抗菌药物的临床应用.doc

抗菌药物的临床应用抗菌药物临床应用的基本原则：应用指征 应用抗菌药物指征：诊断为细菌性感染者 临床初步诊断的细菌性感染者 病原检查确诊的细菌性感染者 由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染 无指征应用抗菌药物 缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据 病毒性感染者 抗菌药物临床应用的基本原则：何时用？ 尽早查明感染病原，选用抗菌药物 原则上应根据病原菌种类及药物敏感试验 住院病人：抗菌治疗前留取相应标本 门诊病人可以根据病情需要开展药敏 危重者可先经验治疗，后目标治疗 发病情况、发病场所、原发病灶 基础疾病等推断最可能的病原菌 结合当地细菌耐药状况 抗菌药物临床应用的基本原则：了解药物 据抗菌作用特点选择用药 药效学( 抗菌谱和抗菌活性) 人体药代动力学( 吸收、分布、代谢和排出过程)抗菌药物临床应用的基本原则：治疗方案1 抗菌方案：病情、感染部位和程度、病原菌、抗菌药特点、患者的生理、病理情况 病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物 给药剂量：治疗剂量范围 给药途径： 轻症感染可接受口服给药者 尽量避免局部应用：局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易耐药和过敏的杀菌剂 抗菌药物临床应用的基本原则：治疗方案2 给药次数：应根据药代动力学和药效学的原则给药 青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外) 疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况特殊对待 败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发抗菌药物临床应用的基本原则：联合治疗 抗菌药物的联合应用要有明确指征： 不明病原的严重感染 单一抗菌药物不能控制混合感染 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病 联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应 联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物 青霉素类、头孢菌素类等其他内酰胺类与氨基糖苷类联合 两性霉素B与氟胞嘧啶联合。 3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗 必须注意联合用药后药物不良反应将增多抗菌药物的作用机制 阻断细胞壁的合成 青霉素类，头孢菌素类，万古霉素和杆菌肽等 损伤细胞浆膜，影响通透性 多粘菌素，两性霉素B和制霉菌素 阻止核糖体蛋白的合成 氨基糖甙类，四环素，氯霉素，红霉素 影响叶酸代谢 磺胺类，异烟肼，乙胺丁醇等 阻断DNA，RNA的合成 奈丁酸，喹诺酮类，利福平，阿糖腺苷，新生霉素细菌耐药性的发生机制 灭活酶或钝化酶的产生：使抗生素失去抗菌活性，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效 内酰胺酶 氯霉素乙酰转移酶、氨基糖苷类钝化酶等 抗生素的渗透障碍：导致抗生素无法进入细胞内 细菌细胞壁障碍 胞膜通透性 靶位的改变，使抗生素不能发挥作用，如细菌可改变其体内的二氢叶酸合成酶，使之与磺胺药的亲和力大为降低而导致对磺胺耐药 其他： 如细菌代谢状态的改变，营养缺陷和外界环境变化等都可使细菌耐药性增加抗菌药物种类 b-内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 其它b-内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 喹诺酮类 糖肽类 林可霉素类 磺胺类 四环素 其它抗菌药物Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters抗菌药物血浓度和用药方法的关系 输液小壶 峰值高，但曲线下面积小 100毫升液体静滴30-60分钟 峰值稍低，但曲线下面积大 500毫升液体静滴 血药浓度低，常低于细菌的MICPharmacokinetic/Pharmacodynamic ParametersMPC-防细菌变异浓度MPC（Mutant Prevention