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第 9 章 胆碱能受体阻断剂 Chapter 9 Cholinoceptor blocking drugs 中山大学中山医学院 林明栋 2013.9 根据根据受体选择性受体选择性 分为三类： 1. 1.- -受体阻断药受体阻断药 受体选择性不同：M1，M2，M3 M，M 2. Nn - -受体阻断药受体阻断药 3. Nm - -受体阻断药受体阻断药 以阿托品（atropine ) ) 为代表，还有 东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱等。 竞争性M受体阻断药； 对M受体选择性低M1，M2，M3； 大剂量也可阻断 NN 受体。 第一节 M胆碱能受体阻断剂 阿托品 是由茄科植物颠茄（atropa belladonna） 叶提取的生物碱 左旋莨菪碱 消旋莨菪碱（阿托品） 天然药物大多数属于叔胺类生物碱 如阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱 药物的来源与化学 药 表 代 药理作用: 阿托品的药理作用广泛，各器官对阿托 品的敏感性不一样，从高到低依次为： 腺体分泌减少 瞳孔开大和调节麻痹 膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降 心 率增快 中枢作用 一、阿托品 Atropine 药理作用（剂量依赖性出现）药理作用（剂量依赖性出现） 腺体：分泌减少，唾液腺与汗腺最为敏感 口干，乏汗（0.5mg）； 泪腺、支气管分泌；胃酸分泌； 眼：瞳孔括约肌和睫状肌松弛 扩瞳、眼内压升高、调节麻痹（远视） A.瞳孔开大 B.眼内压力增高 C.调节麻痹 对眼睛作用作用 药理作用药理作用 平滑肌：抑制胃肠道、膀胱逼尿肌痉挛 对胆管、输尿管和支气管解痉作用弱。 心脏： 心率：，阻断突触前膜M1受体（0.5mg） ，阻断心窦房结M2受体（1mg） 房室传导: (增加) 拮抗迷走神经过度兴奋所致传导阻滞和心律 失常 血管和血压 血压 皮肤血管扩张，与抗胆碱作用无关； 中枢神经系统：( 阻断 M2 ) 12mg 即可兴奋延脑和大脑， 25mg 兴奋加强，焦虑，谵妄 10mg 中毒：幻觉、定向障碍、惊厥 由兴奋 抑制 （昏迷、呼吸麻痹） 药理作用药理作用 体内过程体内过程 口服吸收迅速，1h即达Cmax，t1/2为4h; 维 持34h； 可穿透血脑屏障，也可透过胎盘； 肌注后12h内有85%88%经尿排出。 临床应用临床应用 、缓解各种内脏绞痛: 解除平滑肌痉挛 用于消化道或胆道功能紊乱的急性疼痛; 用于肾绞痛或痉挛性尿闭的解痉; 、麻醉前给药:制止腺体分泌; 、缓慢型心律失常: 窦房阻滞,房室阻滞; 、解救有机磷酸酯类或拟胆碱药所致急性中毒 、眼科 虹膜睫状体炎 验光和检查眼底 (尤儿童) 、抗休克: 感染性休克 临床应用临床应用 不良反应不良反应 0.5mg: 心率,略口干及乏汗; 1mg: 心率,口干及瞳孔放大; 2mg:心悸,显著口干及瞳孔放大;视近物模糊 5mg:上述症状加重;CNS症状;小便困难; 肠蠕动减少; 10mg:CNS兴奋严重;呼吸加快加深; 昏迷和呼吸麻痹; 禁用：青光眼 副作用 多 阿托品作用与剂量的关系 阿托品中毒解救阿托品中毒解救: : 1.清除阿托品阿托品 2.注射新斯的明等抗胆碱酯酶药。 如解救有机磷酸酯类用阿托品过量, 禁用以上药物,可用地西泮(安定)等中枢 抑制药物. 后马托品 homatropine ： 能使瞳孔括约肌和睫状肌麻痹，用于散瞳，检 查眼底和调节麻痹，验光配镜。作用比阿托品 效力快而弱，作用时程约1日。 优卡托品 eucatropine： 散瞳作用持续更短(6小时12小时)，没有调节 麻痹作用。用于眼底检查及验光。