恶性肿瘤的同期放化疗.doc

- 9 -恶性肿瘤同期放化疗的基本原理及其在头颈部癌治疗相关问题的探讨青岛大学医学院附属医院肿瘤中心 安永恒一、引言恶性肿瘤同期放化疗(concomitant chemo-radiotherapy或chemoradiotherapy ，CRT)源于综合治疗的理念。综合治疗是肿瘤治疗的基本原则，而放化综合治疗是肿瘤临床治疗中最常见的综合治疗形式。这里所阐述的同期放化疗与传统意义上的放化序贯综合治疗有所不同。它是近年来随着支持治疗的改善、有效保护骨髓和控制放化疗不良反应药物在临床上的广泛应用而形成的一种治疗模式。该法在某些肿瘤如头颈部癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗上已经取得了一些进展，不仅加强了局部控制，也提高了远期生存率。在上世纪六、七十年代，肿瘤化疗出现以后基于非常朴素的观念放疗和化疗的空间协同作用，即放射治疗是针对局部和区域病变，包括原发肿瘤、原发肿瘤周围的亚临床病变和区域淋巴结；而化疗作为全身治疗能够杀灭远处的转移病变。肿瘤内科医生和放疗科医生很快就开展了肿瘤化疗和放射治疗的结合。这一观念历经40多年仍然没有过时，已有大量的循证医学材料证明其有效性。 肿瘤放化综合治疗的发展是临床探索和经验积累的过程，在早期由于化疗药物种类少，对其临床性能缺乏经验，放射治疗技术受限和设备简陋，加之对放化疗严重副作用缺乏有效的解决办法，临床放化综合治疗中经历许多的失败和失望。肿瘤放疗和肿瘤内科医生经过长期不懈的努力，应用循证医学的方法探索针对不同肿瘤类型的临床治疗模式。新的化疗药物和新的放射治疗技术的应用，特别是骨髓造血因子、新的有效止吐药等支持及对症措施的保证，肿瘤放化综合治疗在逐渐的发展和进步。同期放化疗是肿瘤综合治疗的一种形式，是肿瘤临床工作者在综合治疗原则的指导下，经过最近十余年的临床探索而形成的治疗模式。同期放化疗已成为一些临床常见肿瘤的标准治疗模式。 二、恶性肿瘤同期放化疗的形成同期放化疗的形成是临床研究和临床经验的结果，而不是实验室研究资料对临床的指导和临床应用。放化疗结合的生物学机制(biological mechanism)是复杂的，并尚不完全清楚。这也是医学科学的一大特征。然而，对放化疗相互作用的离体细胞研究、分子生物学机制的研究以及动物实验将有助于阐明综合治疗的生物学机制，对探讨临床最佳综合治疗方案有着重要价值。化疗在其发展的早期，在肿瘤治疗中仅处于从属的位置，当时称之为辅助化疗(adjuvantchemotherapy)，在放化疗的应用过程中往往在放射治疗之后进行。放化综合治疗的理论基础是基于两者的空间协同作用，其前提是放疗能够有效的控制局部和区域病变，化疗能够有效地控制亚临床转移病灶，从而达到提高生存率。由于两者都未能有效地达到预期的效果，辅助化疗的结果令人失望。究其原因，一是放射治疗未能有效地控制局部病变，二是化疗药的种类少，在用药的剂量、方案和给药时间方面缺乏经验。 到上世纪八十年代，新的化疗药物不断涌现，肿瘤化疗临床经验的积累，肿瘤化疗与放疗的顺序在不断调整，出现了诱导化疗(induction chemotherapy)，新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)，夹心化疗(alternating chemoradiotherapy)等不同综合治疗形式。总的被称为序惯性放化综合治疗(sequential chemoradiotherapy)，该阶段的一个重要特征是综合治疗更具计划性。