儿童遗传性骨髓衰竭综合征的诊疗及研究进展.doc

儿童遗传性骨髓衰竭综合征的诊疗及研究进展潘静,杨君芳（河北燕达医院陆道培血液肿瘤中心血液科，河北省，065201）【摘要】遗传性骨髓衰竭综合征是一组罕见的遗传异质性疾病，临床表现复杂多变，疾病类型较多，发病率低，导致临床医师对该类疾病的认识程度不够，具有特征性临床表现的患儿诊断并不困难，然而大多数患儿缺乏特征性临床表现，临床上往往误诊为获得性再生障碍性贫血，得不到正确的治疗手段，导致患儿死亡。随着近年来基因诊断的发展，该类疾病的突变基因诊断方法已在我中心逐步建成，并应用与临床，及时纠正无特征性临床表现患儿的治疗方法。本篇综述总结了遗传性骨髓衰竭综合征这类疾病的临床特点，突变基因及治疗方法，为以后该类疾病研究进展提供依据。【关键词】儿童 遗传性骨髓衰竭综合征 突变基因 Progress for the diagnosis and treatment of children inherited bone marrow failure syndromesPan jing, Yang junfang(Hebei Yanda Hospital，Hematological department of Ludaopei Hematology and Oncology Center,Hebei province，065201)【abstract】Inherited bone marrow failure syndromes are heterogeneous group of genetic disorders, which represent multiple clinical symptoms and classification.Recent advances in our understanding of these diseases have come from the identification of genetic lesions responsible for the disease and their pathways, and the method of genetic diagnosis has been used in our center, which helps the patients get correct diagnosis and appropriate treatment. This summary describe the symptoms, genetic mutations and treatments of IBMFS in detail, which may give favor for the progress fo IBMFS.【key words】children, Inherited bone marrow failure syndromes, genetic mutation遗传性骨髓衰竭综合征（Inherited bone marrow failure syndromes, IBMFS）是一组罕见的遗传异质性疾病，多以骨髓造血衰竭、先天性多发畸形及易诱发肿瘤为表现的一组疾病。该病多因骨髓造血干细胞增殖、分化障碍及造血微环境异常等多种因素诱发，临床上多见的疾病类型分为范可尼贫血(Fanconi anemia, FA)、先天性角化不良症(dyskeratosiscongenital, DC)、Shwachman-Diamond综合征(SDS)、先天性巨核细胞性发育不良血小板减少症(CAMT)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血又名Diamond-Blackfan贫血(Diamond-Blackfan anemia, DBA)及重症先天性中性粒细胞减少症(severe congenital neutropenia, SCN,又名Kostmann neutropenia)。遗传性骨髓衰竭综合征的患儿多在出生或幼年时发病，部分患者可在成年发病。临床表现多为1).