恶性黑色素瘤讲课2012年课件

恶性黑色素瘤 2012年进修生讲课 恶性黑色素瘤 l1发病情况和病因学 l2临床分期与预后 l3血清学检测 l4手术和活检 l5术后辅助治疗 l6晚期恶黑治疗 发病部位 l皮肤是最常见发生部位 l此外眼睛、胃 肠、鼻腔、乳腺、颅内、 阴道 l膀胱也有报道。 美国发病情况 l1995年32100人患恶黑； l1996年为38300； l1998年为41000; l2008年为62480；死亡8420. l2010年68310例，死亡8700例。 2005年，美国本土人群会有1/55的机会患 上恶黑 恶性黑色素瘤在男性是增长 最快的肿瘤；女性是除肺癌 外增长最快肿瘤 发病情况 l白种人极易患病，每6-10年发病率增加1 倍 l欧美白人年发病率为1015/10万 l黑人为0.5/10万 l日本人为12/10万 l中国人为0 .8/10万 病因学 l恶黑的病因是多种因素的共同作用结果 l遗传因素:家族遗传倾向。（新近文献强调） l紫外线在发病中起到重要作用; l先前存在的发育不良痣; l既往黑色素瘤史； l外伤; l 内分泌; l 化学致癌物; l 免疫缺陷也有相关性。 日晒与恶黑发病关系 l日晒是发病理由 l 1发病率与肤色成反比； l 2居住越靠近赤道越容易发病； l 3某些恶黑常常发生在日光照射部位； l不支持的理由 l 1某些恶黑发生在日光不易照射的部位； l 2大多数患者年纪较轻，日晒时间短； l 3某些城市居民白领阶层比户外蓝领更易 患病。 临床表现 l皮肤的恶黑比较容易诊断 l黑痣增大、 颜色变化、 发痒灼痛、 破溃应考 虑恶变，尤其手足头面部易摩擦外伤部位 lAJCC提出早期恶黑诊断依据即abcd四条： la 皮损不对称；b 边界不规则； lc 颜色混杂；d 直径6mm。 l最重要的一点是变化。 临床分期与预 后 原发病变预后特征 l1.肿瘤的厚度是期最重要的因素. l 厚度0.6 g/l (P1 mm 病灶的患 者 36 月检查S100B血清指标。 恶性黑色素瘤的血清学指标 lMelanoma-inhibiting activity. (MIA) lMIA （11 kDa）1990年发现 在恶黑细胞强烈 表达，但在良性皮肤黑色素细胞无表达。 l血清内MIA浓度对 I and II 期恶黑为13% 和 23% ，对 III or IV 的恶黑为 100% 。 l德国的一项 326例患者的 830 份血清的 研 究显示， MIA 9.8 ng/ml 血清浓度，在 I/II 期患者为5.6% ；III / IV期为 60% 和 89.5% MIA 的敏感性低于 S100B, 特 异性不如 S100B 和LDH 。 S100B 应该是最可信的指标。 手术治疗 l活检：怀疑的病变，应做切除活检，边缘1-3mm.应禁忌作刮 除活检，切除标本应包括皮下组织在内的全层肿瘤组织，以 便于分期。 l目前手术治疗仍是最主要的治疗手段 l手术范围： l1 原位恶黑，无侵袭力不转移，但可以原位复发， l 手术皮缘0.51厘米。 l2 薄的恶黑1 mm，皮缘大小对局部复发危险性和生存率影 响不大，一般确定为皮缘1厘米切除。 l3 中厚的恶黑（14 mm）切除皮缘2厘米。 l4 对于大于4 mm的厚恶黑局部复发1020%，尚不能确定 皮缘切除范围。 切除皮缘的范围，曾作过多项随机对照实验（1或3cm；2或4cm) ，似乎生存差别不大。 选择性淋巴结清扫术 4mm厚 的恶黑 发生淋巴结和远处转 移危险性大， 淋巴结清扫弊大于利。同时是否作 淋巴结清扫还要考虑有无溃疡，年 龄，病变部位手术风险 等等。 1-2期的病变应做前哨淋巴结活检，明确分期。有5- 30%的病理到达3期。预后优于临床阳性的淋巴结。 术后辅助治疗 高危的 期恶黑辅助治疗 l1 放疗：辅助性放疗对淋巴结阳性的患者单独 应用或术后辅助治疗能够取得85%以上的局部 控制率，特别是头颈部病变的放疗更有其独到 的优势。 l2辅助性全身治疗：恶黑的术后辅助性化疗（ 达卡巴嗪，亚硝脲，各种联合化疗，+免疫治 疗）多项随机临床研究未能显示增加疗效提高 生存。 辅助治疗 l干扰素的术后辅助治疗： l ECOG完成的对 b 期患者术后应用大剂量IFN_2b作为辅 助治疗的临床研究， l第一个月 IFN_2b2000万IU/m2d ,静脉给药，每周5天;随后11个 月，IFN_2b 1000万IU/m2d,皮下注射，每周3次。 l结果：280例可评价病例，5年生存率从30%提高47%，5年无病生存 率从26%提高到37%。这项研究结果，促使FDA批准IFN为高危恶黑 的术后辅助治疗。 l 该方案付反应大，主要为流感样症状，肝功能损害，血常规异 常，精神异常。 ADJUVANT INTERFERON ALFA-2A TREATMENT IN RESECTED PRIMARY STAGE II CUTANEOUS MELANOMA -AUSTRIAN MALIGNANT MELANOMA COOPERATIVE GROUP. l311 例恶性黑色素瘤患者，病灶 or = 1.5 mm l随机 l IFNalpha2a (n = 154) ：3 mIU/每日 ,皮下注射，3周 。 维持治疗， 3 mIU/，每周3次，持续一年。 l 观察 (n = 157). l结果：DFS治疗组优于观察组（P=0.02） -JCO APR 1, 1998:1425-9 Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study- United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. l方法： l674 例根治切除的IIB 和 III 皮肤恶黑。 随机：interferon alfa-2a 次周年 l ：观察。 