在对化疗药物敏感的肿瘤的治疗中确立了化疗的地位，在对化疗中度敏感的肿瘤，虽然有一定比例的病例对化疗有效(化疗后肿瘤体积缩小)，但在头颈部肿瘤，宫颈癌和食管癌均未能提高生存率。在局部晚期宫颈癌的治疗中，化疗+放疗与单纯放疗比较并未能提高生存率，毒副作用增加。对局部晚期非小细胞肺癌，用含顺铂的化疗方案，化疗加放疗与单纯放疗比较5年生存率提高2，而在此前应用烷化剂的方案，化疗的应用使生存率降低。 在上述经验和教训的基础上，开始了对同期放化疗的临床探讨。放疗的同时给予化疗其目的有三，一是应用化疗药物的放射增敏作用增加对局部肿瘤的作用，化疗对远地亚临床转移病灶的杀灭作用；二是放化疗的同时应用，治疗强度提高；三是两种治疗形式在治疗的开始同时介入，对局部病变和远地亚临床转移灶均不存在治疗延迟。近十年的临床研究发现，同期放化疗在多种肿瘤的临床治疗中显示出局部控制率和生存率的提高，是综合治疗临床研究的热点。三、放化疗相互作用的可能生物学机制 1空间协同作用(spatial cooperation)：空间协同作用最早由STEEL等于1979年提出，认为放射治疗和化疗分别作用于不同的解剖部位和身体的不同的空间位置。放疗作用于局部和区域病变，化疗的作用是预防远地转移。然而，化疗在预防远地转移的同时对局部病变与放疗也应具有相互作用，放疗对血脑屏障的影响有助于化疗药物的通透。 2时相协同作用(temporal cooperation)：当两种治疗手段同时给予或在一个短的时间间隔后给予时，对所治疗的病变将起到联合作用。主要见于同期放化疗。 3作用于不同细胞周期时相(selecting toxicty depending on cell，cycle phase)：细胞对放射线的敏感性与所处的细胞周期时相有关，G2M期最敏感，S期对放射抗拒。而一些化疗药物对S期细胞具有细胞周期特异性细胞毒作用，如两者同时应用对肿瘤细胞的杀伤具有互补作用。 4缩小肿瘤体积增加肿瘤细胞再氧和(decrease in tumor mass and re-oxygenation)：诱导化疗能够使肿瘤体积缩小，肿瘤内组织压降低，有利于改善局部血液循环，改善细胞的乏氧状态，增加放射敏感性。 5选择性作用于乏氧细胞(selecting toxicity for hypoxic cells)：多种类型的肿瘤中存在有乏氧细胞，而乏氧细胞对放射线具有抗拒性，肿瘤中乏氧细胞的存在被认为是放射治疗失败的主要原因。这也是肿瘤与正常组织之间的一个重要区别，研究发现一些药物对乏氧细胞具有选择性杀伤作用，如MMC及Pofiromcin，MMC对乏氧条件下对小鼠肿瘤细胞系(EMT6KHT、CHO、V79)以及人Hela细胞、纤维母细胞有较强的细胞毒作用。在达到与有氧条件下同样细胞杀伤作用时，对乏氧细胞所需要的药物浓度仅是对有氧细胞的116。因此认为MMC对乏氧细胞有选择性细胞毒作用。应用MMC+放疗治疗头颈部肿瘤的临床研究结果显示，MMC+放疗组和单纯放疗组比较提高了5年局部控制率和生存率。Haffty B G et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993；27：241250 Dobrowsky W et al (90-96) Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998；42：803-806。新的乏氧细胞细胞毒药物-tirapazamine目前正在进行期临床研究。 6细胞动力学协同作用(cytokinetic cooperation)：基于细胞周期的不同时相对放射线的敏感性的不同，G2M期细胞对放射敏感而化疗药物具有细胞周期阻断作用，选择性将细胞阻断在G2M期，将能够提高对放疗的敏感性。