中医：中药三七的药理作用研究新进展.doc

中药三七的药理作用研究新进展(上)王爱华山东中医药大学第二附属医院副主任医师，副教授，硕士生导师郭婕山东省疾病预防控制中心毒理与功能检验所中药三七,始载于本草纲目,为五加科植物人参三七的干燥根及根茎。又名山膝、金不换、田三七、田漆、田七、参三七、血参、人参三七、滇三七。三七用于治疗疾病已有悠久的历史，在本草纲目以前的医门秘旨、跌损妙方已有记载。三七是我国特有的传统珍贵中药材，主产于云南、广西及四川等地，野生或栽培。中国药典部2005版收载三七：味甘、微苦，性温，归肝、胃经，具有“散瘀止血，消肿定痛”的功能，可以用治外伤出血、咳血、衄血、下血、血痢等各种内外血症。中药大辞典2005版记载：“生品能散瘀止血，消肿止痛,熟品能补血活血,为常用名贵药材之一。”中药三七的主要化学成分有：三七总皂苷、三七素、三七多糖类、黄酮苷、挥发油、氨基酸及各种微量元素等。中国药典部2005版规定三七药材人参皂苷Rg1(C42H72O14),人参皂苷Rb1(C54H92O23)和三七皂苷R1(C47H80O18)三者的总量不得少于5.0%。有报道“测定结果表明三七总皂苷含量可达8.19%29.4%,其中有人参皂甙Rb1、Rb2、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1,三七皂甙A、B、C、D、E、F等”。三七的药理作用已经逐渐被人们所重视，其药理作用主要表现在以下几个方面：一、对血液系统的影响(一)止血作用三七具有“止血不留瘀，化瘀不伤正”的美名，素有“止血之神药”、“止血金不换”之说,为伤科要药。三七的止血有效成分是三七素Dencichn，可溶于水，是一种特殊的氨基酸类物质,著名的“云南白药”,即以之为主药。三七素的止血效应与剂量有关，能缩短凝血时间,使血小板数量显著增加。它主要通过机体代谢、诱导血小板释放凝血物质而产生止血作用。三七止血宜生用,是因为三七素不稳定,经加热处理后易被破坏。有研究报道，三七中的Ca2+及槲皮苷也能止血。(二)活血化瘀、抗血栓作用三七既有促进血凝的一面，又有使血块溶解的作用，具有“止血又活血”的双向调节功能。三七中三七总皂苷(PNS)可使血小板内CAMP含量增加，减少血栓素A2(TXA2)的生成，因此PNS具有明显抗凝，抑制血小板聚集作用，可以防止血液粘度增加。关于三七中的活血成分,目前已证明,这主要以Rg1为代表的三醇型皂苷(PTS)的作用。PNS对家兔、大白鼠实验性血栓形成均有明显抑制作用；静脉注射可以明显抑制凝血所致弥漫性血管内凝血，动物血小板数目的下降和纤维蛋白降解产物的增加。PNS可明显降低冠心患者的血小板黏附和聚集，亦可改善微循环，抗血栓形成。PNS可以升高血浆蛋白C活性,而蛋白C是一种由肝脏合成的纤维素依赖性蛋白质,在人体内被激活后,具有抗凝活性和促纤溶活性。可见三七止血(促凝)和活血化瘀(抗凝)双向调节功效是其所含多种活性成分综合作用的结果。(三)补血、造血功能三七能“祛瘀生新”，赵学敏的本草纲目拾遗：“三七大如拳者治打伤，有起死回生之功，价与黄金等”，“三七颇类人参，人参补气第一,三七补血第一”。现代研究也证实三七具有补血作用，能明显促进60Co-射线照射小鼠多能造血干细胞的增殖，增加脾脏重量。对环磷酰胺引起的小鼠白细胞减少也有促进恢复作用。钱煦岱研究表明:PNS具有促进骨髓CD34+造血细胞增殖的类生长因子的效应。