药理学总论（护理）课件 (2)

药理学 (pharmacology) 重庆医科大学药理教研室 刘颖菊Date1 药物毒物 Date2 三种疼痛有区别吗？用何药治疗？治疗药物有没有不同？原理？ 牙痛 肚子痛 骨 折 痛 Date3 第一章 绪论 一、药理学的研究内容与学科任务 （一）药理学（pharmacology) 研究药物 机体相互作用规律及原理的一门基础学科。 （二）药理学内容 1.药物效应动力学（pharmacodynamics） 药物机体作用、作用规律及原理。 inc. 药理作用、作用原理、不良反应、适 应症 2.药物代谢动力学（pharmacokinetics） 机体药物处置规律及原理。 inc. 吸收、分布、代谢、排泄 Date4 药 物机 体 药物效应动力学 （药效学，药效动力学） 药物代谢动力学 （药动学，药代动力学） 作用、作用机理 吸收、分布、 代谢、排泄 Date5 (三)药理学任务 1.指导临床合理用药 避免药物滥用、防治药 源性疾病。 2.新药开发研究（临床前研究、临床研究、上 市后药物监测） 3.基础研究 二、药理学的发展简史及分支学科 临床药理 学、神经药理学、免疫药理学及其他分科药 理学。 Date6 三、护用药理学（pharmacology in nursing): 以人为对象，研究护理人员在临床合理用药 中的地位和任务，为防治疾病奠定基础(主要 研究在临床护理中药物与患者之间相互作用的 规律性）。 药理学学习要点：药理学的基本知识和理论 ，尤其药物的主要作用、临床应用、不良反应 和配伍应用的基本规律。 Date7 四、护士在临床用药中的作用及护理须知 （一）在药物治疗中 1、给药前评估 1）患者的诊断和病情 2）用药目的 3）病人基本情况：观察、估计、记录 4）识别高危病人：有无禁忌症、并发症 Date8 2、给药 做到三查（操作前查、操作中查、操作后查） 七对（对床号、姓名、药名、剂量、药物浓度、给 药途径、用药时间） 3、用药期间 注意观察药物的疗效和不良反应，做好记录 疗效评价 1）起效时间 2）维持时间 3）有效程度 Date9 降低不良反应 1）可能的不良反应 2）不良反应发生时间、早期表现 3）不良反应的预防和抢救措施 4）药物禁忌症 5）发现记录新的不良反应并报告 4、用药期间提高疗效的措施 1）指导正确用药 尤多药时 2）心理咨询、采用非药物措施 3）服药监督 尤精神、神经病人、老人 Date10 5、注意药物的相互作用 已知的 未知的 6、一般药物给予：prn （二）药理学在用药咨询中的作用 1、药名、剂量和给药方法 2、保存方法：识别有效期，正确保存方法 3、药效自评及起效时间 4、药物不良反应及防治措施 五、药物制剂基本知识 1.常用剂型:液体剂型、固体剂型、半固体剂型 2.新型制剂: 微型胶囊、脂质体、透皮治疗系 统、膜剂、气雾剂 Date11 六、处方学（prescriptions） 1、处方意义 涉及病人、医师和药师三方的文件 。 2、处方结构 1)前记：医院名，病人姓名、性别、年龄、地址、 日期等。 2）上记：R或Rp，为recipe的缩写，意please take。 3）中记：处方正文，即药物项。包括药名、剂型 、规格、数量。每药一行。 4）下记：配制法。为医师要求药师如何配药。 5）标记：即用法。以Sig或S表示，为signa缩写。 写明用药量、用药次数、用药时间和用药途径。 6）签名或盖章： Date12 3、处方示例 XXXX医院处方笺 姓名 性别 年龄 科别 门诊号 住址 日期 RP. 硫酸庆大霉素注射液 8万UX6 Sig: 8万U b.I.d I.m 医生 调配 核对 发药 后 记 正 文 前 记 Date13 第二章 药物效应动力学 第一节 药物的基本作用 一、药物作用与药理效应 actioneffect 基本作用：改变靶器官固有的生理、生化功能水 平，兴奋（excitation），抑制（inhibition） 药物作用选择性（selectivity）： 选择性高的药物作用范围窄，选择性低的药物 作用广泛。 多数情况下，药理效应的选择性与药物作用的 特异性（specificity)之间有密切关系，但也 有些药物作用的特异性与其效应的选择性并不 平行。 