l结果：全组年OS 和 RFS 分别是 44% 和32% l ：Interferon治疗组 VS ：观察组的OS ( OR, 0.94; P =0.6; );RFS没有显著差异 ( OR, 0.91; P =0.3;). l亚组分析，分期、年龄、性别未显示生存差异。 2004 by American Society of Clinical oncology Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial l1256 例术后的 III期恶黑 l随机 A 观察组(n=629) l 或B interferon alfa-2b (n=627) 6 g/kg 每周， 8 周后 3 g/kg 每周维持 5 years. l中位治疗时间 12 个 月。38 (3242) 年后，治疗 组328例 ，观察组 368 例复发。 (HR 082, p=001); 4年的RFS治疗组 456% ，观察组 389% 。 OS无差异。 l结论： interferon alfa-2b 辅助治疗对于III期恶黑 RFS有显著意义。 The Lancet, Volume 372, Issue 9633, 12 July 2008 Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomised trial l方法： l23个中心的444 例患者，淋巴结转移，接受淋巴结清扫术 l随机给与：A：3 MU interferon alpha-2a /3次/周/3年 l B：观察 l 结果： 5-year DFS： l A 手术+ interferon alpha-2a 27.5% l B：手术+观察28.4% (p=0.50). l结论：对淋巴结转移阳性的恶黑，术后interferon 3年治疗 没有提高DFS和。 The Lancet, Volume 358, Issue 9285, September 2001 Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial. l方法： l1388例恶黑术后分期为stage IIb/stage III.病灶 or = 4 mm l 随机分为： interferon alfa 2b 13-months (n=553) ： l interferon alfa 25 months (n=556) l observation (n=279). linterferon alfa 2b给药： 10 million units X5d/wX4w ,后续10 MU X3d/w,持续2年。 l . l4.5 年随访，相比观察组： l25-month interferon 组显示 DMFI（无远地转移间期）增加 7.2% (HR 0.83, ) ；OS增加 5.4% l13-month interferon 组 DMFI（无远地转移间期）增加 3.2% l结论： interferon alfa 2b 长期应用方案，没有有效延长疾病复发。不 宜推荐术后治疗。 The Lancet, Volume 366, Issue 9492, 1 October 2005 晚期恶黑的治疗 l晚期黑色素瘤最常见的转移部位是皮肤 皮下组织和淋巴结，占59%，其次是肺 占36%，此外还有肝骨脑等，一般发生 皮肤皮下组织和淋巴结转移的中位生存7 个月，肝脑骨转移生存2-6个月。 l四期恶黑中位生存7.5个月，5年生存率 6%。 晚期恶黑的治疗 l手术和放疗对于一些转移病例可以 起到姑息和局部控制作用。 化疗和生物治疗 药物 缓解率（CR+PR）(%) DTIC20 BCNU CCNU18 PDD16 CBP15 Palitaxel14 VCR VLB14 IFO10 Procarbazine10-12 Interferon_2a 2b15 Interleukin-2(high dose)20 Temozolomide 化疗 lDTIC l一直是单药化疗最有效的药物RR20% l一项期临床研究显示： l单药DTIC 580例，5%CR,其中31%无病存活6年。推荐 剂量8501000mg/m2每 34周1次。 l亚硝脲类（BCNU CCNU）疗效1020%血液学毒性 大。 l顺铂和卡铂也是有效的化疗药物。 lIFN ,IL-2 属于生物反应调节剂，单药有效率15%， 20%。 Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. lDacarbazine (DTIC) 是FDA唯一批准的单药治 疗恶黑的药物。RR 20% ，疾病缓解时间 为 5 至 6 月，CR 5%. 联合其他药物如PDD的RR 可达到40%, 但是多项联合方案的生存没有超 越单药。30年来对晚期MM的治疗，没有生存 期的更大超越。 联合化疗 l联合化疗主要包括2药或3药联合治疗 l DTIC+VLB+PDD l DTIC+PDD+BCNU等方案，有效率在 13%-32%，中位生存10个月，缓解期 6个月。 l似乎不比单药DTIC更优 . l化疗联合他莫西氛曾有报道 DTIC+PDD+BCNU+他莫西氛有效率 46%，CR11%，但是经多中心验证，单 药他莫昔芬没有抗恶黑疗效，联合化疗 加或不加他莫昔芬相同20%和21%。 常见化疗方案 l1 BCNU+PDD+DTIC+TAM l BCNU 150mg/m2 d1, PDD25mg/m2 d1-3, l DTIC 220mg/m2d1-3 TAM10mgBid 3周重复 l2 PDD+IL_2+IFN- 2b PDD100mg/m2d1, IL_2 1800万iu civd3-6,17-21 IFN- 2b 900万iu/m2sc 3次/周。4周重复。 l3 PDD+VLB+DTIC+IL2+IFN l PDD20mg/m2 d1-4, VLB1.6mg/m2d1-4, l DTIC 800mg/m2d1.IL_2 900万iu/m2civ d1-4, l IFN- 500万iusc d1_5.7.9.11.13. 