。2000年季大玺提出将CRRT改为：连续血液净化（continuous blood purification CBP）更为恰当。CBP技术在危重病的救治中已经和正在发挥其独特的优势，是抢救危重病患者的主要措施之一，它与机械通气和全胃肠外营养(TPN)同样重要，是近年来重症监护病房(1CU)治疗中最重要的进展之一。二CBP优缺点（一）优点 1血流动力学稳定CRRT与传统的间歇性血液透析(IHD)相比，其优点为连续性治疗，可缓慢、等渗地清除水和溶质，容量波动小，净超滤率明显低，胶体渗透压变化程度小，基本无输液限制，能随时调整液体平衡，从而一般对血流动力学影响较小，更符合生理情况。而IHD治疗时，短时间内清除大量液体，通常会引起血流动力学不稳定，不利于肾功能的恢复。尤其是血流动力学不稳定的患者，通常难以在IHD的治疗中清除较多的液体。CRRT也可能导致容量大量丢失，故在治疗中要严密监测出入量。CRRT时血液温度可能降低，是否有利于血流动力学稳定，尚无定论。 蔡国龙等给22例重症SEPSIS患者置人漂浮导管，通过血流动力学监测仪于CRRT前和治疗后连续监测患者心率(HR)、平均动脉压(MAP)、肺毛细血管楔压(PAWP)、中心静脉压(CVP)、心排量(CO)，并推算出心脏指数(C1)、体循环阻力(SVR)与肺血管阻力(PVR)；结果显示HR呈明显下降，MAP、CI、SVRI显著改善，多巴胺用量降低。 2溶质清除率高CRRT时溶质清除率高，尿素清除率30Ld(20mlmin)，而IHD很难达到，并且CRRT清除中、大分子溶质优于IHD。CRRT能更多地清除小分子溶质，清除小分子溶质时无失衡现象，能更好地控制氮质血症，有利于重症ARF或伴有MODS、败血症和心力衰竭患者的治疗。3清除炎性介质严重感染和感染性休克患者血液中存在着大量中分子的炎性介质，这些介质可以导致脏器功能障碍或衰竭。CRRT使用无菌无致热原溶液以消除通常在IHD中潜在的炎性刺激因素，并且使用高生物相容性、高通透性滤器，能通透分子量达3万。大部分细胞因子分子量为1万一3万可被对流机制所清除。Van Bommel等认为，连续血液滤过通过对流或吸附可以清除细胞因子和细胞抑制因子，特别是在高容量血液滤过的情况下。Bellomo等证实，CRRT使用的高通透性滤器可清除大量细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素1(IL1)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)、补体片段C3a、D因子、血小板活化因子(PAF)等。De Vrise等应用AN69膜进行CVVH，治疗15例感染性休克合并ARF患者，结果显示AN69膜能有效地清除循环中的细胞因子，但是对细胞因子的清除必须吸附与对流两种方式相结合。滤器中不同的生物膜清除细胞因子的能力不同。高通透性合成膜如聚丙烯腈膜(PAN)、聚砜膜(PS)等，有一疏水性表面，这不仅使细胞因子产生减少，而且可通过滤过或吸附机制使之清除。生物相容性差的膜与血浆接触后，会使一些补体活化产物如过敏毒素C3a、膜攻击复合物C5b-9。及一些细胞衍生物浓度明显增高。纤维素膜可通过激活补体和白三烯导致炎性肾脏损伤，直接影响患者的预后。故选择一个生物相容性好、高流量以及有较高的吸附特性的膜是非常重要的。 4营养改善好大多数慢性肾衰、急性危重病患者消化吸收功能差，加之反复感染，极度消耗等，一般都伴有营养不良。传统的透析治疗对水清除的波动较大，制定的热卡摄人量往往不能达到要求，蛋白质摄人量常需控制在0.5g(kgd)以内，常出现负氮平衡，所以影响患者的营养支持。