如紫杉类药物能够将肿瘤细胞阻断于G2M期，体外研究显示其放射增敏作用。放射治疗同时合并紫杉类药物(泰素、泰索帝)化疗已用于非小细胞肺癌等肿瘤的临床治疗。 7对DNA损伤和修复的影响(action on DNA repair)：DNA是放射线和化疗药物对细胞杀伤的靶部位，化疗药物对DNA损伤的形式为：形成DNA链间的铰链(bridge)、DNA复合物(adducts)、DNA链的断裂和碱基损伤。放射线对DNA的损伤表现为DNA的单链断裂和双链段裂。射线对细胞的杀伤决定于DNA损伤的量和细胞对损伤的修复能力。放射损伤的修复形式表现为亚致死损伤修复和潜在致死损伤修复。一些化疗药物能够抑制细胞对放射损伤的修复。从而增强放射线对细胞的杀伤作用。如顺铂、5FU等药物能够增加DNA的损伤，拓扑酶抑制剂对放射损伤的修复具有抑制作用。8增加细胞凋亡：细胞凋亡，又称细胞的程序性死亡。四、放化疗相互作用的形式 应用体外培养的肿瘤细胞和动物细胞，进行放射线和或药物与细胞作用的剂量效应研究观察细胞对放射线和药物的敏感性，用于分析放射线和化疗药物联合作用的机制和剂量，效应关系。放射线和化疗药物相互作用表现为如下几种形式： 1抑制，拮抗作用(inhibition，antagonism)：抑制作用指当两者联合应用时，其联合作用低于单独使用时两者中的较大的作用。拮抗作用指当两者联合应用时，其联合作用低于单独使用时两者中的较小的作用。 2加强作用(subadditive effect)：当两者联合应用时，其联合作用低于单独使用时两者效应之和，但高于两者单独使用时的作用。 3相加作用(additive effect)：当两者联合应用时，其联合作用为两者单独使用时其效应之和。 4超相加作用(super-additive effect)：也称为协同作用(synergistic or radiopotentiating)。当两者联合应用时，其联合作用大于两者单独使用时的作用之和。五、晚期头颈部恶性肿瘤同期放化疗相关临床热点问题的探讨晚期头颈部癌患者预后较差，3年及5年生存率通常低于30。为提高肿瘤局部控制率和降低远处转移率，目前对联合治疗模式，如诱导化疗、辅助化疗以及放化同期治疗进行了研究。临床随机试验和meta分析揭示放化同期治疗可提高生存率。这种治疗被认为可能是晚期头颈部癌的标准治疗模式。 在过去的十多年间，有4篇meta分析研究了化疗加局部放疗在晚期头颈癌治疗中的疗效，这些研究没能揭示诱导或辅助化疗的疗效，但所获得的一致结果显示化疗与放疗同期(同时或交替)使用可明显提高生存期。欧洲最著名的肿瘤中心法国巴黎Institut Gustave Roussy作了总例数为3600例的meta分析，该分析显示同期放化疗可提高8的绝对5年生存率。这个例数最多的meta分析涵盖1965-1993年间所发表的临床试验资料，未包括新近发表的阳性试验结果，它所观察到的8的生存率的提高足以评估同期放化疗对晚期头颈部癌的治疗所带来的效果。从循证医学的观点来看，同期放化疗为我们提供了第一手依据。不幸的是，很多重要的问题是meta分析所不能解决的。比如：联合放化疗应采用何种方式?治疗靶是什么?哪一些患者可从该治疗中得益?等等。还有很多问题有待解决，这些问题可归纳如下： 1与放疗合用应采用单药还是联合用药?2同期放化疗与快速交替化疗合用放疗二者在治疗结果上有什么不同?3放疗采用每日常规分割还是每日多次分割? 4化、放疗合用，化疗作为靶区放疗增敏，还是二者之间相互作用? 5能否确定预见性因素，以便筛选哪些患者可纳入这种治疗? 