Date14 随药物剂量的增加，选择性降低。 药理效应的选择性与药物在体内的分布、机 体组织细胞的结构及生化机能等方面的差异有 关。 二、 药物作用的结果 1.治疗作用（therapeutic effect）：符合用 药目的 1）对因治疗（etiological treatment) 2）对症治疗(symptomatic treatment) 补充疗法（supplement therapy) Date15 2.不良反应（adverse drug reaction,ADR） 1）定义:不符合用药目的，给病人带来痛苦或 危害的反应。 2）类型：副反应（side reaction） 毒性反应（toxic reaction）：急 性、慢性、特殊毒性(致癌、致畸、致突变） 。 后遗效应（residual effect） 停药反应（withdrawal reaction） 变态反应（allergic reaction） 特异质反应（idiosyncrasy） Date16 第二节 药物剂量与效应关系（量-效关系） 一、表示法 图形。纵轴：效应；横轴：剂量 （浓度）或其对数。 二、类型及有关参数 1.量反应量-效曲线 量反应：效应随剂量而 增减 长尾S型，对数剂量对称S形 （1）效能（maximum efficacy，efficacy） （2）效价强度（potency） （3）半最大效应剂量或浓度（ED50或EC50）敏感 点 Date17 2.质反应量-效曲线 质反应：全或无 常态分布曲线，如累积阳性反应率则为典型S 型 （1）半数有效量（median effective dose， ED50） （2）半数致死量（median lethal dose，LD50 ） （3）治疗指数（therapeutic index，TI）： TI = LD50/ED50 TI数值较值较大并不总总能反映其安全性较较大 （4）可靠安全范围 LD1ED99或LD5ED95。 第三节 药物作用机制 Date18 第四节 药物和受体 Drug and receptor Date19 一、受体的概念与特性一、受体的概念与特性 1.1.受体研究的由来受体研究的由来 J .N. LangleyJ .N. Langley（19051905）最早提出受体学说最早提出受体学说 。100100年后，受体已被证实为客观存在的年后，受体已被证实为客观存在的 实体实体 。 Date20 Date21 2. 受体的概念 uu受体受体(Receptor)(Receptor)：对生物活性物质具有对生物活性物质具有识别识别 能力能力并可与之并可与之选择性结合选择性结合的生物大分子。存的生物大分子。存 在于在于胞膜、胞浆、细胞核。 uu配体配体( (ligandligand) )：与受体特异性结合的生物活与受体特异性结合的生物活 性物质称为配体。性物质称为配体。受体都有内源性配体受体都有内源性配体。 Receptor Ligand GTP G-protein Date22 3.受体的特点： 灵敏性：低浓度-显著效应 特异性：配体-受体 饱和性：受体数目一定，同类配体同类配体竞争。 可逆性：与配体的复合物可解离与配体的复合物可解离 多样性：不同亚型，分布在不同组织，不同 功能。如：M受体在不同组织中分布，功能 也不同（瞳孔缩小，平滑肌收缩，腺体分 泌）。 可调性：数目和敏感性变化 Date23 二、受体的类型二、受体的类型 1.G1.G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 多。DA-R，Adr-R，5-HT-R，M-R，阿片- R。 G蛋白可分为四种主要类型，即Gs, Gi, Gt 及Go。 Date24 Date25 2.2.配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体 离子通道按生理功能分为: 配体门控离子通道：如 N-R，GABA-R， NMDA-R，Gly-R 电压门控离子通道： Date26 Date27 3.