而CRRT能满足大量液体的摄人，不存在输液限制，有利于营养支持治疗，保证了每日的能量及各种营养物质的供给，并维持正氮平衡。（二）缺点与IHD相比，CRRT有诸多优势，但是也有不足：需要连续抗凝，因此出血的危险性相对较大；可能丢失有益物质，如抗炎性介质、营养物质等；乳酸盐对肝功能衰竭患者不利；能清除分子量小或蛋白结合率低的药物，故其剂量需要调整，难以建立每种药物的应用指南；工作量大、费用高；尚无确实证据说明CRRT可以改善预后，降低死亡率。三临床实施（一）适应症1急性肾衰急性肾衰特别是合并有心血管功能衰竭、MODS、脑水肿、高分解代谢及其他并发症者。2非肾脏疾病（1）容量负荷过多急性肺水肿、需要全静脉营养、需输入大量液体进行各种药物治疗者等等。 （2）严重电解质、酸碱平衡紊乱如：严重代谢性酸中毒、代谢性碱中毒、低钠血症、高钠血症、高钾血症等。（3）其他疾病SIRS、SEPSIS、MODS或MOF、急性重症胰腺炎、ARDS、乳酸酸中毒、药物或毒物中毒、挤压综合征、肝性脑病、慢性心力衰竭、心肺旁路等。（二）禁忌症没有绝对禁忌症，但如果患者凝血机制很差，操作者的技术不熟练等均可使并发症的发生率明显上升，应视为相对禁忌症。（三）并发症1出血建立血管通路需皮下穿刺、置管，损伤血管壁可出现严重出血；抗凝剂使用不当，也可出现严重出血。2血栓动脉局部血栓的发生较为常见，特别是有动脉硬化的患者；在CVVH时。静脉局部也可出现血栓。3感染与菌血症无菌操作不严格，体外循环可成为细菌感染源，管道连接处、取样处以及管道外露部分可成为细菌入侵部位，一旦细菌侵入即可发生菌血症。4过敏反应血液透析时血液长期与人工膜及塑料导管接触，可产生血、膜反应，另外，塑料碎裂以及残存的消毒液也可激活多种细胞因子、补体引起过敏反应；CRRT使用高生物相容性的生物膜，能最大限度地避免这种并发症的出现。5营养丢失一般情况下CRRT不会明显改变总蛋白、白蛋白浓度但如果肝脏合成蛋白发生障碍以及进行长期治疗时，营养丢失就会显得比较突出；CRRT平均每周丢失蛋白质4050g，与腹膜透析以及间歇性血液透析治疗大致相同；维生素丢失目前尚无报道，真正缺乏综合征也不常见。6低温超滤时大量液体交换可导致体温下降，但通过加热置换液可纠正该并发症。7管道连接不良CRRT时血流量高达50250mlmin，一旦体外循环时血路中任何部位突发连接不良，或管道破裂，均可立即危及生命。8气栓当静脉通道连接不良时，吸气相负压可以将气体吸人静脉系统形成气栓；CRRT机均有泵辅助，且有特殊的监视报警系统，可以预防气栓的发生，另外一旦有气体进入系统中，机器会立即停止工作，除非有机器故障或缺陷。9滤器凝血由于CRRT的抗凝治疗持续时间比较长，治疗过程中可能会出现血小板滞留，另外，行CRRT的患者一般病情都比较严重，大多数患者血流动力学不稳定，常合并低血压和(或)出血倾向，通常需要低血流量、无肝素或小剂量肝素透析，故滤器发生凝血几率较IHD高。（四）操作CRRT的实施，首先需建立血管通路，留置单针双腔导管(股静脉、颈内静脉及锁骨下静脉)，或用动静脉内瘘(极少数)，在血泵驱动下行体外循环；CVVH的血流量可达50400mlmin，置换液量可达到144Ld(用前稀释法)。其次选择合适的抗凝，CRRT的抗凝治疗持续时间比IHD长，抗凝不充分，会造成超滤率下降，滤器凝血，过度的抗凝又会引起出血；CRRT虽有多种抗凝方法，但到目前为止还没有一种非常理想的抗凝剂。肝素仍为CRRT最常用的抗凝剂，而低分子肝素因具有抗血栓，还可以减少出血倾向，在临床应用也比较广泛。