尽管以上这些问题目前尚未解决，但我们仍可以参照某些结果，并在以后的临床试验中加以检验，以拓展我们对这些问题的理解。问题之一 应选用单药还是联合化疗合并放疗 为比较联合化疗和单药化疗在复发性头颈部癌患者姑息治疗中的作用，早在上世纪90年代，一些学者作了三个大的随机分组试验，这三组试验都取得了相同的结果，均显示联合化疗的有效率为单药化疗的两倍，所有这些单纯化疗的试验组中患者生存率没有明显提高。法国巴黎Institut Gustave Roussy对单药化疗加放疗(17组试验，2634例患者)与联合化疗加放疗(9组试验，1093例患者)，生存率分析提示联合化疗结果由于单药化疗(P001，危险比为069087)，但联合化疗组的毒性反应比单药化疗组大。尽管如此，该试验所得出的生存率的提高仍然很令人鼓舞，其结果分析是根据治疗目的、致死性毒性反应而综合进行的。因此，仍应主张采用联合化疗合并放疗。问题之二 同期放化疗与交替化疗加放疗结果有何不同 临床上目前尚无数据回答这一问题。然而，通常我们会考虑交替化疗方案。问题是在交替化疗和放疗的间歇期进行化疗是否可减少分割放疗期间产生的肿瘤细胞的再增殖。Moore等人揭示在实验条件下单用一次环磷酰胺与单给一次分割照射所产生的毒性反应相等，这个观察支持可通过交替化疗和放疗来达到治疗的连续性这一观点。更重要的是，所发表的临床数据显示交替化疗加放疗并不比单纯放疗产生更严重的毒性反应，即使联合治疗组中放疗剂量与单纯放疗组所给放疗剂量相近。此外，一些试验显示交替化疗加60Gy放疗，生存率明显优于70Gy单纯放疗。有证据表明在交替放化疗的照射间歇期进行化疗的主要机制是减少分割放疗期间产生肿瘤细胞再增殖。Haffty理性地将交替化疗定义为“精确同期治疗策略的微调”，可“使同期放疗时化疗的急性毒性反应降至最低并能避免化疗或放疗时间的过度延长”。已发表的临床试验似乎证实了上述观点的最后一条，但并无随机试验比较同期放化疗和交替放化疗之优劣。问题之三 放疗采用常规分割还是每日多次分割 一般而言，超分割放疗似乎比常规分割照射更能加强局部控制。类似地，化放疗的主要目的也是加强局部控制。其实，化放疗具备”三重治疗效应”，即化疗效应、放疗效应和二者之间的相互作用，此相互作用可只作用于照射体积内，因此能改善局部控制率。这种治疗争论的焦点在于使用哪种类型的超分割放疗,有关这个问题给人印象最深的临床试验是RTOG 9003。该试验对不同方案的超分割放疗和常规每日分割放疗进行了比较，这个大宗病例(超过1000例)的临床试验最终分析显示放疗合并同期加量照射(Boost)在头颈部肿瘤增加局部控制率方面可被认为是新的标准放射治疗方案。美国国家癌症研究所(NCI)新近发表了一项比较交替化疗加常规分割放疗与放疗加Boost治疗的临床随机试验结果，显示两组治疗结果没有统计学差别，分析原因,该试验病例数太少，但唯一令人感兴趣的是该试验在两组治疗中所产生的迟发毒性反应方面得出了明显的统计学差异，迟发毒性反应在放化交替治疗组中明显偏高。美中不足的是，该试验只提示交替化疗加常规放疗可能和放疗加Boost治疗疗效一致，并且或许化疗毒性比放疗加Boost治疗组低，但两组之间并无有效的随机比较结果。问题之四 化疗是作为放射治疗的增敏剂还是二者之间相互作用 如前所述，化放疗具有三重治疗效应，其中包括由化疗及放疗所引起的生物损伤之间的相互作用所产生的附加效应，这就需要化疗及放疗各自具有明显的治疗效果。与放射增敏效应不同，该效应的含义是一种药物增加另一种药物或治疗的疗效。换言之，化放疗是一种由化疗效应与放疗效应相互作用而产生细胞毒效应的治疗,而放射增敏剂的作用是增加放射治疗的疗效，二者之间的差异可能很难发现，即使在上世纪90年代发表的头颈部癌化疗meta分析文献中也没有重视二者之间的差异，但分析了放疗加单药化疗及放疗加联合化疗的临床实验结果。