酪氨酸激酶受体 胰岛素及一些生长因子的受体本身具 有酪氨酸蛋白激酶的活性,称为酪氨酸 激酶受体（tyrosine kinase receptor ）。受体与配体结合后，激活酪氨酸蛋 白激酶，引起一系列细胞内信息传递。 涉及核酸和蛋白质合成。 Date28 4.细胞内受体 如甾体激素受体，甲状腺素受体等。 在细胞内有相应的受体，所形成的激素受在细胞内有相应的受体，所形成的激素受 体复合物，在细胞核中产生作用。体复合物，在细胞核中产生作用。 Date29 Date30 三、 药物与受体相互作用学说 占领学说 受体药物结合，才能被激活并产 生效应，效应强弱与占领受体数目成正比。 药物：亲和力+内在活性效应。 速率学说 药物效应与其占领受体的速率呈 正比，即药物分子与受体碰撞的频率。 二态模型学说 受体构象为 R*和 R。药物 与受体结合取决于亲和力。激动药，拮抗药 Date31 四、药物受体反应动力学 A+R AR E(质量作用定律 ) RT=R+AR 代入 k1 k2 KD = AR AR KD = A（ RT- AR） AR K2 K1 = Date32 E = AR = A EmaxRTKD+ A 根据占领学说 (基本公式) 当E=1/2Emax时， KD=A KD：引起最大效应的一半时所需的药物剂量。 Date33 KD 平衡解离常数 与药物和受体亲和力成反比 有单位(浓度单位 mol/L) KD越大, 亲和力越小 pD2 亲和力指数 (正比) pD2 = -KD 表示引起最大效应一半时，所需的药物剂量。 亲和 力 Date34 0 1 E = AR EmaxRT (intrinsic activity) 是指药物与受体结合时产生效应的能力 ，用 ( 01 )表示。 内在活性 Date35 Date36 五、作用于受体的药物分类 u激动药(agonist)为既有亲和力又有内在 活性的药物，结合并激动受体而产生效应 。 分为完全激动药(full agonist)和部分激 动药(partial agonist)。 u拮抗药(antagonist)有较强的亲和力，而 无内在活性(= 0)的药物。 分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药 Date37 =100%:=100%: 00 100%:100%: =0=0: : 激动药激动药(agonist ) (agonist ) 或或 完全激动药完全激动药(full agonist)(full agonist) 亲和力 + 内在活性 部分激动药部分激动药(partial agonist)(partial agonist) 亲和力 + 弱的内在活性 拮抗药拮抗药(antagonist)(antagonist) 亲和力 + 无内在活性 Date38 部分激动药(partial agonist) 【特点特点】K K D D 值小，值小， 但但00 100%100%，具有激动，具有激动 药和拮抗药的药和拮抗药的双重特性双重特性。 Date39 竞争性（competitive）拮抗药： 与受体结合可逆，降低其亲和力，而不改变内 在活性，使激动药量效曲线平行右移，激动药 Emax不变。 拮抗参数(pA2) ：拮抗剂摩尔浓度的负对数值 ，在此浓度下激动剂要产生原有效应，其浓度必 须增大1倍。 pA2表示竞争性拮抗药与受体的亲和力，反映竞 争性拮抗药对相应激动药的拮抗程度。 也可用以判断激动药的性质。 Date40 非竞争性（noncompetitive）拮抗药: 与受体结合不可逆，使亲和力和内在活性均 降低，激动药量效曲线右移，激动药Emax降 低。 Date41 竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药 Date42 六、细胞内信号转导 第一信使系指多肽类激素、神经递质及细胞因子 （包括白细胞介素和生长因子两大类）等细胞 外信使物质。 第二信使有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌 醇磷脂代谢产物(IP3、DAG)以及Ca2+。 第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质， 包括生长因子、转化因子等。