进行性出现一系或多系血细胞减少，或表现为典型的再生障碍性贫血，如FA和DC;也可表现为一系或多系造血异常，临床上表现急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、大细胞性贫血、无法解释的高胎儿血红蛋白（HbF）血症。2).可伴有多发性先天畸形，表现为出生时的躯体畸形，眼耳畸形、牙釉质发育不良、指甲细薄畸形等，然而，三分之一患者无躯体畸形。3）癌症倾向：如头颈部鳞状细胞癌、妇科鳞状细胞癌、食道癌、肝脏肿瘤、颅脑肿瘤、皮肤肿瘤及肾脏肿瘤。典型的IBMFS患者的特征性临床表现、明确的家族史是诊断该病的重要依据1，但在实际临床工作中，也有很多IBMFS患者缺乏特征性表现，给临床诊断带来困难。近年来，随着对IBMFS各类疾病致病机制和分子通路的深入认识，相关基因突变的成功检测，一些临床实验室检测和基因鉴定技术已逐渐完善，不仅提高了IBMFS的诊断正确率，也为探索新的治疗方法提供了平台2。一、范可尼贫血范可尼贫血是IBMFS中最常见的一种遗传病，全球发病率为3/10000003。临床表现为先天性多发畸形，进行性骨髓衰竭和癌症易感性，患儿多在成长过程中易患有急性白血病、头颈部的鳞状上皮细胞癌和宫颈鳞状上皮细胞癌4-6。FA的患儿通常在出生的时候存在多发畸形，多表现为VATER相关特征，即同时存在躯干畸形、鼻道闭锁、心脏畸形、气管食管瘘、食管合并十二指肠闭锁、肾脏畸形、四肢畸形特别是拇指畸形、小头畸形中的3种或更多特征表现7。也有患儿缺乏先天畸形表现，仅在出生时检测外周血中血细胞偏大，而无细胞减少表现，后在成长过程中逐渐出现血小板减少及粒细胞减少。一些非典型表现（如骨髓发育不良）的患者往往到成人时才诊断明确。缺乏先天畸形的患者骨髓衰竭发生较晚，甚至不会发展成为骨髓衰竭。所以对于缺乏先天畸形，非特异的血象及骨髓象改变的FA患者，早期诊断是非常困难的。近年来，国内外学者对FA的致病机制及分子通路的认识逐渐深入，截止2012年7月已发现了15个致病相关的FA基因(FANCA-FANCP). 这15个相关的FA基因的一个或多个基因突变，导致细胞内DNA修复障碍，增加染色体易脆性，诱发染色体异常核型的出现，从而进展为FA的临床表现，增加了癌症的易感性8-10。25%的FA患儿在不同年龄段发生肿瘤，包括急性白血病、骨髓增生综合征及实体瘤11-13。FA患儿发生急性白血病的几率远高于正常人群，并且年龄偏小，国外FA回顾性研究显示27%的FA患儿在诊断白血病前未明确诊断FA, FA发展成急性白血病的中位年龄为14岁，29岁发生急性白血病的概率为37%，与普通人群急性白血病构成不同的是，94%的FA患者为AML，而非84%的急性白血病为ALL13, 至今为止，国际范可尼贫血登记中仅有7例FA患者患有ALL的报道13-15。染色体脆性试验是诊断FA的金标准。FA细胞对交联剂异常敏感，当FA患者的淋巴细胞暴露于双环氧丁烷(DEB)或丝裂霉素C(MMC)DNA交联剂时，染色体脆性增加并发生断裂。在FA患者的细胞遗传学分析中，最常见的染色体异常为+1q,+3q,7q-,-7,+13q,20q-16。而存在-7的FA患儿更易发展为AML或MDS，预后极差17。FA患儿的免疫功能是严重抑制的，B细胞功能障碍可能是FA患者体内免疫逃避，诱发肿瘤的诱因之一。Elisabeth等人于2013发表的多中心FA患儿免疫系统评估的文章中提到，FA患儿的外周总淋巴细胞计数，B细胞，NK细胞均较正常对照组明显下降，CD3阳性T细胞、原始T细胞、调节T细胞较正常对照组有所增加。FA患儿血清中IgG, IgM明显下降，IgA水平增高，TGF-和IL-6水平增高，sCD40L水平下降18。近年来，对FA相关基因的研究不断深入，FANC-A突变最多见（约70%），其次为FANC-C和TANG-G，我中心目前已可检测4种FA突变基因，并与临床表现相符，同时，我中心也发现FA患者体内存在多个FA相关基因突变的现象，多位点基因突变相关临床意义有待长期观察及大样本研究。FA的治疗效果差，中位生存年龄为20-30岁，骨髓衰竭为其最常见的致死原因。