高瑞兰发现:PNS可诱导造血细胞GATA-1和GATA-2转录调粒蛋白合成增加，调控造血细胞增殖。三七注射液能显著促进急性失血性贫血大鼠的红细胞、网织红细胞、血红蛋白的恢复，能提高外周红细胞、白细胞数量。近年来，大量的实验和临床研究报道，三七能促进骨髓粒细胞系统、血红蛋白及各类红细胞升高和增殖，具有明显的造血功能。二、对心脑血管系统的影响(一)抗心肌缺血，扩血管，治疗冠心病、高血压的作用PNS对大鼠的心肌缺血-再灌注损伤有很强的保护作用，唐旭东等认为心肌缺血-再灌注能刺激中性粒细胞内核因子的活化，活化的内核因子启动中性粒细胞间粘附分子(ICAM-1)的表达而参与心肌缺血-再灌注损伤的发生过程；而PNS能抑制内核因子的活化，减少ICAM-1表达及中性粒细胞浸润而起到心肌保护作用。王国印等通过制备家兔冠状动脉结扎致心肌缺血模型,兔垂体后叶素致心肌缺血模型,兔、鼠心肌缺血再灌注损伤模型等方法,观察并证明三七皂苷可减少心肌细胞缺血损伤时细胞内酶的释放,减轻细胞形态改变和维持DNA合成。PNS对几种实验性心律失常模型(氯仿诱发的小鼠心室纤颤、氯化钡和乌头碱诱发的心律失常)均有明显对抗作用,其作用机制可能通过拮抗钙的作用而产生。PNS能非竞争性对抗异丙肾上腺素加速心律作用,且此减慢心律作用不为阿托品抑制,提示其抗心律失常作用并不是通过竞争性阻断肾上腺素-受体或兴奋M-胆碱受体所致,而是与心肌的直接抑制有关。PNS能改善左室舒张功能，这与其提高肌浆内膜上的Ca泵活性，纠正心肌细胞内Ca2+超负荷的提高左室心肌能量有关。PNS能扩张血管产生降血压作用，普遍认为PNS为一钙通道阻滞剂，具有阻断去甲肾上腺素所致的钙离子内流作用。(二)对脑组织的保护作用研究三七总皂苷对出血性脑损伤的保护作用,发现三七总皂苷可以增高脑出血后BcL-2（抑凋亡基因）蛋白的表达,有抑制脑组织细胞凋亡的作用,对脑组织具有保护作用；能使全脑或局灶性脑缺血后再灌注水肿明显减轻，血脑屏障通透性改善，局部血流量显著增加。另有试验证明，三七总皂苷对大鼠局灶性脑缺血具有明显的保护作用，其作用机制可能是上调HSPT0(一种脑缺血相关蛋白)和下调转铁蛋白，并保护血脑屏障。三七三醇皂苷对脑梗死大鼠早期神经功能恢复有一定的改善和促进作用，三七三醇皂苷作为一种脑保护剂在缺血性脑损伤治疗中早期使用和后期持续使用能够上调内源性神经保护因子,从而使受损的神经功能得到恢复。三七总皂苷还能明显延缓缺血组织三磷酸腺苷(ATP)的分解，改善能量代谢，增加组织血流供应，从而保护脑组织，脑缺血后持续应用三七有积极意义。三七对脑缺血后的细胞有一定保护作用，止血、活血化瘀、镇静、镇痛、消炎等作用都是三七治疗脑血管疾病的药理学基础。三、对中枢神经系统的影响(一)镇静作用PNS能减少动物的自主活动，表现出明显的镇静作用，这种中枢抑制作用部分是通过减少突触体谷氨酸含量来实现的。PNS、人参皂甙，均有显著的镇静作用，并能协同中枢抑制药的抑制作用。(二)镇痛作用三七具有“散瘀止血，消肿定痛”的功效，人参皂甙Rb1为主要镇痛成分。三七、三七总皂苷等对采用热板法、扭体法及大鼠光辐射甩尾法等多种镇痛模型实验均有明显镇痛作用,对化学性刺激性引起疼痛亦有明显镇痛作用,与氢化考的松相似,能明显抑制多种致炎剂所致大鼠足肿胀和小鼠耳廓炎症，对小鼠腹腔诱发炎症有明显对抗作用,对摘除肾上腺鼠也有一定抗炎作用。脑室内少量三七总皂苷注入有较强的镇痛作用,而且其作用为吗啡受体阻滞剂纳洛酮部分拮抗,是一非成瘾性阿片样受体激活剂。