参与基因调控， 细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。 Date43 第三章 药物代谢动力学 第一节 药物的体内过程 一、药物的跨膜转运（transport） （一）定义 （二）方式 1.简单扩散（simple diffusion) 是被动转运（passive transport）方式。 绝大多数药物按此种方式转运 1）特点：顺浓度差、不耗能、不需要载体、 无饱和和竞争抑制。 Date44 2）影响因素 a.药物方面:分子大小、脂溶性、极性 b.转运环境方面: 药物浓度差、转运面积、血 流、pH 3）pH和pKa对药物转运影响分析 弱酸：pH-pKa=log（A-/HA） 弱碱：pKa-pH=log（BH+/B） 总：呈分子状态易转运。 总：酸酸碱碱，呈分子状态多，易转运。 2.载体转运 Date45 1).主动转运（active transport） 少， eg.儿茶酚胺重摄取，肾小管分泌系统。 特点：低高，耗能，需载体，饱和限速和 竞争抑制。 2).易化扩散(facilitated diffusion) 不 耗能 3.滤过(filtration) 二、药物的体内过程 （吸收、分布、代谢和排泄） （一）吸收（absorption） 1.定义: 2.影响因素：1）影响转运的上述因素； 2）给药途径。 Date46 3.评价参数： 1）首关消除（first pass elimination）: 2）生物利用度（bioavailability）：(p25) 定义：药物从给药部位进入血循环的量和 速度。 表示法：F=（A/D）100%； F=（po等量药物AUC/iv等量药物的AUC） 100%绝对生物利用度； F=（等量受试药AUC/等量标准药AUC） 100%相对生物利用度 Date47 3）达峰时间（tmax): 4) 达峰浓度（Cmax): （二）分布（distribution） 1.定义： 2.影响因素： 1）影响转运的上述因素； 2）血浆蛋白： 白蛋白（弱酸性药物）； 1-酸性糖蛋白（弱碱性药物）； Date48 与蛋白结合结果：暂时失活，储库作用，药物 间相互作用（结合特异性低，相互竞争）。 3）血脑屏障（blood brain barrier） 4）胎盘屏障 5）血眼屏障 3.评价参数：表观分布容积（Vd）=A/C0 ( p25) （三） 生物转化（transformation) 1 定义 2 步骤：1）氧化、还原、水解 2） 结合 Date49 3 药物代谢酶（细胞色素P450单氧化酶系统）： 特点：专一性低、活性有限、个体差异大、易受 药物的诱导和抑制（苯巴比妥、苯妥因、利福 平等为诱导剂，西咪替丁、胺碘酮、氯霉素等 为抑制剂） （四）排泄(excretion) 1 肾脏：主要排泄器官 1）肾小球过滤 2）肾小管分泌：非特异阴离子和阳离子转运机制 3）肾小管重吸收 酸化或碱化尿液可促进药物的 排泄 Date50 2 胆汁： 肝肠循环 3 乳汁、胃、肺、汗液、唾液 4 评价参数：血浆清除率 CL=keVd (p25) 第二节 体内药量变化的时间过程 一、药物浓度-时间曲线： Ct 峰值浓度: Cmax 达峰时间: Tpeak AUC（area under curve): AUCpo AUCim AUCiv T (half life)：(p26) Date51 二、药动学模型 据药物在各器官中转运的速率不同而分。 一室模型 二室模型：中央室 周边室 多数药物按二室模型转运。 Ct = Ae-t + Be-t 无房室模型 Date52 三、药物消除动力学（速率类型） dC/dt=-KeCn n=0 n=1 （一）一级动力学消除 恒比消除 大多数的药物按此方式消 除 dc/dt=- KeC1 =- KeC 积分：Ct=C0e -Ket log Ct=log C0-Ke/2.303 t 当Ct=1/2C0 , t1/2 =0.693/Ke Date53 特点: 1. log C - t 呈直线关系 2. t1/2 恒定 3. 药物消除恒比 4. 