造血干细胞移植(HSCT)是治疗FA的唯一选择。由于FA细胞对化疗药物（如环磷酰胺、白消安等）极为敏感，同时全身放疗会严重损坏FA细胞，常规预处理方案会导致很高的病死率，所以FA的预处理方案需要选择毒性较小的药物如氟达拉滨，同时减少药物剂量。然而FA导致的血液系统之外的症状无法通过HSCT改善，并且HSCT后实体瘤的发生率明显增高，特别是出现在严重的移植物抗宿主反应（GVHD）的FA患者中19。部分FA患儿对雄激素有效，雄激素能同时提高红细胞、粒细胞和血小板的计数，国外某些中心对早期诊断的FA患儿行基因治疗也有一定的疗效，可改善患儿全血细胞减少的症状，但无法降低FA易感肿瘤的危险性。同时基因转染率低，无法达到稳定的疗效。二、先天性角化不良先天性角化不良是仅次于FA的IBMFS,又称Zinsser-Engman-Cole综合症，其发病率大约为0.1/10万20。临床表现为皮肤黏膜异常三联征（指/趾甲营养不良、黏膜白斑病、皮肤网状色素沉着）、进行性骨髓衰竭及肿瘤易感性21-24。和FA一样，DC患儿在病程发展中易患急性白血病、头颈部的鳞状上皮细胞癌。DC患儿死亡的主要原因是骨髓衰竭25。肺部纤维化也是DC患儿常见的并发症。伴有Hoyeraal-Hreidarsson综合征或Revesz综合征的DC患儿临床表现较重，前者常伴有小脑发育不良，骨髓衰竭出现较早，后者见于有双侧视网膜渗出性病变的小龄患儿。DC较FA发病晚，平均发病年龄为14岁，DC患儿早期临床表现往往缺失或不明显，仅仅表现为再生障碍性贫血，导致诊断困难。DC是一种先天性遗传病，最常见的DC为X连锁隐性遗传,约占30%，也存在常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传，还有50%患儿的遗传特性不明确26。目前发现与DC相关的致病基因定位于Xq28和3q21-q28，相关突变基因主要包括DKC1、TERT、TERC、TINF2、NOP10、NHP2、C16orf5726。这些基因的突变导致端粒酶复合物活性降低，端粒酶不能发挥延长端粒的作用，最终端粒过度缩短和造血干细胞自我复制能力下降引起DC的发生。导致DKC1突变基因位于X染色体上，主要编码蛋白角化不良素，迄今为止，共发现50多个相关突变，其中39个发生在外显子，4个发生在非编码区。大多数突变为单个碱基置换，主要发生在第2-6号和第9-12号外显子，3号外显子突变最多，已发现10个突变。目前30%的DC患儿中检测到DCK1突变基因。DCK1基因突变，导致编码蛋白角化不良素的功能异常，从而引起DC发病。TERC位于3号常染色体上，表现为常染色体显性遗传。TERC编码端粒酶复合物RNA成分，对端粒酶逆转录酶(TERT)的结合和端粒酶的催化活性十分重要。在人类端粒酶RNA的3端包括一个H/ACA区域，DC患者的初级成纤维细胞和淋巴母细胞的H/ACA核仁小RNA的功能不缺陷，但端粒酶活性下降，导致染色体端粒缩短，染色体的不稳定性增加，最终导致细胞凋亡，甚至转变为癌症细胞27。目前已发现40多种不同的基因突变，主要表现为基因的异位和点突变。余下的突变基因均位于常染色体上，TERT见于5%-10%的DC患儿，表现为常染色体显性遗传和常染色隐性遗传，NOP10见于1%的DC患儿，表现为常染色体隐性遗传，NHP2见于1%的DC患儿，表现为常染色体隐性遗传，TINF2可见于15%的DC患儿，表现为常染色体显性遗传，C16orf57见于2%的DC患儿，表现为常染色体隐性遗传。染色体脆性试验，端粒长度测定可帮助DC的筛查，尽管端粒缩短在很多骨髓衰竭包括获得性再生障碍性贫血中可以见到，但DC患儿的端粒通常较其他基本短，特别是中性粒细胞和淋巴细胞，正常20岁的健康人端粒长度为7-8kb，而DC患儿端粒长度仅有3-5kb。目前DC无有效的治疗手段，免疫抑制剂对DC患儿通常无效，50%-70%患儿对雄激素治疗有反应，也有报道对G-CSF和EPO有一过性疗效。HSCT是唯一能根治的手段，由于DC患儿对化疗药物敏感，需再预处理方案上避免选择损伤肺部的药物，例如放疗和马利兰。