2%5%滴眼 剂。 阿托品的（合成）替代品：阿托品的（合成）替代品： 眼部 眼部散瞳替代品替代品 几种扩瞳药滴眼作用的比较几种扩瞳药滴眼作用的比较 溴丙胺太林 probanthine： 为人工合成季铵碱，口服不吸收，不易 透过血脑屏障，很少发生中枢作用，有与阿 托品相似的抗M-受体作用和神经节阻断作用 。对胃肠道平滑肌选择性高，抑制胃肠道平 滑肌的作用较强而持久。主要用于解除胃肠 痉挛。 叔铵类：内脏平滑肌解痉（有中枢作用）。 解除胃肠痉挛解除胃肠痉挛的替代品的替代品 胃复康胃复康 Benactyzine hydrochorideBenactyzine hydrochoride 主要特点： n 1.除了有阿托品样的解痉作用外，还有中 枢神经安定作用及抗心律失常作用。 n 2. 主要用于兼有焦虑症的溃疡病、胃酸 过多、肠蠕动亢进或膀胱刺激症状的患者 。 中枢作用和抗休克中枢作用和抗休克替代品替代品 东莨菪碱 scopolamlne： 抑制 CNS 的作用强，有镇静作用,但兴奋 呼吸中枢。 主要用于麻醉前给药、晕动病、帕金 森氏病、感染中毒性休克。 山莨菪碱山莨菪碱 anisodamineanisodamine： 人工合成品称654-2 具有松弛平滑肌，解除血管痉挛，改善微 循环的作用，并有镇痛作用。 用于感染中毒性休克、平滑肌痉挛、眩晕 症、血管神经性头痛，眼底病及难治急性 肾小球肾炎等。 改善微循环的替代品 各论的学习：代表药与替代品各论的学习：代表药与替代品 阿托品 胆碱受体阻断药（及合成代用品） 解救有机磷酸酯类或拟胆碱药所致急性中毒. 心脏：心律 、传导 （缓慢型心律失常等） 唾液：分泌 n血管：扩张（休克） 山莨菪碱 n中枢抑制 ：催眠 东莨菪碱 n扩瞳：检查眼底、验光配镜 后马托品 等 n胃肠解痉：溴丙胺太林 n受体亚型阻断药：M哌仑西平(消化性溃疡） 溴化泰乌托品（支气管哮喘） 神经节阻断剂（见抗高血压药物） Nn-Cholinergic Recptor Antagonist N N n n 胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂 第二节 第二节 N Nm m胆碱受体阻断剂 胆碱受体阻断剂 骨胳肌松弛肌骨胳肌松弛肌 Nm-Cholinergic Receptor Antagonist Muscular relaxants 主要作用于神经肌接头上的Nm受体，阻断 神经冲动的传递，从而出现骨胳肌张力下降 而松弛 Nondeplarizing neuromuscular blokers Competitive muscular relaxants 一、一、非除极型肌肉松弛药非除极型肌肉松弛药 （竞争性的肌松药） 筒箭毒碱 d-tubocurarine 1.筒箭毒碱能竞争性的与骨胳肌运动终 板上的Nn受体结合，从而阻断ACh的去极 化作用，致骨胳肌松弛。 2.在临床上主要用于全麻的辅助药，使 肌肉松弛以有利于手术。 deplarizing neuromuscular blokers noncompetitive muscular relaxants 二、除极型肌松药二、除极型肌松药 （非竞争性肌松药） 1. 与Nm受体结合，使膜除极化，而对ACh的作 用没有反应，故出现肌肉松弛作用。 2. 其疗效快、维持时间短、易于控制，作用开 始有短时肌束颤动。 3. 主要用于气管内插管、气管镜、食管镜检等 短时操作。也可以用与全麻的辅助用药。 琥伯胆碱琥伯胆碱 SuccinycholineSuccinycholine 一、有机磷酸酯类的毒理 有机磷酸酯类是一类持久性的抗胆碱酯酶药。 