一次给药后经5个T1/2 ,体内药物基本消除干 净 5. 如间隔固定时间(恒时)、固定量(恒量)给药， 经5个T1/2 ，可达到Css(稳态血药浓度). 此时: 给药速度=消除速度 。 每隔1个T1/2 给药， Cmax是Cmin的2倍。 6. 多次给药,增加剂量C增加,但不能缩短到达 Css的时间,也不能按比例增加药物消除完毕的时 间. Date54 （二）零级动力学消除 恒量消除 体内药量过大超过机体最大 消除能力 dc/dt=- KeC0 =- Ke 积分：Ct=C0 - Ket 当Ct=1/2C0 , t1/2 =0.5C0/Ke t1/2 与浓度有关 特点： 1. C-t 直线 2. t1/2 不定，随浓度变化 3. 药物恒量消除，体内药量超过机体最大 处理能力 4. 多次给药无Css，血药浓度超比例升高 。 Date55 （三）米曼氏速率：药物大剂量以零级动力学 消除，当药物浓度降低到一定程度时 一级 动力学消除 四、药代动力学的重要参数 1.生物利用度（F) 2.血浆清除率（CL) CL=keVd 3.表观分布容积（Vd) Vd=A/C0=FD/C0 4.血浆半衰期 五、多次给药 1. CSS (steady-state concentration) 2. 连续恒速给药 Date56 1） 恒速 iv gtt ：达Css，需经5个T1/2 ,且Css无明显的峰、谷浓度。如要迅速达到 Css，可在第一个T1/2内将给药速度增加 1.44倍。 2）分次给药： 间隔恒定时间，恒量给药 时，如要快速达Css，首剂加倍。 3）降低Cmax和Cmin之差： Po或分次注射给药时，在不影响达Css下， 尽量缩短给药间隔时间，但在单位时间内给 药总量恒定，则使峰谷浓度差距减小。 4）达到Css后，改变滴注速度或剂量，需再 经5个T1/2才能达到新的Css。 Date57 第四章 影响药物效应的因素（自学） 一、机体方面 1、年龄因素： 婴儿、老人、儿童 2、性别： 妊娠期、月经期、哺乳期 3、心理因素： 安慰剂（placebo): 疗效可达40%。 4、营养因素：血浆蛋白减少、酶活性下降 5、病理因素：药物敏感性改变 6、遗传因素：酶活性差异、缺陷、 受体异常 Date58 二、药物方面 1、给药途径： 2、给药次数与疗程： （1）给药次数： 严格按医嘱执行。一般据病情 、T1/2确定。 （2）疗程：疾病和病情而定 3、药物相互作用 药动学方面: 药效学方面： 协同作用、拮抗作用（生理性 、受体部位的、影响神经递质的转运） Date59 4、连续用药 耐受性（tolerance): 机体 原因：药动学改变、受体数目和敏感性变化等 耐药性(drug resistance): 病原体或肿瘤 细胞 依赖性（dependence):长期用药 精神依赖性(psychological dependence) 生理依赖性（physiological dependence) 成瘾性(addiction) 戒断症状 Date60 第二章 药效学 教学目的与要求 1.掌握副作用、效能、效价强度、治疗指 数、安全范围、激动剂、拮抗剂（竞争性 和非竞争性）、pD2和pA2的概念和特点。 2.熟悉不良反应的类型、LD50、ED50、受 体、配体的概念，药物与受体结合力和内 在活性，药物与受体结合作用的特点。 3.了解药物的基本作用、受体的类型、第 二信使的种类、受体的调节。 Date61 第三章 药物代谢动力学 教学目的与要求 1.掌握首关消除、半衰期、生物利用度、表 观分布容积的概念；掌握以一级动力学消除 的药物血药浓度变化的规律。 2.熟悉药物转运的主要方式，pH对药物吸收 和转运的影响，药物与血浆蛋白结合的特点 ，肝药酶诱导剂与抑制剂及肝药酶的特点， 生物转化的本质和步骤，药物通过肾脏排泄 的特点和规律。药物的体内过程。 