自噬凋亡与免疫的概念评析ppt课件.ppt

自噬、凋亡与免疫的概念评 析 概念评析 自 噬 凋 亡 免 疫 三 者 关 系 2 概念评析 自 噬 凋 亡 免 疫 三 者 关 系 3 关 于 自 噬 自 噬 的 概 念 自 噬 的 分 类 自 噬 的 生 理 功 能 4 关于自噬 自 噬 的 双刃剑作用 自噬没有包含细胞内 病原清除的全部内容 自噬不包括细胞对外 或发生在细胞外的作用 5 自 噬 概 念 自 噬 的 概 念 自 噬 的 分 类 自 噬 的 生 理 功 能 6 自 噬 概 念 自噬（autophagy）是由Ashford和Porter在1962年 发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的。经 过半个世纪的研究，对其基本内函、发生机制及 维护生物体生理结构和功能稳定方面的认识，已 经有了很大的进步。 但近年发表的一些文献存在“自噬”与“凋亡”及“ 免疫”的概念混淆不清的情况，觉得有必要理清 。 7 自噬的概念 自噬是自噬体与溶酶体融 合形成自噬溶酶体（ autolysosome），自噬溶 酶体降解其所包裹的内容 物，以实现细胞本身的代 谢需要和某些细胞器的更 新。 比利时科学家Christian de Duve在上世纪50年代经过电镜察看到自噬体（autophagosome）构造 ，并且在 1963 年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法。因而Christian de Duve被公以 为自噬研讨的鼻祖。Christian de Duve 也因发现溶酶体，于1974年取得诺贝尔奖。 8 自 噬 概 念 最早自噬的概念相当于近年来大自噬的内容。即 有自噬体形成过程和参与的自噬。自噬体是指从粗面 内质网的无核糖体附着区脱落的（双层或单层）膜结 构包裹的部分细胞质和需降解的细胞器、蛋白质等成 分形成的细胞内结构 新的自噬的概念中，除了前面所述大自噬的内容外 ，尚包括小自噬即溶酶体直接包裹长寿命蛋白形成自 噬溶酶体，和分子伴侣介导自噬即胞质内蛋白结合至 分子伴侣上被转运进入溶酶体形成自噬溶酶体，三种 不同途径形成的自噬溶酶体降解其所包裹的内容物， 以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。 9 自 噬 的 分 类 自 噬 的 概 念 自 噬 的 分 类 自 噬 的 生 理 功 能 10 自 噬 的 分 类 大自噬大自噬分子伴侣介导的自噬小自噬小自噬 溶酶体的膜直接 包裹长寿命蛋白 等形成自噬溶酶 体，并在其内降 解长寿命蛋白。 胞质内蛋白结合 到分子伴侣后被 转运到溶酶体内 形成自噬溶酶体 ，然后胞质内蛋 白被溶酶体酶消 化 由内质网来源的 膜包绕待降解物 形成自噬体，然 后与溶酶体融合 并降解其内容物 11 自 噬 12 自 噬 的 生 理 功 能 自 噬 的 概 念 自 噬 的 分 类 自 噬 的 生 理 功 能 13 自噬的要素和生理功能 要素要素 功能功能 自噬主要的生理功能是将胞质中的大分 子物质和一些细胞内源性底物在单位膜 包裹的囊泡中大量降解，实现再循环， 以维持细胞自身的稳定。 与免疫与免疫 自噬溶酶体形成是关键 自噬不等同于免疫反应 14 自噬溶酶体 自噬溶酶体形成是关键。自噬溶酶体是一种自体吞噬泡, 作用底物是内源性的,即细胞内衰老、崩解、蜕变、破损 的某些细胞器或局部细胞质，常含有尚未分解的内质网、 线粒体和高尔基复合体或脂类、糖原等。 15 自噬的功能 1 在正常细胞中消化、分解经胞吞作用摄入细胞内的各种 物质和细胞内衰亡或损伤的各种细胞器等。在自然更替 一些细胞内的结构上起着重要作用，是细胞内细胞器和 其它结构自然减员和更新的正常途径。 16 自噬的功能 2 对细胞内物质的消化，将各种大分子分解为简单物质。 