三七总皂苷与电针效应相似,具有明显镇痛,抗炎及免疫调节作用,并提示三七总皂苷可能是阿片样肽受体的激动剂而不具有成瘾的副作用。(三)增智作用三七皂苷G-Rb1和G-Rg1能显著增强小鼠的学习和记忆能力,对亚硝酸钠及40%乙醇造成的小鼠记忆不良均有不同程度的对抗作用。试题：1.简述三七的活血化瘀、抗血栓作用。2.简述三七对脑组织的保护作用。3.三七对中枢神经有哪些主要影响？中医：中药三七的药理作用研究新进展(下) 王爱华山东中医药大学第二附属医院副主任医师，副教授，硕士生导师郭婕山东省疾病预防控制中心毒理与功能检验所四、抗衰老作用PNS在化学成分上与人参相似，因此具有人参样的滋补、强壮作用。它能够增强小鼠耐缺氧、抗疲劳、耐寒热的能力；延长果蝇的生存时间，增强其飞行能力。机体内脂质过氧化物(LPO)的异常积累，将促进衰老及动脉粥样硬化等疾病的发生。三七能显著降低大鼠脑组织和血中LPO的含量，同时还能明显提高脑组织及血液中的活性。在三七总皂苷对血管平滑肌细胞凋亡及C-myc基因表达的影响中发现，PNS可促进C-myc蛋白的表达,诱导VSMC凋亡,发挥抗动脉粥样硬化的作用。参三七皂苷Rb1,Rg预适应明显提高细胞生存能力，药理性预适应可显著降低肥厚细胞。五、对肝脏的作用(一)抑制肝肿瘤细胞三七具有多靶点抗肿瘤作用,能够直接杀伤和抑制肿瘤细胞生长,诱导细胞凋亡和分化等。研究表明：三七能明显抑制小鼠肝癌的发生，降低血清中碱性磷酸酶(ALP)、天门冬氨酸氨基转化酶(AST)、ALT、乳酸脱氢酶(LDH)的活性，延长生存期，对四氯二苯二氧化物(TCDD)所致的肝损害有抑制作用。陈培丰等发现参三七醇提液可以对荷瘤肝转移大鼠的脾脏原发肿瘤的生长和肝转移有一定抑制作用；对肿瘤组织的微血管密度(MVD)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP2)的表达均有明显抑制作用,并与干扰素组比较差异不显著。因此推测参三七抗肿瘤转移的作用机理可能与抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞的侵袭、运动能力等有关。三七作为钙离子慢通道阻滞剂,具有低毒、高效、多靶点作用的优势,实验研究证实其具有逆转耐药的作用。三七在抗肿瘤转移方面也有报道,机制可能为改善血管内皮功能,抑制血小板活化和聚集降低血液黏稠度等有关。(二)保肝作用熊磊等发现PNS能解除血液的浓、粘、聚、凝状态,改善肝脏微环,增加血流量,促进毒物排出,从而减轻肝损伤。PNS可提高肝组织及血清超氧化物歧化酶的含量，减少肝糖原的消耗，改善肝微环，减轻线粒体、内质网等细胞器的损伤及肝纤维化，显著降低四氯化碳肝损害和大鼠血清转氨酶。三七具有清除自由基、抑制脂质过氧化的作用,对急性酒精性肝损伤的保护作用与升高肝脏SOD、GSH-PX活性及降低MDA含量有关，另外三七能明显改善酒精引起的肝组织的脂肪变和炎症程度,减轻肝组织损伤,研究发现三七可通过有效改善肝脏微循环,使肝脏血运增加,改善肝脏缺血缺氧,增强细胞超氧化物歧化酶(SOD)活力,减轻细胞损伤;通过抑制肝星状细胞增生及细胞内外型胶原生成来实现抗肝纤维化作用。本研究发现在ALD建立过程中应用三七进行干预,大鼠肝脏的脂肪变程度及炎症程度均较模型组明显降低,血清肝功能ALT、AST和肝纤维化指标HA、LN的含量均明显下降,表明三七能明显改善乙醇引起的肝组织的脂肪变和炎症程度,减轻肝组织损伤。