CRRT使用的膜多为合成膜，属无毒、无致热源、生物相容性好的生物膜，与非合成膜相比，膜孔径大、通透性高。置换液目前大多自行配制。四在ICU中的应用（一）急性肾功能衰竭血液净化技术在急性肾功能衰竭治疗中的地位已非常明确，CBP和IHD各有优缺点，对急性肾衰的疗效及其死亡率的影响褒贬不一。Claude等报道587例存在ARF的ICU患者，采用不同的血液净化模式，观察死亡率的变化。结果：CRRT组有354例，死亡率为79%，IHD组233例，死亡率59%；由于CRRT组患者的病情更重，统计学分析两组没有差异。John等对13个研究资料（1400例）进行meta分析，对合并急性肾功能衰竭的危重病患者，应用CRRT或IHD治疗，无法确定哪个疗效更好。目前一般认为，对单纯急性肾功能衰竭，IHD比较合适：经济、有效。复杂急性肾功能衰竭：如合并心血管功能衰竭、MODS、脑水肿、高分解代谢等，应用CRRT治疗可能更加有效和合里。（二）重症胰腺炎1994年德国Gebhart采用持续性静脉静脉血液滤过(CVVH)治疗了11例急性胰腺炎病人，认为该法是治疗无菌坏死伴有MODS的良好方法，但该研究无对照组，也未探讨病情的改善主要与哪些炎症介质有关。1996年，日本学者采用CVVH治疗了6例SIRS病人，其中包括胰腺炎，尽管可观察到TNFa，IL-1，IL-6，IL-8的下降，但停止血滤后又显著升高，且疗效未定。2003年，李振江等报道13 例胰腺炎合并急性肾衰患者，进行连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）治疗。根据置换率不同将患者分为两组，置换率为2L/h者8 例（组）；置换率为4L/h 者5例（组）。在治疗的0、1、2、3、6 和24小时，分别自滤器后采血1ml，用夹心ELISA 法测定内毒素（ ET）诱导的外周血单个核细胞（ PBMC）产生的TNF-含量。将超滤液标本与含ET的志愿者的全血共同孵育，以测定超滤液中抑制细胞因子产生的抑制活性。结果：、组ET诱导的血中PBMCTNF- 的产生明显被抑制。在CVVH 治疗过程中，在开始3h 内受抑制的PBMCTNF-的产生明显增加，、组相比较，组增加较多，至24h仍维持一个较高的水平，以后逐渐下降。组超滤液中均未发现抑制活性；而组24hCVVH 治疗过程中，超滤液对全血中ET诱导TNF-的产生具有轻度抑制作用，抑制率为（156）%。因此得出结论：高容量的CRRT清除TNF-的作用较强，其机制主要靠滤器膜的吸附作用，部分可能通过对流作用清除。为增加清除效果，可选用高容量、大孔径滤器进行CRRT 治疗。上海瑞金医院SICU应用CRRT治疗20多例重症胰腺炎患者，取得满意疗效。其结果如下；1滤组(HF)：腹痛消失和腹胀缓解时间均较非血滤组(NHF)显著缩短(P0.05)(8.5土6.3)vs(90.0土49.0)h；(16.9土5.2)vs(63.4土36.0)h。2BalthazarCT积分：治疗前，血滤和非血滤组的CT积分无差异(8.2土1.0 vs7.6土1.5)，第14日，血滤组的CT积分(5.6土1.3)较PF(8.2土1.0)和非血滤组(7.7土0.8)显著降低(P0.05)。血滤后积分呈下降趋势，至第10日(4.51.5)已显著低于治疗前(14.7土3.3)和非血滤组(74土2.1)，P0.05。 4体液细菌培养：血滤组细菌培养阳性率为30(310)，显著低于非血滤组80(810)，P0.05，其阳性时间(15.3土3.7)d较非血滤组(8.03.6)d明显延迟(P0.05)。 