肝脏生化ppt演示课件

非营养物质代谢（2） Chapter 11 Metabolism of Xenobiotics (2) 肝的生物化学 Biochemistry of the Liver 1. 生物转化： ReviewReview 1.场 所 2.对 象 3.过 程 4.意 义 2 . 肝系多种物质代谢之中枢 独特的组织结构和化学组成特点赋予肝 复杂多样的生物化学功能！ 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等） 3 . 主要教学内容 第一节 肝在物质代谢中的作用 第二节 肝的生物转化作用 第三节 胆汁与胆汁酸的代谢 第四节 胆色素的代谢与黄疸 4 . 第三节 胆汁与胆汁酸的 代谢 Bile and the Metabolism of Bile Acids 5. 肝左叶 肝右叶 胃 镰状韧带 胰胆管 胆囊管 胆囊 贲门 左右肝管 肝总管 胆总管 胰腺 空肠 肝的解剖结构简图 6 . 胆汁的成分： 胆汁酸盐（又叫胆盐，bile salts ）、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆 色素、胆固醇、多种酶类 一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁 胆道系统 duct system 肝胆汁 （hepatic bile） 肝细胞分泌 胆囊胆汁 （gall bladder bile） 肝胆汁经胆囊浓缩 7 . 肝胆汁胆囊胆汁 比重1.0091.0131.0261.032 pH7.18.55.57.7 水96978086 固体成分341420 无机盐0.20.90.51.1 黏蛋白0.10.914 胆汁酸盐0.521.510 胆色素0.050.170.21.5 总脂类0.10.51.84.7 胆固醇0.050.170.20.9 磷脂0.050.080.20.5 两种胆汁的百分组成和部分性质 8 . 二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消 化与吸收和排泄胆固醇 胆汁酸(bile acids)的概念 胆汁酸是存在于胆汁中一 大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾 盐的形式存在，即胆汁酸盐，简 称胆盐 (bile salts)。 9 . n最重要的功能是促进脂类的消化与吸收 疏水侧 甘氨胆酸的 立体构型 亲水侧 亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强 的界面活性，成为较强的乳化剂。 10 . 乳化 胆汁酸盐 消化酶 产 物 食物中的脂类 微团 (micelles) 11 . n排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出 A gall bladder full of gallstones 胆汁胆固醇、卵磷脂 和胆汁酸盐比例失衡导致 胆固醇胆石生成 胆固醇胆结石 胆汁中胆汁酸、卵磷脂：胆固醇的正常比值 101。 12 . 胆结石（gallstone） 胆固醇结石(cholesterol stone)：50%胆固醇 黑色素结石(black pigment stone)：10%-30%胆固醇 棕色素结石(brown pigment stone)：胆固醇较少 鹅脱氧胆酸可使胆固醇结石溶解， 常用于治疗胆固醇结石 13 . 胆固醇 Cholesterol 三、胆汁酸的代谢及分类 v合成原料：胆固醇 v生物合成：胆固醇核的羟化 侧链缩短 胆汁酸的结合反应 v肝中调节胆汁酸合成的关键酶： 胆固醇7-羟化酶 胆酸 Cholic acid （一）初级胆汁酸的生成 14 . （一） 初级胆汁酸的生成 1. 场所：肝细胞 微粒体+胞质 2. 原料：胆固醇 其它因子包括： NADPH CoASH ATP 维生素C (参与羟化作用） O2 3. 过程 15. 初级胆汁酸 胆固醇 次级胆汁酸 胆固醇7-羟化酶 （肝） 胆酸 鹅脱氧胆酸 肠菌作用 -牛磺酸、甘氨酸，脱7-羟基 脱氧胆酸石胆酸、熊脱氧胆酸 游离胆汁酸 经肠肝循环再次入肝重结合 结合型脱氧胆酸结合型石胆酸/熊脱氧胆酸 结合胆汁酸 甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸 结合反应 +牛磺酸、甘氨酸 牛磺胆酸甘氨胆酸 （重点） 7-羟胆固醇 24碳胆烷酰CoA 水解水解 （固醇核羟化、加氢还原、侧 链氧化断裂等） 16 . （二）次级胆汁酸的生成 初级胆汁酸随胆汁入肠道。在肠道细菌作 用下，部分初级胆汁酸变成次级胆汁酸。 1. 场所：回肠、结肠上段的肠道 2. 原料：结合型的初级胆汁酸 3. 过程： 17. 初级胆汁酸 胆固醇 次级胆汁酸 胆固醇7-羟化酶 （肝） 胆酸鹅脱氧胆酸 肠菌作用 -牛磺酸、甘氨酸，脱7-羟基 脱氧胆酸石胆酸、熊脱氧胆酸 游离胆汁酸 经肠肝循环再次入肝重结合 结合型脱氧胆酸结合型石胆酸/熊脱氧胆酸 结合胆汁酸 甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸 结合反应 +牛磺酸、甘氨酸 牛磺胆酸甘氨胆酸 （重点） 18 . 次级胆汁酸是肠菌作用的产物 熊脱氧胆酸 脱氧胆酸 石胆酸 胆酸 脱7-羟基 鹅脱氧胆酸 脱7-羟基 鹅脱氧胆酸 脱7-羟基转变为7-羟基 19. 初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid) 初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的 胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛 磺酸的结合产物。 