(三)对肝脏代谢的影响PNS对血糖具有明显的调节作用，能使葡萄糖性高血糖降低，同时拮抗胰高血糖素升高血糖的作用，因而具有自动双向调节血糖的功能。三七具有降低血中胆固醇和血脂类的作用，在血脂代谢中，能降低总脂质的水平，尤其使三酸甘油酯含量明显降低。PNS可促进对肝脏的渗入，促进亮氨酸对肝和血清蛋白质的渗入，对肝细胞的再生有促进作用。三七总皂苷预处理大鼠供肝可以有效地减轻移植肝的缺血再灌注损伤和细胞凋亡,其机制可能是减少TNF-a的表达,抑制肝细胞的凋亡。六、降血脂、抗动脉粥样硬化高脂血症与动脉粥样硬化呈明显的正相关系，防治动脉粥样硬化对健康的危害性重在防治高血脂症。PNS在消化道内同脂类结合形成不易吸收的物质，防止脂质在血管内沉积从而保护内膜，减少损伤，防止动脉硬化。李韬等发现三七粉能使动脉粥样硬化(AS)的主动脉内膜的脂质斑块显著减少，动脉壁受损轻，同时血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)明显下降，主要机制是三七对血管平滑肌细胞增殖有抑制作用。三七皂苷Rg1具有较强的抗脂质过氧化作用，能显著降低血脂及脂质过氧化终产物丙二醛，显示有一定延缓衰老的药用价值。七、抗炎作用三七对多种实验性膜型有良好的抗炎作用。能抑制角叉菜胶等多种致炎剂所致大鼠足肿胀和小鼠耳廓炎症，还具有对急性炎症的毛细血管通透性升高、局部炎性包块、炎性渗出和组织水肿以及炎症后期肉芽组织增生均有抑制作用。还可抑制角叉菜胶诱导的白细胞游出和蛋白渗出，降低灌注液中白细胞数，阻止MDA含量升高，明显升高中性粒细胞内CAMP含量，从而抑制炎性细胞释放自由基而产生抗炎作用。外敷药物在控制炎症发展的同时,可明显促进脓液吸收,加速增生和萎缩组织的修复和控制血液中内外源致热原反应。八、抗衰老、免疫调节作用机体衰老是一个复杂过程，如能提高机体自身对自由基的清除能力，就能达到抗氧化延缓衰老的作用。PNS可提高血清超氧化物岐化酶(SOD)、还原型谷胧甘肤(GSH)、过氧化氢酶(CAT)水平，具有较强的抗自由基抗氧化作用。三七化学成分与人参相似，因此与人参一样具有滋补强壮的作用。传统上用于恢复创伤,其三七多糖也有重要作用。张朝贵等用三七多糖治疗大鼠创伤研究结果显示,创伤后CD4+细胞减少，CD8+细胞数量无明显改变，CD4+/CD8+比率降低,说明创伤后免疫抑制主要表现为CD4+细胞减少和CD4+/CD8+比率降低。早期肠内营养(EN)加三七多糖可以提高创伤机体免疫功能,改善机体免疫状况,有利于创伤机体免疫抑制的全面恢复。三七多糖在免疫、抗肿瘤、降血糖、抗自由基、抗辐射、抗病毒、延缓衰老方面也有明显的效果。九、其他在骨科疾病中的应用是三七的传统临床应用项目，被广泛应用于软组织挫伤、扭伤、关节外伤，骨折的消肿、止痛、去瘀、促进骨折的愈合，疗效广泛、效果肯定，并得到一致的认可，而其三七复方制剂的应用则更为广泛。近年来，三七在眼科血瘀性疾病中也获得满意的疗效，三七注射制剂能改善视网膜微环,减轻视网膜超微结构损伤,对青光眼视神经萎缩有较好的治疗作用；上海中山医学院附属医院眼科将三七用于眼前房出血治疗，疗效肯定，且无复发出血及炎症，因此对视网膜中央静脉阻塞的疗效亦得到肯定。此外亦有用于中心性视网膜炎、青光眼等有效的报道。近年来，三七被较多应用于内耳性眩晕病，取得了较好疗效，亦有对突发性耳聋有良