例如，能将蛋白质分解为二肽或游离氨基酸；把核酸分 解为核苷和磷酸；使碳水化合物分解为寡糖类或单糖； 将中性脂肪分解为甘油和脂肪酸等。这些被分解而生成 的可溶性小分子物质，能透过溶酶体膜进入细胞质基质 ，重新参与细胞的物质代谢。一些未被完全消化的物质 残留下来，形成残余小体。 17 自噬的功能 3 对细胞的损伤起一种保护作用。当细胞受到药物作 用、射线照射和机械损伤时，其数量明显地增多。 在病变的细胞中也常可见到自噬溶酶体，在组织细 胞受到各种理化因素伤害时，其数量大量增加，保 护细胞的完整和功能。 18 自噬不等同于免疫反应 自噬发生在各种正常细胞内如吞噬细胞、肌 细胞、神经细胞、脂肪细胞等等。自噬可发 生在免疫细胞内，吞噬细胞内的自噬参与外 来抗原的清除，成为免疫防御的一部份。但 自噬过程并不一定有免疫细胞的参与，也不 一定属于免疫范畴。 19 自 噬 的 双 刃 剑 作 用 自噬的双刃剑作用 自噬没有包含细胞内 病原清除的全部内容 自噬不包括细胞对外 或发生在细胞外的作用 20 病理情况下自噬的双刃剑作用 病原体感染 型糖元贮积病 神经退行性疾病 肿瘤恶性病变 衰老 细胞自噬与疾病细胞自噬与疾病 的发生发展有密的发生发展有密 切的关系切的关系 21 病原体感染 在机体受到脊髓灰质炎病毒、SARS冠状病毒、 结核分枝杆菌等病原体感染时，细胞自噬具有 双重作用。一方面，细胞自噬能将进入胞内的 病原体，通过降解作用加以清除，保护正常细 胞不被感染；另一方面，细胞自噬形成的自噬 泡双层膜结构成为病毒或细菌的“避难所”，使其 逃避宿主的清除作用。 22 型糖元贮积病 在心肌和骨骼肌中，正常情况下自噬可为肌细胞 提供活动所必须的能量；过度自噬会导致-葡糖 苷酶缺失，引起糖原分解障碍，使糖原发生堆积 ，导致型糖元贮积病的发生。 23 神经退行性疾病 在神经细胞中变性蛋白的过度堆积是帕金森病、 阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经退行性疾病的主 要病理特征。患病早期，被激活的细胞自噬行为 能清除这些变性蛋白，减轻病情或延缓病情的进 展；但随着病情的发展，当变性蛋白的积累速率 超过自噬的清除能力，就会引起自噬的过度激活 ，发生自噬性细胞死亡，加重病情发展。 24 肿瘤恶性病变 在肿瘤恶性病变中，癌细胞是正常机体中的异质 细胞，其中的某些基因受环境的改变或抗癌药物 的诱导可激活细胞自噬，抑制癌细胞的增殖。但 在肿瘤发生初期，由于癌前细胞的快速增长，会 造成营养和氧气供应不足，细胞自噬作用可通过 降解大分子或细胞器给肿瘤细胞补充营养，从而 使肿瘤细胞存活和增殖。 25 衰老 最新的研究表明，细胞自噬与衰老也有 密切关系。 26 病理情况下自噬的双刃剑作用 Add Your Title 细胞自噬对人类健康是一把双刃剑。自噬在 机体的生理和病理过程中都能见到，其所起 正面或负面作用尚尚须进一步探讨。 Add Your Title 总结 27 自噬没有包含细胞内病原清除的 全部内容 自 噬 的 双刃剑作用 自噬没有包含细胞内 病原清除的全部内容 自噬不包括细胞对外 或发生在细胞外的作用 28 自噬没有包含细胞内病原清除的 全部内容 Add Your Title 细胞毒免疫途径中的穿孔素-颗粒溶素途径，可 杀灭和分解细胞内病原体。其杀灭和分解病原 体并不依赖于溶酶体。不属于自噬的内容。也 就是说自噬是免疫的重要组成部分，但不是免 疫的全部，甚至不是吞噬细胞内清除病原体免 疫的全部。 总结 29 自噬不包括细胞对外或发生在细 胞外的作用 自 噬 的 双刃剑作用 自噬没有包含细胞内 病原清除的全部内容 自噬不包括细胞对外 或发生在细胞外的作用 30 自噬不包括细胞对外或发生在细 胞外的作用 Title 有的学者把吞噬细胞对细胞外物质包括抗 原生物的摄入作用也列入自噬；还有学者破 骨细胞溶酶体酶释放到细胞外，分解和消除 陈旧的骨基质和对骨质的更新作用等骨生长 和骨重建内容也列入自噬的范畴。