Concentration)u 药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小u 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍u 应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生b-内酰胺类n 青霉素n 头孢菌素n 其它b-内酰胺类b-内酰胺类抗菌药物在感染性疾病中的地位b-内酰胺类是最常用的抗菌药物处方药头孢菌素类又是b-内酰胺类中处方量最大的一类 b-内酰胺类抗生素PK/PD特点 时间依赖性抗生素 药效作用与维持较高浓度的时间有关，PK/PD参数是TMIC，一般24小时内，血药浓度高于MIC的时间应维持在40%-50%以上 仅有一定的抗生素后效应（Postantibiotic, PAE）或没有 低于MIC的血药浓度一般无显著的抑菌作用 b-内酰胺类抗生素耐药机制 细菌产生b-内酰胺酶水解药物 某些细菌的PBP发生变化，内酰胺的亲和力降低 细菌细胞壁与细胞膜的渗透性改变 某些细菌具有泵出机制 青霉素类特点 繁殖期杀菌剂 水溶性好，组织分布广 毒性低 对敏感菌疗效肯定 价廉青霉素类 青霉素G 对G需氧菌与厌氧菌、 G球菌、嗜血杆菌属及各种致病螺旋体有抗菌作用 对b-内酰胺酶不稳定，故产酶菌对其耐药，目前耐药比例明显增高 主要适应证为：敏感菌株所致的各种感染，包括肺炎、丹毒、蜂窝组织炎、中耳炎、气性坏疽、白喉、破伤风、淋病、梅毒等 青霉素类 耐酸青霉素：苯氧青霉素，青霉素 V 耐酸，口服吸收良好。 适用于敏感菌所致的轻症感染，如扁桃体炎、猩红热、丹毒、肺炎等，亦可用于预防风湿热复发和感染性心内膜炎。 青霉素类 耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林 对葡萄球菌所产的b-内酰胺酶稳定，对产酶金葡菌有抗菌活性。 主要用于耐青霉素金葡菌感染所致的心内膜炎、肺炎、肝脓肿、皮肤软组织感染等，亦可用于凝固酶阴性葡萄球菌感染。对其它革兰阳性菌的作用弱于青霉素，对革兰阴性菌无抗菌活性。 青霉素类 广谱半合成青霉素 无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林 对b-内酰胺酶不稳定，铜绿假单胞菌耐药。 主要适用于肠球菌和敏感革兰阴性杆菌所致的肺炎、胆道感染和尿路感染等，亦可作为治疗伤寒或伤寒带菌者的选用药物。 有抗假单胞活性：羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林 抗菌谱广，对包括铜绿假单胞菌的多数革兰阴性杆菌有抗菌活性，对革兰阳性菌的抗菌活性较青霉素弱，对b-内酰胺酶不稳定。 青霉素类 主要作用于G-菌的青霉素：美西林、替莫西林 抗菌谱窄，对肠杆菌科细菌有良好作用，铜绿假单胞菌、不动杆菌、G+球菌对之耐药。替莫西林对b-内酰胺酶高度稳定。 主要用于肠杆菌科细菌引起的尿路、呼吸道及软组织等感染。 青霉素类的抗菌谱 不产酶 产酶菌 肠球菌 大肠流感 绿脓G+ 沙志贺奇 沙雷 青霉素G + -耐霉青 + + - - - 氨青 + - + + - 哌拉+ - + + +头孢菌素特点n 具有青霉素类优良属性n 广谱、覆盖常规致病菌n 耐酶、耐酸n 副反应少第一代头孢菌素q 对青霉素酶稳定，但仍为许多革兰阴性菌产生的b-内酰胺酶所水解q 主要用于产青霉素酶金葡菌，其它敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性杆菌（大肠、肺克、奇变等）第一代头孢菌素 G+ G- 耐酶 血浓度 蛋白结合率 肾毒性 其它头孢噻吩 + + 中 中 中 单低 体内代谢头孢噻啶 + + 不耐 高 低 明显 入CSF头孢氨苄+ + 耐 低 低 低 头孢唑啉 + + 耐 高 高 单低头孢拉定+ + 耐 高 低 低 无钠第二代头孢菌素q 对G+菌的作用：一代二代三代q 对G-菌的作用：一代二代链霉素卡那霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素氨基糖苷类的常用药物q 庆大霉素： 对各种G+和G-包括铜绿假单胞菌均有良好的作用 对溶血性链球菌、草链、肺炎球菌作用差 肠球菌对本品大多耐药 对肠杆菌科和铜绿假单胞菌作用良好氨基糖苷类的常用药物q 妥布霉素：抗菌活性与庆大霉素相仿 对多数G-杆菌及铜绿有良好作用，对铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强 