胆碱酯酶与其结合以后，时间稍久胆碱酯酶即难以 恢复，是一类毒剂，主要用作农业杀虫剂，对人有 强烈的毒性作用 附：有机磷酸酯类附：有机磷酸酯类 （organophosphatesorganophosphates） 中毒及其解救中毒及其解救 二、有机磷酸酯类的毒性作用机制（毒理）： n有机磷酸酯类 + 胆碱酯酶 n 磷酰化胆碱酯酶胆碱酯酶失去水解乙酰胆 碱的能力机体内乙酰胆碱大量的堆积引起一 系列的中毒症状 三、急性中毒表现 u 有机磷酸酯类中毒的表现、中毒症状 u 呈现多样化 u 轻度中毒以M样作用为主 u 中度重毒可以同时出现M样和N样作用 u 严重中毒除M样和N样作用以外，还有 u 严重的中枢神经系统的症状 SKELETAL EFFECTSSKELETAL EFFECTS At skeletal muscle junctions the effect of excess ACh is initially excitatory, causing muscle twitching. Eventually this overstimulation may result in muscle weakness or paralysis. Paralysis of the respiratory muscles may lead to respiratory distress. (1) 眼睛 (2) 腺体 (3) 呼吸系统 (4) 胃肠道系统 （5) 泌尿系统 （6) 心血管系统 1 1MM样作用样作用 u Nn受体激动 神经节兴奋 胃肠道、腺体、眼睛以M样作用占主导地位 心血管则以肾上腺素能神经占主导地位，故表现 心肌收缩力增加，血压上升 nNm受体激动 表现为肌肉颤动，从上到下，严重时可以出现肌 无力，甚至可以因呼吸麻痹而死亡 2 2N N样作用样作用 大脑内乙酰胆碱含量增加，影 响神经冲动在中枢突触的传递。表 现为先兴奋，后抑制。 3中枢神经系统症状 四、四、慢性中毒 多数发生于生产农药的工人或长期接 触农药的人员，表现为： 头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳 孔缩小等 五、五、有机磷酸酯类中毒的解救 n 胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸 酯类抑制的的胆碱酯酶恢复活性的药物 主要用于有机磷酸酯类中毒的解毒和治疗 ，其主要药物有碘解磷定和氯磷定 n作用和应用： 1.碘解磷定进入中毒者体内，生成磷酰化 胆碱酯酶和解磷定的复和物，后者裂解生成 磷酰化解磷定，使胆碱酯酶复活。 2.解磷定也可以与体内游离的有机磷酸酯 类结合，成为无毒的磷酰化解磷定从尿中排 出 。 碘解磷定碘解磷定 有机磷酸酯类中毒与酶老化有机磷酸酯类中毒与酶老化 解磷定对N样作用的症状减轻明显，对中枢昏 迷也有效。但对M样作用影响较小，故应与 Atropine类药物合用，以控制症状 解磷定对1605、1059中毒的疗效较好，对敌敌 畏、敌百虫效果较差，而对乐果中毒无效 解磷定对于老化的磷酰化胆碱酯酶则难以恢 复其酶的活性 解磷定疗效解磷定疗效 Pralidoxime (2-PAM)Pralidoxime (2-PAM) Pralidoxime is an oxime that breaks the bond in the AChE- phosphate complex and should be used for most clinically significant organophosphate poisonings. It is used to reverse nicotinic effects. It should be administered as soon as possible but within 48 hours after organophosphate exposure. Beyond this time, AChE can become firmly bound to the phosphate in an “aging” process, w