笔者认为 这是对自噬的过度解读。前者属于“免疫”的范 畴，后者也没有自噬溶酶体的参与。 总结 31 概念评析 自 噬 凋 亡 免 疫 三 者 关 系 32 关 于 凋 亡 凋亡的概念 凋亡的发生、功效与特点 凋亡的电镜下所见 自噬不等同于型凋亡 33 关 于 凋 亡 凋亡的概念 凋亡的发生、功效与特点 凋亡的电镜下所见 自噬不等同于型凋亡 34 凋亡的概念 细胞因受严重损伤而累及胞核时，呈现代谢停 止、结构破坏和功能丧失等不可逆性变化，此 即细胞死亡。现在一般认为细胞死亡包括非程 序性细胞死亡(细胞坏死)和程序性细胞死亡两大 类型。 35 凋亡的概念 细胞凋亡一词最早是由英国科尔等于1972年提 出的。细胞凋亡是基因调控的主动过程，典型 的细胞凋亡过程涉及一系列胱天蛋白酶（ caspase）的水解、活化和信号传递过程。凋亡 是细胞死亡的方式之一，即程序性死亡。 36 凋亡的发生、功效与特点 凋亡的概念 凋亡的发生、功效与特点 凋亡的电镜下所见 自噬不等同于型凋亡 37 凋亡的发生、功效与特点 凋亡的发生与基因调节有关。凋亡可见于许多生 理过程，是细胞衰老过程中各个细胞功能逐渐减 退的结果。细胞凋亡与胚胎发育、组织发生、组 织分化和修复等过程有紧密的联系。为适应发育 或组织更新的需要，机体中的细胞会在某些特定 的时刻发生凋亡。凋亡也可见于许多病理过程中 ，如照射及应用细胞抑制剂之时。肿瘤细胞也发 生凋亡。 38 凋亡的发生、功效与特点 凋亡是活体内单个细胞或小团细胞的死亡，不是 整个实质区内细胞同时死亡，凋亡细胞的质膜(细 胞膜和细胞器膜)不破裂，不引发细胞的自溶也不 引起急性炎症反应。 凋亡对人体的生理平衡和疾病的发生具有重要意 义。 39 凋亡的电镜下所见 凋亡的概念 凋亡的发生、功效与特点 凋亡的电镜下所见 自噬不等同于型凋亡 40 凋亡的电镜下所见 电镜下凋亡的细胞皱缩，质膜完整，胞浆致 密，细胞器密集，不同程度退变，核染色质 致密形成大小不一的团块集于核膜处，进而 核裂解，胞浆多发性芽突，并迅速脱落形成 凋亡小体。凋亡小体迅速在局部被吞噬细胞 吞噬，光镜下凋亡小体多呈圆形、卵圆形， 大小不等，胞浆浓缩，强嗜酸性，故有人称 之为嗜酸性小体。病毒性肝炎中所见的嗜酸 性小体实为肝细胞的凋亡小体。 41 凋亡的电镜下所见 树突状细胞的凋亡 ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. 细胞凋亡的透射电镜 BALF中eos凋亡的电镜 42 凋亡的电镜下所见 凋亡的概念 凋亡的发生、功效与特点 凋亡的电镜下所见 自噬不等同于型凋亡 43 自噬不等同于型凋亡 有学者把自噬称之为“型凋亡” ，显然是对概念理 解上存在偏差。前面已说明，细胞自噬的主要功 能是清除细胞内变性蛋白和由于生理或病理原因 引起的衰老、破损的细胞器，还可以在饥饿状态 下降解糖原提供能量。但过度自噬会导致型程 序性细胞死亡(type programed cell death)。也 就是说，过度自噬有可能引起型凋亡，但自噬 不等同于型凋亡，自噬更重要的作用是维持细 胞内稳定。 44 概念评析 自 噬 凋 亡 免 疫 三 者 关 系 45 关于免疫 1. 1.免疫的概念 2. 2.免疫的种类 3. 3.免疫防线的构成 4. 4.免疫系统的构成 5. 5.免疫系统的功能 46 免疫的概念 1. 1.免疫的概念 2. 2.免疫的种类 3. 3.免疫防线的构成 4. 4.免疫系统的构成 5. 5.免疫系统的功能 47 免疫的概念 免疫是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能 识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人 体的抗原物质、人体本身所产生的损伤细胞和肿 瘤细胞等，以维持人体的健康。