对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌和不动杆菌的作用较庆大霉素强 对沙雷菌和沙门菌作用较差氨基糖苷类的常用药物q 阿米卡星：抗菌作用与庆大霉素相仿q 对许多革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳定q 对铜绿假单胞菌和沙雷菌的耐药率低q 大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯杆菌、柠檬酸杆菌的耐药率比庆大霉素低氨基糖苷类：常用药物q 西索米星： 与庆大霉素相似，对铜绿假单胞菌的作用稍强于庆大霉素而逊于妥布霉素氨基糖苷类：常用药物q 奈替米星：q 西索米星的半合成衍生物q 抗菌作用与庆大霉素基本相似，对肠杆菌科细菌如大肠杆菌、肺炎杆菌等具有良好的抗菌作用，对葡萄球菌的作用优于其它氨基糖苷类氨基糖苷类：常用药物q 依替米星： 庆大霉素C1a的半合成衍生物，其结构与奈替米星极其相似，在C4与C5为一单键，化学稳定性更好。大环内酯类q 14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素q 15元环：阿齐霉素16元环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、乙酰麦迪霉素、柱晶白霉素 大环内酯类药物特点q 大部为时间依赖性，阿奇霉素属浓度依赖性 q 不同品种之间有部分交叉耐药性q 碱性环境中抗菌活性强，pH4时抗菌作用减弱q 对胃酸不稳定q 组织浓度高于血浓度q 主要经胆汁排出，不透过血脑屏障q 毒性低，变态反应少大环内酯类药物抗菌谱q 需氧G+球菌和G-球菌q 厌氧球菌q 军团菌q 鸟分枝杆菌q 支原体和衣原体q 幽门螺杆菌和弯曲菌大环内酯类药物耐药机制 作用靶位变异，降低大环内酯对核糖体的亲和力 细菌细胞膜渗透性障碍 主动外排进入细菌体内的药物 产生分解大环内酯与修饰特定基团的酶，如红霉素酯酶、磷酸转移酶、糖基化酶、醛还原酶、脱酰酶等 大环内酯类：红霉素n 常用剂型有红霉素硬脂酸盐、红霉素酯琥珀酸盐、依托红霉素、红霉素乳糖酸盐n 对G+球菌包括各组链球菌、葡萄球菌具有强大的抗菌活性。G-球菌、流感杆菌、百日咳杆菌及布鲁菌等也对本品敏感。对军团菌、弯曲螺旋体、支原体、立克次体和衣原体有良好作用n 广泛分布到各种组织和体液中，维持时间比血清中长，经肝脏代谢，胆汁浓度高新大环内酯类药物n 罗红霉素n 地红霉素n 克拉霉素n 氟红霉素n 阿齐霉素n 罗他霉素新大环内酯类特点n 抗菌谱强，增强对某些病原体的作用 阿齐霉素增强对流感杆菌、淋球菌、卡他莫拉菌、弯曲菌的抗菌活性 克拉霉素对军团菌、肺炎衣原体、肺炎支原体的作用为红霉素的数倍n 有良好的PAEn 吸收好、对胃酸稳定n 细胞内浓度高n 半衰期延长n 副反应少喹诺酮类q 广谱、G-为主，耐药菌，支、衣原体等胞内菌q 杀菌剂、抗菌药物后作用q 口服生物利用度较高，分布广q 胞内穿透力强q 作用于DNA旋转酶，小儿、孕妇不宜q 细菌耐药快、交叉耐药喹诺酮类药物主要特征q 第一代：1962年奈啶酸，仅对部分大肠杆菌有效q 第二代：抗菌活性明显增强，特别是对革兰阴性杆菌有强大的抗菌活性，对铜绿假单胞菌亦有效，对革兰阳性杆菌也有活性，体内分布广泛q 第三代：氟喹诺酮类。除保持第二代的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，进一步扩大抗菌谱和抗菌活性，包括结核分枝杆菌、衣原体、支原体，并对革兰阳性菌和厌氧菌活性比环丙沙星强q 第四代：超广谱抗感染药物，对革兰阴性菌作用与环丙沙星相似，对MRSA及肠球菌有强大作用，对厌氧菌、结核分枝杆菌、肺炎军团菌、幽门螺杆菌亦有良好的作用四代喹诺酮类的区别q 一代主要用于泌尿道感染q 二代最适合于肠道G-杆菌感染，对结核布氏杆菌、军团菌亦有效q 三代对肺炎球菌等G+菌活性加强q 四代对G+菌和厌氧菌具强大活性喹诺酮类药物作用机制q 通过抑制DNA旋转酶来阻断DNA合成。细菌对喹诺酮类产生耐药主要是渗透入细胞壁的药量减少和对旋转酶的亲和力下降。