次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧 生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸 和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合 产物(也包括游离和结合的熊脱氧胆酸）。 n胆汁酸按来源分： 20 . 游离型胆汁酸(free bile acid) 结合型胆汁酸(conjugated bile acid) n胆汁酸按结构分： 游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸。 结合胆汁酸：游离胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺 酸结合而形成的胆汁酸。 胆汁中所含的胆汁酸以结合型为主。 21 . 初级胆汁酸 胆固醇 次级胆汁酸 胆固醇7-羟化酶 （肝） 胆酸鹅脱氧胆酸 肠菌作用 -牛磺酸、甘氨酸，脱7-羟基 脱氧胆酸石胆酸、熊脱氧胆酸 游离胆汁酸 经肠肝循环再次入肝重结合 结合型脱氧胆酸结合型石胆酸/熊脱氧胆酸 结合胆汁酸 甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸 结合反应 +牛磺酸、甘氨酸 牛磺胆酸甘氨胆酸 （重点） 22 . 游离胆汁酸 例：胆酸 COOH 例：鹅脱氧胆酸 Examples 23 . 结合胆汁酸 CONHCH2CH2SO3H 例：牛磺胆酸 例：甘氨胆酸 CONHCH2COOH 24 . 四、胆汁酸的肠肝循环及意义 胆汁酸随胆汁排 入肠腔后，通过重吸 收经门静脉又回到肝 ，(在肝内游离型胆汁 酸转变为结合型胆汁 酸)，经胆道再次排入 肠腔的过程。 （一）概念 胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 25 . （二）过程 肝脏分泌胆汁酸 胆囊浓缩 经胆道入肠 大部分被 重吸收 小部分由粪便排出 （胆烷酸衍生物） 结合型：回肠； 主动重吸收 游离型：肠道 各部；被动重 吸收 经门静脉 26 . 意义：将有限的胆汁酸反复利用以 满足人体对胆汁酸的生理需要。 （三）生理意义 胆汁酸池（bile acid pool） 机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约35g。 胆汁酸的肠肝循环增加 机体胆盐的储备！ 27 . 肝系多种物质代谢之中枢 独特的组织结构和化学组成特点赋予肝 复杂多样的生物化学功能！ 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等） 28 . 第四节 胆色素的代谢与 黄疸 Metabolism of Bile Pigments and Jaundice 29. 胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化 合物的主要分解代谢产物，包括胆红素 、胆绿素、胆素原和胆素等。 胆红素居于胆色素代谢的中心，是胆 汁的主要色素。 30 . 体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红 蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 约80胆红素来自衰老红细胞中血 红蛋白的分解。 一、胆红素是铁卟啉化合物的降解产物 （一）胆红素主要来自红细胞的破坏 胆红素(bilirubin)来源 31 . （二）胆红素的生成 血红蛋白 血红素珠蛋白 氨基酸胆绿素 胆红素 血红素加氧酶 胆绿素还原酶 1.部位 肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞 微粒体与胞液中 2.过程 32 . 胆红素的生成过程 血红素 胆绿素 胆红素 血红素加氧酶 胆绿素还原酶 33 . 胆红素空间结构示意图 3.胆红素的性质 亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 34 . 血红素加氧酶在体内有其特殊的生理作用 （一）人体内存在3种血红素加氧酶同工酶 HO-1（HSP32，重要，可被多种物质诱导） HO-2 HO-3 Do you know ？ 35 . 胆红素的生成过程 血红素 胆绿素 胆红素 血红素加氧酶 胆绿素还原酶 36 . （二）一氧化碳通过激活鸟苷酸环化酶而发挥作用 胆红素是人体含量最丰富的内源性抗氧 化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。 （三）胆红素具有抗氧化作用 调节血压；抗炎；神经内分泌调节 37 . 胆红素循环 38 . 二、胆红素在血液中的运输 意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆 红素自由通过生物膜产生毒性作用。 竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。 运输形式 胆红素清蛋白复合体 游离胆红素 39 . 核黄疸（Kernicterus） Do you know ？ 核黄疸（胆红素脑病）：游离胆红素与脑基 底核结合，干扰脑的正常功能 40 . 三、胆红素在肝中的转变 （一）游离胆红素可渗透肝细胞膜进入肝细胞 与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域释 放出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。 其动力是肝细胞内外胆红素的渗透压。 