在很多放疗加单药化疗的临床试验中化疗被认为是放射治疗的增敏剂，而放疗加联合化疗则被认为是真正意义上的放化疗，这种累计分析的价值值得怀疑。避开纯粹学术问题，二者之间的作用差异对临床试验的设计和分析有着深远的影响。比如：如果我们的目的是设计一个通过化疗药物作为放射增敏的临床试验，所给化疗药物的剂量应低于出现细胞毒性反应的药物剂量，以避免或减轻药物相关性毒性反应。另一方面，如果我们的试验目的是单纯的化放疗，我们就应该尽可能采用不用放疗时的化疗方案，也就是尽量采用联合化疗，这样一来可能导致严重的毒性反应，因而我们应谨慎选用化疗药物，并且采用与放疗不同毒性的化疗方案，以使联合治疗的毒性反应控制在可接受的范围内，比如应优先选用对粘摸和基质影响不大的药物。问题之五 应如何选择接受放化同期治疗的入组患者放化疗是一种侵袭性的治疗并产生较严重的毒性反应，因此，确定哪些患者不用这种治疗方法以便产生不必要的毒性反应是很重要的。很多癌基因与放射治疗和化学治疗的敏感性有关，并有很多工作组正致力于明确对化疗及放疗都有效的癌基因结构方面的研究，另有几个工作组正在研究头颈部癌的基因结构与放化疗的有效性之间的关系。这些工作组包括意大利的SCroce医院，Ludwig癌症研究所，及伦敦StMery医学院，他们正共同评价p53基因突变及其相关癌基因。他们的早期研究提示p53突变可能与化疗及放疗的有效性较差有关，但其作用机制尚未阐明。此外，p53突变和治疗失败之间的相关性也尚不明了。目前的分析提示可通过建立特异性p53突变作用及常见基内多型性作为SCC-HN肿瘤应答性的关键性决定因素来澄清治疗失败的基本机制。Cuneo的研究者们正在通过取消p53同系物p73的功能探索p53突变可引起DNA损伤药物的临床抗药性及产生治疗作用这一假说。先期研究揭示通过p53突变要求精氨酸(R)而不是脯氨酸(P)在p53多型密码72上的表达来达到抑制p73。此外，结合在p73上的72Rp53突变能力与其对临床应用的化疗药物的细胞毒效应的阻止能力紧密相连，与72Rp53突变的重要作用一致的是，初步结果已显示p53突变再SCC-HN首先表现在精氨酸(R)等位基因靶点上，而其杂合子的丢失则更多的包含在脯氨酸(P)等位基因位点上。因此，那些可能确定肿瘤基本基因特性的患者可能对放化疗效果较好，目前很多学者正在进行这方面的研究，可能在不久的将来会得出令人鼓舞的结果。在过去的十多年中，晚期头颈部癌的同期放化疗是临床恶性肿瘤治疗的主要进展之一。目前，这种联合治疗的方法已代表一种全新的标准治疗趋向，但还需进行更多的新的临床试验，以探索很多悬而未决的问题，并进一部评估新的治疗药物及新的治疗模式。以下仅举例介绍晚期头颈癌同期放化疗的临床应用。波士顿Beth Israel Deaconess医学中心的Tishler医生及其同事进行的研究是对预后差的头颈部肿瘤患者先给予顺铂5Fu或顺铂5FuCF诱导化疗，再给予泰索帝加同步放疗。有21例患者给予了泰索帝每周治疗，剂量为20、25或30mgm2，同时给予2Gy天，总剂量为6674Gy的放疗，所有患者均为IIIIV期的头颈部鳞癌。16例的肿瘤为T3T4，11例的淋巴结为N2N3。粘膜炎，皮炎以及为期2周的治疗中断是剂量限制性毒性（DLT）。泰索帝的最大耐受剂量是25mgm2周。疗效评价中，12例(57)CR，6例(29)PR、ORR为86，中位随防35个月后，17例(18)仍存活，其中14例(67)为无瘤生存。急性毒性主要包括3度粘膜炎，后期毒性包括9例(43)