抵抗或防止微生 物或寄生物的感染或其它所不希望的生物侵入的 状态。免疫涉及特异性成分和非特异性成分。非 特异性成分不需要事先暴露，可以立刻响应，可 以有效地防止各种病原体的入侵。特异性免疫是 在主体的寿命期内发展起来的，是专门针对某个 病原体的免疫。 48 免疫的种类 1. 1.免疫的概念 2. 2.免疫的种类 3. 3.免疫防线的构成 4. 4.免疫系统的构成 5. 5.免疫系统的功能 49 免疫的种类 获得性免疫 先天性种免疫 ： 个体与生 俱有，一般为 非特异性免疫 ，如吞噬细胞 的作用。 免疫的种类 50 获得性免疫分类 一般免疫时间 长，可维持终 身。如麻疹、 天花、痄腮。 有被天花病毒 感染发病史的 人，一般不会 再次感染。 如婴儿在母 体胎盘或初 乳中获得的 免疫。 自然获得 感染获得 人工获得 特异性 免疫治疗 如注射具有 免疫力的免 疫血清，获 得免疫，如 治疗蛇毒时 注射的血清 蛋白。 如种牛痘免 疫天花 51 免疫防线的构成 1. 1.免疫的概念 2. 2.免疫的种类 3. 3.免疫防线的构成 4. 4.免疫系统的构成 5. 5.免疫系统的功能 52 防线的构成 第一道防线 是由皮肤和黏膜 构成的 。他们不 仅能够阻挡病原 体侵入人体，而 且它们的分泌物 （如乳酸、脂肪 酸、胃酸和酶等 ）还有杀菌的作 用。 是体液中的杀菌 物质和吞噬细胞 主要由免疫器 官（胸腺、淋 巴结和脾脏等 ）和免疫细胞 （淋巴细胞） 组成 第二道防防线第三道防线 53 防线的构成 第一、二道防线是人类在进化过程中逐渐建立起 来的天然防御功能，特点是人人生来就有，不针 对某一种特定的病原体，对多种病原体都有防御 作用，因此叫做非特异性免疫（又称先天性免疫 ）多数情况下，这两道防线可以防止病原体对机 体的侵袭。 第三道防线是人体在出生以后逐渐建立起来的后 天防御功能，特点是出生后才产生的，只针对某 一特定的病原体或异物起作用，因而叫做特异性 免疫（又称后天性免疫）。 54 免疫系统的构成 1. 1.免疫的概念 2. 2.免疫的种类 3. 3.免疫防线的构成 4. 4.免疫系统的构成 5. 5.免疫系统的功能 55 免疫系统的构成 免疫器官 包括皮肤、粘 膜和免疫细胞 生成、成熟或 集中分布的场 所，包括骨髓 、胸腺、脾、 淋巴结等。 包括吞噬细 胞，淋巴细 胞起源的骨 髓中的造血 干细胞，T 细胞和B细 胞。 由免疫细胞或 其他细胞产生 的发挥免疫作 用的物质，包 括抗体、淋巴 因子、溶菌酶 等。 免疫细胞 免疫活性物质 56 免疫系统的功能 1. 1.免疫的概念 2. 2.免疫的种类 3. 3.免疫防线的构成 4. 4.免疫系统的构成 5. 5.免疫系统的功能 57 免疫系统的三大功能 免疫防御 就是人体抵御病 原体及其毒性产 物侵犯，使人免 患感染性疾病。 该功能过于亢进 可发生超敏反应 ；该功能过于低 下可发生免疫缺 陷病。 人体组织细胞时刻 不停地新陈代谢， 随时有大量新生细 胞代替衰老和受损 伤的细胞。免疫系 统及时识别衰老和 死亡的细胞，并把 它从体内清除，保 持人体的稳定。 免疫系统具有识 别、杀伤并及时 清除体内突变细 胞，防止肿瘤发 生的功能，称为 免疫监视。免疫 监视是免疫系统 最基本的功能之 一。 . 免疫自稳 免疫监视 58 免疫小结 从本质上讲，免疫是指机体的一种生理性保护功 能。它包括机体对异物( 病原生物或非病原生物) 的识别、排除或消灭等一系列过程。这种过程可 能引起自身组织损伤，也可能没有组织损伤。概 括起来说，免疫系统的功能主要表现为三方面， 即防御功能、稳定功能及免疫监视作用。这些功 能一旦失调，即产生免疫病理反应。当防御保护 功能过高时，会出现过敏反应，防御保