然而HSCT移植后相关肺部并发症发病率高，远期肿瘤发病几率高，总体预后差28。近期随着DC的突变基因的研究深入，基因治疗DC可有望成为彻底治愈的新手段。三、Shwachman-Diamond综合征(SDS)SDS是以胰腺外分泌不足和骨髓衰竭为最常见的临床表现。此病极为罕见，至今全球报道约300例29,30，发病男性多于女性，发病年龄1-30岁，患儿可有发育差，骨形成迟缓，胰腺功能不全。血液系统异常最常见表现为中性粒细胞减少，约有88%-100%的患者在新生儿时期即可出现。64%-91%的患儿为间断性，周期性发展。其次为贫血，约42%-80%的患者发病时可见贫血，贫血为正色素正细胞性贫血，少数患者为大细胞性。网织红细胞计数降低，44-80%的患者胎儿血红蛋白出现增多。24%-88%的患者，可出现中度到重度的血小板减少。SDS的患者的骨髓造血也有不同程度的异常，红系，粒系，巨核系可出现轻度病态造血，也有骨髓纤维化的报道。骨髓造血异常符合外周血象表现31。胰腺外分泌不足是SDS的特征性表现，主因胰泡发育不良以致胰脏功能不全，影像学可表现胰腺增大及脂肪占位，病理主要显示胰脏腺泡被大量脂肪组织代替，而管道结构相对正常。胰腺功能试验证明胰腺分泌功能受损，多种酶分泌减少，包括脂肪酶、淀粉酶及胰蛋白酶原等，91%的患者可见血清胰蛋白酶原低，患者72小时粪便脂肪量增加，临床症状表现为消化道吸收不良和脂肪泻，患者对脂溶性维生素吸收障碍，导致营养不良。50%患儿胰腺功能呢可随年龄增长而有所改善，各种酶的生成可达到正常水平，但胰腺刺激试验仍为阳性32。SDS患儿免疫功能低下，对病毒、细菌及真菌感染的抵抗力下降，严重的败血症常为致死的原因。Dror等对11例SDS患儿免疫功能进行了前瞻性的检查，发现10/11例淋巴细胞总数正常，9/11例B细胞有一种或多种缺陷，包括血浆IgG降低，B淋巴细胞下降，增生及产生特异性抗体的能力下降。7/9例T淋巴细胞异常，包括外周血T细胞总数下降，体外增生能力下降，5/6例外周血NK细胞总数下降，所有患儿中性粒细胞趋化性降低33。SDS患儿远期可诱发急性白血病及MDS，也是SDS患儿死亡的主要原因。Dror和Freedman总结了24例SDS相关白血病患者，M6患者占25%，ALL少见。SDS为一种常染色隐性遗传病。90%的SDS患者具有SBDS基因突变34。SBDS基因编码一个高度保守的蛋白，广泛表达于多种组织中。SBDS蛋白主要参与核糖体的生物合成，通过有丝分裂与纺锤体结合，参与肌动蛋白的聚合，发挥中性粒细胞趋化运动促进作用。SBDS基因多定位于7q1135。通过突变基因的检测可协助确诊SDS.SDS的治疗主要以补充胰腺分泌酶，低脂饮食，抗感染等对症支持治疗。HSCT是唯一能治愈的治疗方法，但由于SDS患儿对化疗药物耐受性差，干细胞移植的预处理方案的药物剂量也因相应减少。移植后排斥严重，移植相关死亡率高。四、Diamond-Blackfan贫血 Diamond-Blackfan贫血（DBA）又称先天性纯红细胞再生障碍性贫血，是一组少见的遗传性疾病。发病率约为1-5/106,为常染色体显性遗传。DBA也有先天畸形、骨髓衰竭和肿瘤易感性等特点，先天性畸形较轻，有颅面畸形、桡骨遗传、心脏及肾脏畸形，泌尿道畸形等。21%有两种以上畸形36。DBA患者也可表现为单纯红系造血障碍，婴儿期发病。平均发病年龄为3个月，90%的患儿在1岁以内就出现明显的临床表现。红系造血系统表现为正细胞性贫血、网织红细胞减少、骨髓红系发育不良伴祖细胞缺乏，有核红细胞5%,或伴血细胞巨幼样变，粒系和巨核系可以正常。近年来，部分DBA患儿体内发现伴有核糖体蛋白(ribosomal potein,RP)的异常，如RPS19、RPS24、RPS17、RPS7、RPL5、RPL11、RPL35a等。提示DBA的本质可能为核糖体疾病。RPS19基因位于19q13.2，25%DBA患儿伴有RPS19基因突变，RPS19参与18SrRNA及40S小亚基的成熟，核糖体生成，在成熟的组织中表达水平低，但在增殖细胞较多的组织中，表达水平显著增高，在红系分化成熟过程中，RPS19表达逐渐减弱37。