喹诺酮类药物 主要种类q 第一代 萘啶酸 Nalidxic acid 吡哌酸 Pipemidic acid 西诺沙星 Cinoxacinq 第二代 诺氟沙星 Norfloxacin 氟罗沙星 Fleroxacin 环丙沙星 Ciprofloxacin 洛美沙星 Lomefloxacin 左氧氟沙星 Levofloxacin 氧氟沙星 Ofoxacin 依诺沙星 Enoxacin 培氟沙星 Pefloxacin 芦氟沙星 Rufloxacinq 第三代 替马沙星 Temafloxacin 格帕沙星 Grepafloxacin 帕珠沙星 Pazufloxacin 阿拉曲沙星 Alatrafloxacin 司帕沙星 Sparfloxacin 加替沙星 Gatifloxacin 那氟沙星 Nadifloxacinq 第四代 曲伐沙星 Trovafloxacin 克林沙星Clinafloxacin 莫西沙星 Moxifloxacin 近期主张承认单剂口服或静脉用药可获得对肺炎链球菌和金葡菌有效杀菌浓度。 美国感染性疾病协会认为CAP（社区获得性肺炎），LVFX为首选方案。喹诺酮类药物不良反应q 消化道反应：恶心、呕吐、上腹不适q 神经系统反应：头痛头晕、失眠、眩晕，抽搐、癫痫样发作、幻觉、幻视q 骨关节损害：动物试验致软骨损害q 氟啶酸或环丙沙星和茶碱合用时可因竞争排泄而使茶碱浓度升高新氟喹诺酮类n 药物：左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星 n 增进了对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的活性n 增进了对不典型病原体的活性n 一天一次剂量n 环丙沙星仍是对假单胞菌最好的n 需要监测副反应n 一旦过度应用可能增加耐药性和减少应用范围n 必须谨慎和有选择地应用四环素类n 对革兰阳性菌作用大于革兰阴性菌n 原虫，衣原体，立克次体，支原体n 放线菌、炭疽杆菌、利斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡氏菌n 禁忌：妊娠，小孩8岁 -四环素 -强力霉素 一天一次治疗疟疾 -米诺霉素 副反应，共济失调强力霉素q 普药受市场影响小q 好的生物利用度q 可静脉和口服q 对呼吸道病原菌有好的活性 -肺炎链球菌 -流感嗜血杆菌 -卡他莫拉菌 -不典型病原体糖肽类抗菌素 万古和去甲万古霉素 本品对各种革兰阳性球菌与阳性杆菌具有强大的抗菌作用，MRSA、MRSE和肠球菌对本品敏感。属快效杀菌剂，作用于细胞壁，抑制细胞壁蛋白质合成，体外或体内细菌对本品不易产生耐药性。糖肽类抗菌素替考拉宁（teicoplanin，壁霉素） 抗菌谱类似万古霉素，抗菌活性强于万古霉素。对G+菌包括需氧菌和厌氧菌有强大的抗菌作用，耳肾毒性明显少于万古霉素林可霉素和克林霉素n 化学结构为氨基糖，抗菌谱与大环内酯类相似。林可霉素和克林霉素抗菌谱相同，二药完全交叉耐药，但克林霉素抗菌作用较林可霉素强48倍。人型支原体和沙眼衣原体对林可霉素敏感，但肺炎支原体和其他衣原体对本类耐药n 主要用于各种厌氧菌和金葡菌等革兰阳性菌引起的感染链阳霉素类n FDA批准，用于治疗万古霉素耐药性粪肠球菌（VREF）引起的菌血症n 本剂为半合成复方制剂，含有两个普那霉素的半合成衍生物达福普汀与喹努普丁，可与细菌70S核糖体的50S亚基不可逆地结合，从而抑制细菌蛋白质的合成。达福普汀与细菌核糖体结合后引起核糖体构象改变，使喹努普丁与细菌核糖体的亲和力提高n 常见的不良反应有注射部位不适，烦躁，头痛，关节疼痛及肌痛链阳霉素抗菌谱n 葡萄球菌，链球菌n 屎肠球菌n 卡他莫拉菌，（流感嗜血杆菌）n 肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌n 厌氧菌（除脆弱拟杆菌） 唑酮类药物 Linezolidq FDA批准用于万古霉素耐药的肠球菌致菌血症医院获得性肺炎，MRSA致复杂皮肤感染q 干扰蛋白质合成起始阶段细菌核糖体2个亚基的结合，从而阻断蛋白质的合成Linezolid: 利奈唑胺，斯沃q 金葡菌（包括MRSA和万古霉素中敏的菌株）q 肠球菌（包括万古霉素耐药肠球菌）q 链球菌（包括青霉素耐药肺炎链球菌）q 对革兰阴性杆菌没有抗菌活性（除外巴斯德菌和黄杆菌）其他抗菌药物n 磷霉素：自链霉菌培养滤液中得到。具广谱的抗菌作用，对G+球菌、肠杆菌科、铜绿假单胞菌和部分厌氧菌等均有一定的抗菌活性。但较青霉素和头孢菌素类抗菌素差。本品与其它抗菌药物之间不产生交叉耐药n 磷霉素组织分布广泛，并可透过血脑屏障，肾功能减退时不需调整剂量。不良反应少而轻微磺胺类及其他化学合成药q 磺胺类：磺胺嘧啶，磺胺甲恶唑，磺胺多辛，复方磺胺嘧啶，复方磺胺甲恶唑选择性用于嗜肺军团菌、卡氏肺孢子菌感染q 呋喃类：呋喃妥因，呋喃西林，呋喃唑酮（痢特灵）用于痢疾、霍乱、滴虫病及幽门弯曲菌感染q 其他：甲氧苄氨嘧啶，甲硝唑主要用于厌氧菌感染、滴虫病、阿米巴病等不同种类细菌感染的治疗肺炎链球菌治疗静脉内治疗 氨苄西林 头孢呋辛 头孢曲松或头孢噻肟