2011有机合成5不对称合成.ppt

第5章 不对称合成反应 本章将介绍不对称合成的基本概念和主要应用 不对称合成反应是近20年来有机化学中发展最为迅速也 是最有成就的研究领域之一。研究不对称合成反应,具有十分 重要的实际意义和重大的理论价值。对于不对称化合物来讲, 制备单一的对映体是非常重要的,因为对映体的生理作用往往 有很大差别。例如： (+)-抗坏血酸具有抗坏血病功能(-)-抗坏血酸则则无此活性 (R)-天冬酰酰胺是甜的(S)-天冬酰酰胺是苦的 一、不对称合成化学中的几个基本术语 它泛指:一类反应由于手性反应物、试剂、催化剂以及物理因 素(如偏振光)等造成的手性环境,使得反应物的前手性部位在反 应后变为手性部位时形成的立体异构体不等量,或在已有的手性 部位上一对立体异构体以不同速度反应,从而形成一对立体异构 体不等量的产物和一对立体异构体不等量的未反应原料。 1、不对称合成反应定义 “不对称合成”这一术语在1894年首次由E. Fischer 使用，并 在1904年被Marckwald定义为“从对称构造的化合物产生光学 活性物质的反应，使用光学活性材料作为中间体，但不包括使 用任何分析过程作为手段”。 2、 不对称合成的效率 不对称合成反应实际上是一种立体选择反应，反应的产物可 以是对映体，也可以是非对映体，只是两种异构体的量不同而 已。不对称合成的效率, 正是由两者的数量差别来表示的。若产 物彼此为对映体, 则其中某一对映体过量的百分率(percent enantiomeric excess,简写为 %e.e)可作为衡量该不对称合成 反应效率高低的标准,表示方法如下: 式中R和S分别为主要对映体产物的量和次要对映体产物 的量。如两个对映体产物的比是95:5，则%e.e是 90%。 通常情况下,可假定比旋光度与对映体组成具有线性关系， 因而在实验测量误差略而不计时，上述 %e.e即等于下述所谓光 学纯度百分率(percent optical purity,简写为 %O.P)。 若产物为非对映异构体时,不对称合成反应效率用非对映过 量百分率(percent diastereomeric excess，简写为 %d.e)来 表示。 式中A和B分别为主要非对映体产物的量和次要非对映 体产物的量。 3、立体选择反应与立体专一反应 在研究不对称合成反应时，不仅要注意反应物分子静态的 立体化学特点，而且要涉及化学反应过程中的立体化学变化 动态立体化学的规律，尤其是研究按何种立体化学途径实现 反应。因此有必要区别两类反应：立体选择反应与立体专一反 应。 立体选择性反应一般是指反应能生成两种或两种以上立 体异构体产物,但其中仅一种异构体占优势的反应。 例1：羰基的加成反应（还原反应） 例2：羰基的加成反应（还原反应） 立体专一性反应是指由不同的立体异构体得到立体构型不 同的产物的反应。它反映了反应底物的构型与反应产物的构型 在反应机理上立体化学相对应的情况。即由一种异构体得到一 种产物，由另一种异构体得到另一种构型的产物。如果异构体 之一进行顺式加成,而另一异构体则进行反式加成,得到相同的 立体构型产物,这叫做非立体专一性反应。例如： 例3：消除反应 例1：加成反应 3、立体化学概念、术语 （1）D/L和d/l D或L：分子绝对构型的一种命名方法，按照与参照化合物D- 或L-甘油醛的绝对构型的实验化学关联而指认，常用于氨基酸 或糖，但最好使用R或S表示。 d或l：代表右旋或左旋，按照实验测定的将单色平面偏振光的 平面向右或向左旋转而定。 （2）对映体或非对映异构体和对映体 立体异构体：指其分子由相同数目和相同类型的原子组成， 是具有相同的连接方式但构型不同的化合物。 非对映异构体 (diastereoisomers)：指具有二个或多个非对 称中心，并且其分子互相不为镜像的立体异构体，例如，D- 赤藓糖和D-苏糖；常简称为“非对映体”。 对映体（enantiomers）：指其分子为互相不可重合的镜像 的立体异构体。 （3）光学活性、光学异构体和光学纯度 光学活性：实验观察到的一种物质将单色平面偏振光的平面向 观察者的右边或左边旋转的性质。 光学异构体：对映异构体的同义词，现已不常用，因为一些对 映体在某些光波长下并无光学活性。 光学纯度：根据实验测定的旋光度，在两个对映异构体混合物 中一个对映体所占的百分数；不能用于叙述由其它方法测 定的对映体纯度。 （4）外消旋、内消旋和外消旋化 外消旋(racemic)：以外消旋体或两种对映体的50-50混合物存 在；也表示为dl（不鼓励使用）或（）（较好）。外消旋物 也称为外消旋混合物或外消旋体。 内消旋（meso）化合物：分子内具有2个或多个非对称中心 但又有对称面，因而不能以对映体存在的化合物；例如内消旋 酒石酸。内消旋化合物用前缀meso表示。 外消旋化（racemization)：一种对映体转化为两个对映体的 等量混合物的过程。 Scalemic：两个对映体的混合物，其中有一个是过量的；用 来表示大部分合成或拆分不能产生100%的一个对映体的事实 。 （5） Re和Si 关于局部面(heterotopic)两侧的立体化学描述。如果三个配 体a,b,c的CIP优先性定为abc，则向着观察者的以顺时针取 向的面称为Re，abc以逆时针取向的面称为Si，如图所示 ： （6) syn/anti和赤式/苏式(erythro/threo) syn/anti是描述两个取代基相对于环的确定的平面的相对 构型的前缀：syn指同侧，而anti指异侧，如下图： 赤式/苏式：由碳水化合物的命名而来，这些术语用来描 述相邻立体中心的相对构型，苏式指在Fischer投影式中相 同或相似取代基在垂直链的同侧，赤式异构体指在异侧。 二、非对映择向合成 非对映择向合成是将手性底物分子中的潜手性单元转变 为手性单元的过程。其中多数情况下潜手性单元是羰基，即 存在一个羰基所在的平面，也就是局部对映面。在反应进程 中，当试剂的基团对羰基碳原子发生加成时，该基团将进攻 羰基碳原子的Re面或Si 面？ 1、-碳原子为手性碳原子的非对称链型醛换酮的不对称加成 Cram 规则涉及的主要是-碳原子为手性碳原子的非对称链 型醛换酮的不对称加成。依据-碳原子上所连接基团的性质不 同Cram规则可用三条经验规则表示。 (1)Cram规则一 如果醛或酮的不对称-碳原子上结合的三个基团以L（大）、 M（中）、S（小）表示，当试剂基团对其羰基碳原子发生加 成作用时，应当呈如下图所示的优势构象： 例如：羰基的加成反应、氢化物的还原反应、醇铝的还原反 应和格氏反应等等，进攻基团都将倾向于在空间阻碍较小的 S一边进攻羰基碳原子。 是从重叠模型还是从全交叉模型来分析，其结果是一致的 （2）Cram规则二 碳原子上结合着一个羟基或氨基等可以和羰基氧原子形成 氢键的基团，那么试剂将从含氢键的环的空间阻碍较小的一边 对羰基进行加成。 例如，由（）-甲胺基苯丙酮的还原生成麻黄碱的反应： 从下面所示的Newman投影式可以看出，由于羰基氧原子 和不对称的-碳原子上的甲胺基氢原子之间氢键的存在，使- 甲胺基苯丙酮分子内的各个基团和原子主要地按下面所示的空 间向位（优势构象）排布，同时催化剂倾向于在羰基的空间阻 碍较小的一边吸附反应物分子，这导致氢自这个方向对羰基进 行加成，将羰基还原成第二级醇基。 （3）Cram规则三（即Cornforth规则）：如果在不对称 的-碳原子上结合一个卤原子，由于卤原子和羰基氧原子 都是电负性很大的元素的原子，并带有部分的负电荷，所 以它们之间因相互排斥，而呈现“类反型”的构象。对羰基 加成反应的方向显然会受这种优势构象的制约。例如： 但是如果使不对称的-碳原子上的烃基（Me）增大至和 氯原子的空间效应差不多的苯基（Ph）时，情况就可能发 生变化。例如： 2、手性环酮的羰基的不对称加成反应 不对称脂环酮的结构遍及甾类和萜类化合物，因而 有关该类化合物的手征性合成反应极为重要，研究该类 物质分子中的羰基在化学反应中的立体选择性更是不对 称合成反应的一个重要方面。 例如：取代环己酮的还原反应 Al（O-i-Pr）3为催化剂时，时间长会得到平衡控制产物。 