肺癌骨转移治疗09982（ppt）课件

肺癌骨转移治疗进展 南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵 2006-8-72006-8-7 1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594. 4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382. 5-year world prevalence, thousands1 Incidence of bone metastases in cancers2 Median survival, Months2-4 Myeloma 14470 - 956 - 54 Renal 48020 - 2512 Melanoma 53314 - 456 Bladder 1,000 406 - 9 Thyroid 4756048 Lung 1,39430 - 406 - 7 Breast 3,86065 - 7519 - 25 Prostate 1,555 65 - 7512 - 53 More More lyticlytic More More blasticblastic 恶性肿瘤骨转移的发生率 骨细胞生理学 破骨细胞前体 破骨细胞 活化增殖 溶解的骨盐消化的有机质 H+ 蛋白水解酶 成骨细胞 占据吸收空洞 合成 骨基质 钙盐沉积的骨 钙盐沉积 溶溶 骨骨 成成 骨骨 动态平衡动态平衡 RANKRANKL OPG H+ 肺癌骨转移机理肺癌骨转移机理 种子、土壤种子、土壤 、恶性循环、恶性循环 + + + + 肺癌骨转移机理 不同病理类型肺癌骨转移发 生率 鳞癌 4870 腺癌 6670 小细胞肺癌 40 肺癌骨转移的诊断手段 敏感性 () 特异性 () 特点 X线平片4896 出现现晚于ECT 36月，最长长 可达18月 CT63100 可显显示周围组织围组织 侵犯情况， 皮质质破坏显显示较较佳 ECT77966784 全身显显像，出现现早，需结结合其 他检查检查 ，可作筛查筛查 手段 MRI100100 显显示周围组织围组织 情况，髓质质侵 犯显显示好，脊柱转转移诊诊断佳 PET-CT80928894 对对成骨性病灶检检出率低， 曹来滨，中华放射学杂志，1997，31：547551 Kato，Anticancer Res. 2005 25(6C):4439-4444. 肺癌骨转移常见症状 n剧烈骨痛 n病理性骨折 n脊髓压迫 n活动严重受 限 n高钙血症 骨转移治疗的评价指标 nskeletal-related events (SREs,骨相 关事件)的定义： 因疼痛或防止病理性骨折、脊髓压迫而 进行放射治疗 病理性骨折 脊髓压迫 骨骼手术治疗 高钙血症 肺癌骨转移SREs的发生比例 (%) Primary disease (length of follow up ) Breast Myeloma Prostate Lung/Others Events (24 months) (21months) (24months) (21months) Total SREs 68 51*4948 Radiation to bone 43 343334 Fractures 52 372522 Hypercalcemia of malignancy 13 914 Surgery to bone 11 445 Spinal cord compression 3 284 *Excluding hypercalcemia 9-month data 双膦酸盐的基本结构及分类 第一代双膦酸盐类第一代双膦酸盐类: :R2R2侧链为直链烃侧链为直链烃 第二代双膦酸盐类第二代双膦酸盐类: :R2R2侧链中含氨基侧链中含氨基 第三代双膦酸盐类第三代双膦酸盐类: :R2R2侧链的氨基甲基化侧链的氨基甲基化 或为含氮杂环或为含氮杂环 双 膦 酸 盐 分 类 Ibandronate、Zoledronic 抑制 GTP结合蛋白 转录后的修饰 Clodronate 细胞内 代谢形成 ATP 类似物 累积 含氨基不含氨基 破骨细胞活性降低 Relative inhibitory potency in vivo, hypercalcemic rat 10 0 10 1 10 2 10310 4 10 5 106 100 101 102 103 Zoledronic acid(16700) Risedronate Ibandronate(857) AlendronateOlpadronate Pamidronate(20) Neridronate Clodronate(1) Etidronate Relative inhibitory potency in vitro, bone cultures Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 双膦酸盐类作用强度比较 双膦酸盐体内分布 双膦酸盐的作用机理 n抑制破骨细胞活性 破骨细胞吞噬双膦酸盐后引起细胞构架 破坏,影响其功能及活动能力 诱导破骨细胞凋亡 抑制破骨细胞的成熟分化 促进成骨细胞合成及分泌OPG，封闭 RANKL的作用 与骨基质特异性结合,阻止破骨细胞与骨 质接触 双膦酸盐的作用机理 n干扰体液因子的释放 抑制TGF-、 IL-6等因子的产生及释 放,打破骨转移恶性循环 n直接或间接抗肿瘤 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、粘 附、入侵 抑制肿瘤血管生成 与细胞毒药物、抗雌激素药物有协同 效应 双膦酸盐对肺癌骨转移的作用 n缓解疼痛 n预防和减少SRE的发生 n延缓SRE发生 n改善生活质量 控制肺癌骨转移疼痛 控制肺癌骨转移疼痛的方法 n系统抗肿瘤治疗 n双膦酸盐类 n止痛药物 n放疗（内照射、外照射） n外科手术 n其他 骨痛 组胺 缓激肽 P物质 前列腺素类 K+ ET TNF？ 