目前已发现82种病理性RPS19基因突变，包括无意义密码子突变、错义密码子突变、插入与缺失、剪接错误、缺失和重排37。RPS24基因位于10号染色体上，突变包括无意义密码子和剪接错误。RPS17位于15号染色体上，RPS7位于2号染色体上，RPL5和RPL11基因位于1号染色体上，参与了5SrRNA的胞内转运和前rRNA的加工38。RPL35a基因位于3号染色体，参与28S与5.8SrRNA的加工过程，对于维持60S大亚基的正常生理作用起着主要的作用。部分DBA患儿对糖皮质激素有效，但无法根治，并且长期服用糖皮质激素不良反应大，仅40%患儿能坚持服药。HSCT是目前根治DBA的唯一方法，同胞相合供体移植的5年生存率为87.5%，非血缘供体的移植预后较差39。目前通过RPS19基因突变的动物模型研究发现，RPS19缺陷可活化p53蛋白家族，从而导致发育畸形和红细胞生存障碍。未来p53靶向治疗可能成为治愈DBA的新方向。五、先天性巨核细胞性发育不良血小板减少症(CAMT)先天性巨核细胞性发育不良血小板减少症为少见的常染色体隐性遗传，发病年龄小，出生时表现为重度血小板减少，3-5年逐渐进展为再生障碍性贫血，CAMT患儿骨髓巨核细胞减少或缺如，与其他IBMFS患儿不同，CAMT患儿很少伴有先天畸形。50%CAMT患儿5岁前进展为全血细胞减少，也有进展为AML/MDS的报道。几乎所有的CAMT患儿体内血清血小板生成素(TPO)水平增高，TPO对巨核细胞分化及造血干细胞数量的维持起了很重要的作用。C-MLP基因编码TPO受体，目前已发现C-MLP基因的突变示CAMT发病的原因40。C-MLP基因突变类型有移码突变、无意突变、错义突变。前2者突变类型患者病情进展快，病情重，而错义突变患者病情进展缓慢，病情轻。目前治愈CAMT患儿的唯一方法依然是HSCT,本病移植相关毒性的发生率没有增加，另外，血小板输注、IL-3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的应用可改善血小板减少的情况。六、重症先天性中性粒细胞减少症(SCN)重症先天性中性粒细胞减少症是一种少见的先天性骨髓造血衰竭，表现为骨髓粒系成熟障碍，停滞在早幼粒/中幼粒细胞成熟阶段，外周血中性粒细胞缺乏，发病年龄小，出生后2个月至1岁发病，临床表现为中性粒细胞绝对值0.5109/L和反复细菌感染，该病患儿20岁后发生白血病累计发生率为25%以上。目前发现的该病主要有2个突变基因，一个是常染色体遗传的ELA2，编码中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase, NE)，NE发生突变时，可引发“未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)”,导致细胞发生凋亡41。另一个示常染色体隐性遗传的HAX1，编码一种线粒体蛋白，其蛋白产物为一种Bcl-2家族相关抗凋亡蛋白，HAX1的突变活化促凋亡基因BAX,导致细胞凋亡42。也有在常染色体显性遗传及X连锁隐性遗传的文献报道2。另外，在少数文献中也有G6PC3、GFI1基因突变的报道43-44。G-CSF是治疗SCN主要的手段，能大大改善SCN患者的预后， 90%SCN患儿有效，每年2.3%的SCN患儿转换为MDS/AML,其危险度和FA、DC相似。对G-CSF治疗无效或转变为MDS/AML的患儿，HSCT是唯一根治的方法45。综上所述，先天性骨髓衰竭综合征是一类临床表现复杂多样的先天性疾病，典型的临床表现和畸形仅见于部分IBMFS患儿，明确诊断在很大程度上需结合实验室检查和特异的基因突变测定。但目前人类对该类疾病的所有基因突变和分子生物学通路，骨髓衰竭发生的机制尚未完全了解，治疗方面，HSCT理想的预处理方案也需要大样本临床数据总结分析。基于分子病理基础上的新的治疗手段有待开拓。【参考文献】1DokalI,Vulliamy T. 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