其速度取决于清蛋白-胆红素的释放速度和 肝细胞对胆红素的处理能力。 41 . 胆红素在肝细胞质中主要与Y蛋白和Z蛋白两种 配体蛋白(ligandin)相结合，其中以Y蛋白为主。 Y配体蛋白将胆红素携带到肝内质网。 配体蛋白：谷胱甘肽-S-转移酶(GST)家族成员 （二）配体蛋白Y和Z是胆红素在肝细胞质 的主要载体 42 . 胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸 UDP-葡糖醛 酸基转移酶 胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素 + UDP -葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP UDP-葡糖醛 酸基转移酶 葡 糖 醛 酸 胆 红 素 的 生 成 （三）胆红素在内质网生成水溶性的结合胆红素 苯巴比妥可诱导UGT,加强胆红素代谢,消除新生儿生理性黄疸 43 . 胆 红 素 葡 糖 醛 酸 二 酯 的 结 构 44 . v部位：滑面内网质 v反应：结合反应（主要结合物为UDP葡糖醛 酸，UDPGA） v酶：葡糖醛酸基转移酶 v产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量 单葡糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结 合胆红素。 反应特点： 45 . 理化性质 未结合胆红素 （间接胆红素 ） 结合胆红素 （直接胆红素 ） 水溶性小大 脂溶性大小 与清蛋白亲合 力 大小 对细胞膜的 通透性及毒性 大小 能否通过肾小 球 不能能 与重氮试剂反 应* 间接阳性直接阳性 两种胆红素理化性质的比较 46 . 多耐药相关蛋白2（MRP2）是肝细胞 向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白。 （四）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素 肝分泌胆红素入胆小管是主动转运过程： 肝分泌胆红素入胆小管是肝代谢胆红素 的限速步骤： 结合胆红素排泄障碍可使结合胆红素返流入血 47 . Summary:胆红素在肝中的转变过程总图 Macrophage Red cell Hemoglobin 胆绿素 血红素加氧酶 胆红素 胆绿素还原酶 +清蛋白 blood 摄取 结合 转运 分泌 unconjugated conjugated 48 . 四、胆红素在肠道内的转化 结合胆红素 胆素原 肠菌 葡糖醛酸 还原 胆素 氧化 （一）过程 胆素原(无色): d-尿胆素原,中胆素原，粪胆素原 胆 素(黄褐色): d-尿胆素, i -尿胆素，粪胆素 游离胆红素 肠肝循环 49 . 肠道中有少量（10%20%）的胆素原可被肠黏 膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再次随胆 汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。 小部分重吸收的胆素原进入体循环并随尿液排出 （尿胆素原）-氧化成尿胆素（尿的主要色素）。 （二）胆素原肠肝循环 (bilinogen enterohepatic circulation) 50 . 胆红素生成及胆素原肠肝循环 51 . 区别 胆汁酸的肠肝循环：主要途径；具有 重要生理意义（掌握） 胆素原的肠肝循环：小部分胆素原 ；无重要生理意义（了解） 52 . Do you know ？ 尿三胆 临床上将尿胆素原、尿胆素及尿胆红素 合称为尿三胆。是黄疸类型鉴别诊断的常用 指标。（正常人尿液中检测不到尿胆红素） 什么是黄疸？ 黄疸有哪些类型？ 什么类型的黄疸病人可在尿中检测到胆红素？ 53 . 五、黄疸（jaundice） 实质：过量胆红素扩散进入组织造成组织黄染。 54 . 正常人血清胆红素含量为3.417mol/L（ 0.21mg/dl），以未结合胆红素为主，结合胆红 素不超过总量的4%。 正常人肝对胆红素有强大的处理能力，每 天可清除3000mg以上的胆红素，不会造成未结 合胆红素的堆积。 （一）正常人：血清胆红素含量甚微 55 . （二）黄疸病人：血清胆红素过量 高胆红素血症（hyperbilirubinemia ）： 体内胆红素过多，或肝摄取、结合、排泄过程 发生障碍，均可引起血清胆红素浓度升高， 超过 17mol/L（1mg/dl），称为高胆红素血症。 显性黄疸： 血清胆红素浓度超过34.2mol/L（ 2mg/dl），肉眼可见组织黄染。 隐性黄疸： 血清胆红素浓度处于12mg/dl，肉 眼未见组织黄染。 56 . （三）临床上常见黄疸的分类 按黄疸的发病原因分为三类： 1. 溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 2. 阻塞性黄疸(obstructive jaundice) 3.肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 57 . 是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏 过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力， 造成血清游离胆红素浓度过高所致。 1.溶血性黄疸（hemolytic jaundice） 58 . 2. 阻塞性黄疸（obstructive jaundice） 各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小 管和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红素 逆流入血, 造成血清胆