神经生长因子 H+ ASICASIC 肺癌骨转移疼痛发生机制肺癌骨转移疼痛发生机制 双膦酸盐类控制骨转移性疼痛 的机制 n干扰体液因子释放，减少体液因子对骨 基质内神经纤维的刺激和敏化 n抑制破骨细胞活性，减少溶骨和成骨性 破坏，防止骨小梁的塌陷，减少其对神 经纤维的牵拉 n减少骨骼系统结构破坏，避免对骨膜的 牵拉甚至撕脱以及骨膜下血肿的形成 口服双膦酸盐控制骨转移疼痛 clodronate n66例非小细胞肺癌、胃肠道癌等 n随机分配接受clodronate 1600mg/d1年， 或安慰剂1年 n50例患者可以评价。3个月后评价 nKPS评分：均有下降，安慰剂组下降明显； n疼痛评分：安慰剂组增加，而治疗组减少。 但差异无统计学意义。 n止痛剂两组均需增加，但安慰剂组增加明显 高于治疗组 (p = 0.042). PigaPiga A, A, J Exp J Exp ClinClin Cancer Res. 1998 Jun;17(2):213-7. Cancer Res. 1998 Jun;17(2):213-7. 口服双膦酸盐控制骨转移疼痛 Ibandronate n564 随机分配口服 ibandronate50mg/日(287例),或安 慰剂（277例）至96周 n疼痛评分 (a 5-point scale from 0=none to 4=intolerable), n止痛剂 (7-point scale) nQOL（EORTC QLQ-C30). 口服Ibandronate减少止痛 剂增加 P=0.019P=0.019 口服Ibandronate减少QOL 评分的下降 P=0.032P=0.032 静脉注射双膦酸盐缓解骨转移 疼痛Pamidronate n 2 n 1.5 n 1.0 n 0.5 n 0 n -0.5 n-1.0 -1.5 -2.0 3 6 9 12 Final Value Months 终评pain scorebase line： 44%vs32% P=0.03 Pamidronate n=185 Placebo n=195 Gabriel.et al. New England Jourual of Medcine 1996,335, 1785-1791 PamidronatePamidronate 90mg/ 90mg/月共月共1212月月 静脉注射双膦酸盐缓解骨转移 疼痛Ibandronate 466例骨转移患者 Ibandronate IV 6mg/3-4w，96w 154例 Ibandronate IV 2mg/3-4w，96w 154例 Placebo 158例 静脉注射Ibandronate长期 维持止痛效果 P P 0.00050.0005（6mg6mg） Body，Ann Oncol 2003;14:13991405 Ibandronate 与 pamidronate 止痛疗效比较 n15例肺癌和乳腺癌患者 nibandronate 6mg/4w 6m npamidronate 90mg/4w 6m n疼痛缓解: ibandronate较pamidronate 明显 （ 0-1级 vs 3-4级 ） n活动能力改善：ibandronate较Pmidronate佳 (8-10级vs6-8级) n生活质量改善：ibandronate 较Pmidronate明显 （8-10级vs 6-9级） 静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移 疼痛Zoledronic 4949为为NSCLCNSCLC Rosen LS,J Clin Oncol 21:3150-3157. 静脉滴注Zoledronic缓解骨 转移疼痛 n基线疼痛评分分别为3.6分（zol）， 3.4分（placebo） n第9个月时zoledronic组及安慰剂组疼 痛评分开始轻度上升，止痛剂用量也逐 渐增加，同时生活质量评分下降。但两 组之间无明显差异。 静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移 疼痛Zoledronic n实体瘤骨转移609例， n既往未使用过双膦酸盐 nZoledronic 4 mg/3-4w，最多12次 n评价指标：VAS（100 mm） 止痛药消耗量 n24w后分析 ASCO Annal Metting， 2004，Abstract No: 8140 静脉滴注Zoledronic缓解骨 转移疼痛 P P0.00010.0001P P0.00010.0001 负荷剂量Ibandronate改善肺 癌骨转移疼痛 疗效评价标准：疗效评价标准： n n 良好良好- -疼痛减轻疼痛减轻90%90%以上以上 n n 较好较好- -疼痛减轻疼痛减轻50%-90%,50%-90%, n n 满意满意- -疼痛减轻疼痛减轻25- 50% 25- 50% n n 无效无效- -疼痛减轻小于疼痛减轻小于 25%. 25%. 