按优势构象，无论是4-t-丁基环己酮还是2-甲基环己酮， 对于它们的羰基来说，都是内侧比外侧拥挤些。既然如此， 在加成反应中，试剂似乎都应当倾向于自外侧进攻羰基的碳 原子，而主要得到羟基占直键的顺式异构的产物。但是，有 关的数据表明，较多的还原反应的产物却主要是反式的异构 体。这表明要对决定反应方向和产物结构的因素进行综合分 析，这些因素包括反应物分子和试剂分子的立体构象以及所 呈现的空间阻碍效应；反应的过渡状态的稳定性；反应物和 异构的产物之间的可逆相互转化的平衡作用、产物的稳定性 以及实验操作条件的控制等。 D.H.R.Barton总结了环己酮衍生物的还原反应的结果： 如果酮基不受阻碍，用氢化硼钠或氢化铝锂进行还原，通 常得到的产物是平伏键的差向异构体；如果酮基受到阻碍或很 大的阻碍，则得到羟基在直立键的差向异构体。在强酸性介质 中进行受阻碍的或不受阻碍的酮基的快速催化氢化反应，将得 到直立键羟基的醇；而在中性介质中进行不受阻碍酮基的慢催 化氢化反应，则将获得平伏键羟基的醇，但是高度阻碍的酮仍 将得到直立键羟基的醇。 其它环酮的还原，如低樟脑、樟脑及莨菪酮的空间位阻如 图所示。 空间位阻在低樟脑的还原反应中就是主要因素，例如：还 原剂从位阻小的外侧进攻，生成羟基位于位阻大的一侧。 Al（O-i-Pr）3为催化剂时，时间长会得到平衡控制产物。 内侧 外侧 空间位阻小 8% 三、对映择向合成 对映择向合成是以对称的化合物为起始反应物完成不对称 的合成反应，主要的方法有预先在反应物分子中引入手征性中 心，或直接使用手征性反应试剂、手征性催化剂、手征性反应 介质，这种不对称合成方法也称为手性辅基控制法、试剂控制 法和催化剂控制法。 1、分子中引入手征性中心 例如，由-(-)-薄荷醇的丙酮酸酯，得到了过量的(-)-乳酸和(+) -乳酸的混合物，于是呈左旋光性。这显然是因为在对称的丙 酮酸分子中，引入了含不对称因素的酯基，而获得非对称的丙 酮酸酯，使进一步的还原反应氢对丙酮酸的-羰基的加成呈不 对称性的缘故。 2、手征性试剂的应用 手征性试剂很多，手性硼试剂是近代有机合成的重要试剂， 许多有机硼化合物可以通过硼氢化反应来制备。反应包含硼氢 键的一种顺式加成，生成反马氏规则的产物。加成一般优先从 位阻较小的方向发生，分子中允许其它官能团存在，而且硼氢 化时碳架不发生重排。通过各种转化反应，由有机硼化合物可 以合成许多种类的手性有机化合物。 (+)和(-)-蒎烯硼氢化，生成手性的二蒎基硼烷。 用15%过量的高纯度（94% ee）-蒎烯反应，可以得到对映 体纯度超过99%ee的(IPC)2BH。在反应中，-蒎烯不发生重排， 但生成二蒎基硼烷之后，反应即停止。蒎基的空间要求大，致使 在硼上只能连接两个蒎基。所生成的二蒎基硼烷是一种光学活性 的硼氢化试剂。该试剂只能用于类似Z-2-丁烯之类的位阻较小的 烯进行硼氢化。 不对称诱导硼氢化 该实例说明应用手征性硼烷进行的手征性合成反应具有很 高的立体选择性。在反应过程中，形成两种能量差别相当大的 过渡态（A）和（B），而（A）的能量小于（B）的能量。在 (A)中甲基接近C3上体积较小的氢原子,在(B)中该顺-2-丁烯的甲 基接近于体积较氢原子大得多的C3上的M基团,这就导致两种过 渡态在能量上的悬殊,从而使反应具有较高的立体选择性。 (IPC)2BH以苯甲醛处理，释放出约100% ee的-蒎烯，籍 此可以从商品-蒎烯获取高对映纯的-蒎烯。 用半摩尔当量的N,N,N,N-四甲基乙二胺 (TMED) 处理 (IPC)2BH， 得IPC(BH2)2TMED，经结晶提纯后，以三氟化硼乙醚络合物处 理，容易释放出IPCBH2。 (IPC)2BH 和IPCBH2两种高度光学纯的硼氢化试剂，有 互补关系。位阻小的顺式烯烃及杂环烯类，用空间要求大的 (IPC)2BH试剂硼氢化，效果很好。 苯基环己烯和位阻较大的反式烯烃，用IPCBH2进行硼氢 化，效果较好。 3、不对称催化剂诱导的不对称合成 利用不对称