5治愈率及经济指标见表1 表1治愈率及经济指标组别转手术率%住院时间d 住院费用（万元）治愈率%HF组 10 33.0士20.7# 5.321.6 # 100NHF组 30 56.4土16.0 8.91土2.5 90 #：两组间比较P0.05 6细胞因子清除率：7种细胞因子在滤液中含量不等，具有不同的清除率，详见于表2。表2滤液中7种细胞因子含量及清除率细胞因子 细胞因子含量（pg/ml） 细胞因子清除率（ml/min） 治疗后1h 治疗结束 治疗后1h 治疗结束 TNFa 6.3土2.1(Uml) 7.22.4(Um1) 20.313.2 22.3土6.51L-1 0.370.14 0.430.17 39.3土18.7 50.536.11L-8 7.4土2.8 7.9土2.7 9.0土5.6 7.9士2.3slL-2R 72.0土15.6 83.3土18.2 15.95.6 50.68.5IL-2 0.730.32 0.650.10 0.730.46 0.650.1IL-10 16.47.3 10.94.3 4.03.3 3.01.37血清细胞因子变化：治疗前两组之间无统计学差异。血滤后各时点5种促炎细胞因子较血滤前和非血滤组显著降低(P0.05)，而抗炎细胞因子IL-2和IL-10在血滤结束时反较血滤前和非血滤组显著升高(48.6土8.2vs 36.0土10.3，33.5土9.9；175.4土27.9vs74.3土19.6，79.919.6，P0.05)，然后促抗炎细胞因子之间保持了平衡状态。（三）SIRS、SEPSIS、MODS1991年，美国ACCP/SCCM在芝加哥召开联席会议，在既往研究的基础上，提出一系列概念。全身性炎症反应综合征（SIRS）是指机体在感染或非感染因素作用下，产生大量的炎症介质，导致炎症反应过渡而引起的一种临床综合征。进一步发展导致MODS，其中炎症反应失调是关键；感染引起的SIRS称为SEPSIS。近年来，严重感染、感染性休克的发病率逐年上升，死亡率居高不下。2002年，欧洲和美国危重病医学会等发起“拯救脓毒症患者”运动，共同发表了巴塞罗那宣言。2004年，11个国际医学学术组织制定并发表了重症脓毒症和感染性休克的治疗指南。CRRT能够通过吸附和对流等作用，清除炎症介质，调控炎症反应，从而起到有效的治疗作用。蔡国龙等报道22例重症SEPSIS患者，经过HVHF治疗后，外周血TNFa，IL-1，IL-6，IL-10浓度下降，并且临床状况改善，多巴胺用量下调。MODS是严重创伤、感染、休克及大手术后发生的严重的临床综合征，一旦发生治疗困难，目前尚无特效治疗，预后差。MODS患者两个器官功能衰竭，死亡率为5060，而四个或四个以上器官功能衰竭，死亡率几乎达到100。治疗主要是强调原发病的治疗，注重早期预防、早期发现，及时进行器官功能支持，尽可能地减轻器官损伤的后果。近年来，大多数学者认为，早期发现和干预，可能是防治的关键。文献报道CRRT通过吸附和强大的对流的作用，可有效地清除大量中分子物质，其中包括相当数量的炎性介质，降低炎症反应程度，调控炎症反应过程，从而对病程产生有益的影响。随着CRRT技术的不断提高与完善，成为一种重要的治疗手段，目前已在ICU中普遍应用。CRRT使在不导致液体超负荷的情况下使用适当的抗生素、胃肠外营养、升压药及其他药物成为可能，并且能清除循环中过多的炎症介质而调节炎症反应，被认为是近几年来重症监护医学治疗中最重要的进展，扩展到严重创伤、感染、急性胰腺炎、SIRS等各种危重病的急救，具有广阔的应用前景。尽管很多作者都从患者的超滤液中检出了大量的TNF、IL1、IL-6、和IL-8，但只有少数作者证实患者血浆TNF水平降低。所以CRRT，特别是高容量血液