9 9例骨转移患者（肺癌等）接受治疗例骨转移患者（肺癌等）接受治疗 n n 第第2 2天：疼痛控制满意天：疼痛控制满意9/99/9 n n 第第3 3天：疼痛控制较好为天：疼痛控制较好为6/96/9 n n 第第4 4天：良好天：良好4/94/9，好，好-4/9 -4/9 满意满意-1/9-1/9 n n 4 4周后：良好周后：良好6/96/9，好，好-2/9 -2/9 满意满意-1/9-1/9 n n 所有患者均表达出愿意进行同所有患者均表达出愿意进行同 样治疗的强烈愿望样治疗的强烈愿望 负荷剂量Ibandronate快速控制阿 片类耐药的转移性骨痛 n12 例女性, 6例男性 (乳腺癌、肺癌等) n接受相当于吗啡400mg/日止痛剂治疗仍有中重 度疼痛 n给予强化剂量Ibandronate治疗：4mg/日 静脉 注射，连续4天 (总剂量16mg) n第0, 7, 21和42日 (或死亡)进行疗效（VAS评 分）评估 Mancini I, JCO， 2004; 22:3587-3592. : 负荷剂量Ibandronate快速控制阿 片类耐药的骨转移性疼痛 Mancini I, JCO， 2004; 22:3587-3592 P .05 P .001 P .0001. 控制和减少骨相关事件 静脉滴注Zoledronic减少骨 相关事件 4949为为NSCLCNSCLC Rosen LS,J Clin Oncol 21:3150-3157. 静脉滴注Zoledronic减少骨 相关事件 静脉滴注Zoledronic减少骨 相关事件 Ibandronate减少骨相关事件 Ibandronate iv 6mg/3-4w,96周，154例 Ibandronate po 50mg/日,96周，287例 安慰剂,96周，158例 安慰剂,96周，277例 Ibandronate减少骨相关事件 静脉注射（次/人年） 口服（次/人年） 6mg 安慰剂 P 值 50mg 安慰剂 P 值 SMPR 1.19 1.48 0.004 0.95 1.18 0.004 脊柱骨折 0.71 0.82 0.023 0.58 0.63 0.093 非脊柱骨折 0.72 0.81 0.396 0.60 0.61 0.246 需放疗 0.91 1.09 0.011 0.73 0.98 0.001 需手术 0.56 0.62 0.075 0.47 0.53 0.037 Body JJ,Br J Cancer 2004;90:11331137. Body JJ,Ann Oncol 2004;15:180 双膦酸盐减少SREs发生风险 荟萃分析 n非脊柱骨折危险减少35% n脊柱骨折危险减少31% n放疗需要减少33% n高钙血症风险减少46% n骨转移部位的手术需要无明显减少 n脊髓压迫风险无明显减少 Ross,et al.2003;327;469 BMJ 双膦酸盐治疗时间与SREs发生风险 荟萃分析 治疗时间 （月） 研究数 病例数 OR P value Radiotherapy 6-11 4 1903 0.60 0.0001 12-24 10 2690 0.54 0.001 Non-vertebral fractures 6-11 4 1903 0.75 0.179 12-17 4 1430 0.68 0.031 Orthopaedic surgery 6-11 3 1526 0.92 0.866 12-17 3 1396 0.61 0.054 18-24 3 2753 0.52 0.067 24 2 753 0.49 0.013 Hypercalcaemia 6-11 5 1916 0.42 0.003 24 2 753 0.42 0.0001 Ross,et al.2003;327;469 BMJ 双膦酸盐使用途径与疗效的关系 荟萃分析 静脉滴注 口服 n OR P n OR P 脊柱骨折 2543 0.69 0.009 695 0.68 0.032 非脊柱骨折 2947 0.78 0.018 729 0.59 0.024 混合骨折 2543 0.64 0.0001 632 0.93 0.89 放疗 2947 0.66 0.0001 193 0.39 0.228 整形手术 2570 0.70 0.086 高钙血症 2930 0.40 0.003 1064 0.78 0.263 Ross,et al.2003;327;469 BMJ 不同双膦酸盐对SREs的作用 n静脉滴注双膦酸盐： n帕米膦酸钠：除脊髓压迫外，对所有SRE均有显 著疗效 n唑来膦酸：与帕米膦酸钠结果相似，但由于观 察时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统 计学意义 n依班膦酸钠：在脊柱骨折、放疗需要上均显示 出明显疗效 n口服双膦酸盐：氯膦酸钠的对照研究较少，仅 显示减少骨折的益处；口服依班磷酸钠显示出 较好控制和延缓SRE的作用 双膦酸盐的副作用 双膦酸盐的副作用 n发热(10%-41%)：含氮双膦酸盐特有 n肌肉、骨关节酸痛（10%） n发热部位硬结、发红及疼痛(18%) n低钙血症(5%-17%)：与作用强度有关 n胃肠道反应(口服25%)：与作用强度有关 n肾功能受损（?）：含氮双膦酸盐多见 n颌骨坏死 （6.8-7.4%）：含氮双膦酸盐多见 口服双膦酸盐的消化道副作用 治疗 腹泻 恶心 呕吐 食道炎 时间 （） （） （） （） placebo 3y 8 23 10 Clodronate 3y 15 22 11 placebo 1.4 0.7 Ibandronate 4y 3.5 2.1 ：腹泻与安慰剂相比有显著差异：腹泻与安慰剂相比有显著差异 双膦酸盐相关性肾功能损害 双膦酸盐 n 肾功下降(%) 肾损害事件 HR 6m 18m （次/人年） MM Zoledronic 122 21.7 53.8 1.83 2.6 Pamidronate 90 22.9 50.0 0.78 未用 213 17.0 33.7 Breast cancer Zoledronic 312 15.8 42 0.93 1.4 Pamidronate 166 15.6 40