Date62 Date63 Date64 Date65 Date66 Date67 Date68 Date69 Date70 Date71 Date72 Date73 Date74 最高安全浓度 最小有效浓度 血 药 浓 度 时 间 0 3691215182124 Date75 Date76 Date77 海 豹 儿 Date78 近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代 药药 品 中 毒 事 件 19351937 用二硝基酚减肥，引发发白内障、骨髓抑制，死亡 177人 (美) 1937 磺胺醑剂剂 (二甘醇) 口服，死 170 人 (美) 19371939 用孕激素保胎，治先兆流产产，女婴婴 600 多例生殖 器官男性化 (美) 19541956 有机锡锡 (Stalinon) 制剂剂治疗唑疮疗唑疮 ，死亡 100 人 (法) 19591961 反应应停 (Thalidomide) 灾难难，畸胎出生 2000 10000人 (德、西欧) 19661972 氯氯碘喹喹啉治阿米巴病，出现严现严 重数千例至万余例 的亚亚急性髓鞘-视视神经经病变变 (日本) 其他 甘汞(应应用100 年)，氨基比林 (应应用 47 年) 发现发现 骨 髓抑制；阿司匹林 (应应用 39-50年) 确证证可致胃出血 ；氯氯霉素应应用多年发现发现 髓抑制。 Date79 80 广广义义义义的的药药药药物物滥滥滥滥用是指不合理用是指不合理应应应应用用药药药药物。物。 药物滥用药物滥用 （drug abusedrug abuse） 错误用药 （drug misuse ） Date80 81 药源性疾病 （drug induced diseases, DID） * Date 81 新药（化合物）的开发过程 产 品 监 督 临 床 试 验 （人 体） 临 床 前试 验（动 物 ） 合 成 检 验 与 筛 选 研 究 阶 段 产品介绍 注册 年 1 2-5 5-10 10-20 化合物 10，000 - 30，000 化合物 1 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Source：PMA 期 期 期 期 Date82 Date83 Date84 靶点 结合 药物 机体生理、 生化功能或 形态的变化 效应 药理作用(action) 作用机制 (action mechanism) 兴奋 exicitation 抑制 inhibition Date85 Date86 100 50 0 ED50LD50 效应曲线 毒性曲线 100 50 0 ED50LD50 A 药 B 药 ED95LD5 ED95LD5 A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？ 安全范围 安全范围 Date87 四、受体的反向激动药 在有些受体，如-肾上腺受体和苯二氮草受体 等，在一般情况下存在两种状态的构型： 小部分处于易激活状态(R*) 大部分处于非激活状态(R) Date88 这类受体的三类配体物质 激动药动药能与R*结合，除能激发生理效应外， 还使R*的稳定性增强，从而使动态平衡向R* 方向移动； 反向激动药动药对R的亲和力很高，与R结合后促 使动态平衡向R方向移动，使R数目增多，而 R*数目减少；实际起了拮抗药的作用； 拮抗药药则对R和R*的亲和力相同，能同等拮 抗激动药和反向激动药的作用。 Date89 Date90 静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入舌下直肠肠 肌注皮下口服皮肤 Date91 首关效应 （First Pass Effect） 药物在通过肠药物在通过肠 粘膜和肝脏时，因粘膜和肝脏时，因 经过灭活代谢而进经过灭活代谢而进 入体循环的药量减入体循环的药量减 少现象。少现象。 Date92 血浆蛋白结合率 药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物 的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白 结合率。 酸性药物主要与白蛋白结合； 碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白 结合； 许多内源性物质及维生素等主要与球蛋 白结合 这种结合是可逆的，结合与解离处于动态 平衡。 D