3周重复。 l4 DTIC+IL_2+IFN l DTIC 750mg/m2d1, IL_2 900万iuscd1-4 l 4周重复 Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma 305 例患者随机 : lA组： temozolomide 口服 200 mg/m2/d for 5 days/28 d l lB组： DTIC (IV) 250 mg/m2/d for 5 days/21 /d. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000 Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma l. N RRMSTPFS P=.012 Temozo lomid e 15621 (13.5%) 7.7m1.9m Dacarb azine 14918 (12.19 %) 6.4m1.5m Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000 Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma l结论 lTemozolomide 与DTIC证实在晚期恶性黑色素 瘤治疗中，疗效和缓解时间相当。 Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000 Dacarbazine, Cisplatin, and Interferon-Alfa-2b With or Without Interleukin-2 in Metastatic Melanoma: A Randomized Phase III Trial (18951) JCO Vol 23, No 27 (September 20), 2005 arm Adacarbazine 250 mg/m2 days 1 to 3 cisplatin 30 mg/m2 days 1 to 3 interferon-alfa-2b 10 x 106 /m2 subcutaneously d1-d5 arm Bdacarbazine 250 mg/m2 days 1 to 3 cisplatin 30 mg/m2 days 1 to 3 interferon-alfa-2b 10 x 106 /m2 subcutaneously d1-d5 IL-2 Iv on days 5 -10 Dacarbazine, Cisplatin, and Interferon-Alfa-2b With or Without Interleukin-2 in Metastatic Melanoma: A Randomized Phase III Trial (18951) l结果 l共有363 例晚期恶性黑色素瘤患者入组 lMST 两组均为 9 个 月 l2年生存率 arms A 12.9% l arms B 17.6% (P = 0.32) l结论 l原有生物化疗方案增加 IL-2 后，没有疗效和生存的延 长。 JCO Vol 23, No 27 (September 20), 2005 Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma 240 patients with stage IV melanoma dacarbazine 220 mg/m2 1 to 3 cisplatin 25 mg/m2 days 1 to 3, carmustine 150 mg/m2 day 1 tamoxifen 10 mg orally bid dacarbazine 1,000 mg/m2. JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999 Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma lRR to dacarbazine was 10.2% lRR to Dartmouth regimen was 18.5% l(P = 0.09). MST was 7 months; lThere was no difference in survival time between the two treatment arms JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999 Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma l结论： lDartmouth 相比Dacarbazine方案仅仅在近期 疗效略有增加，但生存无差别。Dacarbazine 仍是 IV恶黑的标准治疗。 JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999 Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial lCVD regimen l dacarbazine (days 1、 22) l cisplatin (days 1 to 4 and 22 to 25) l vinblastine (days 1 to 4 and 22 to 25). lBiochemotherapy regimen l CVD （ vinblastine reduced 25% ） l interleukin-2：24-hour continuous ivgtt(on days 5 to 8, 17 to 20, and 26 to 29) l interferon alfa-2b : subcutaneous injection (on days 5 to 9, 17 to 21, and 26 to 30). Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 8 (April), 2002 Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial NRR (P = .001） CRTTP (P = .008) MST (P = .06). biochemoth erapy 9148%6 4.9m11.9m chemothera py 9225%2 2.4m9.2m Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 8 (April), 2002 Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study 294 stage IV metastatic melanoma TMZ alone (oral 200 mg/m2/day; days 1 through 5 every 28 days) TMZ combination with IFN- (5 MU/m2; days 1, 3, and 5 every week). Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study 294 stage IV metastatic melanoma Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 TMZ alone (oral 200 mg/m2/day; days 1 through 5 every 28 days) TMZ combination with IFN- (5 MU/m2; days 1, 3, and 5 every week). Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study NRR (P =0 .036) MST （P =0 .16). TMZ + IFN- arm 13733 (24.1%)9.7 months TMZ13418 (13.4%)8.4 months Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study l结论 l在晚期恶黑的治疗中， TMZ + IFN- 相比 TMZ 单药缓解率有显著提高， 但是没有 转化为生存优势。 Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 靶向治疗 lAnti-CTLA4 antibodies l- Ipilimumab l- Tremelimumab lTargeted therapies l- Kinase inhibitors lPLX4032 (BRAF V600E mutant-specific inhibitor) lImatinib (c-Kit inhibitor) lOther l - Other targeted inhibitors Final results of E2603: A double-blind, randomized phase III trial comparing carboplatin (C)/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma. lSorafenib 是 RAF/ VEGFR tyrosine kinases抑制 l剂。 BRAF 突变在 恶性黑色素瘤发生率60%。 l方法: l A组：carboplatin (C ）AUC 6 IV q 21d l paclitaxel (P) 225 mg/m2 IV q21d l sorafenib (S) 400 mg BID days 2-19 / 21d l B组：carboplatin (C ）/ paclitaxel (P) /placbo Final results of E2603: A double-blind, randomized phase III trial comparing carboplatin (C)/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma. OS ( m) PFS (m) (p = 0.12) RR (p = 0.48) S/C/P n=40911.14.918% C/P N=411 11.3 4.1 16% 78% of patients in C/P arm and 84% in the S/C/P arm had grade 3 or higher toxicities (p = 0.032), with significantly increased rash, hand-foot syndrome, neuropathy, and thrombocytopenia 结论： S/C/P 与C/P相比，没有OS和RR的优势。 A randomized phase II trial of temozolomide (TMZ) and bevacizumab (BEV) or nab-paclitaxel (nab-P)/carboplatin (CBDCA) and bevacizumab (BEV) in patients with unresectable stage IV metastatic melanoma: (N0775). l方法： l初治的晚期恶性黑色素瘤94例 lArm A 43 例：TMZ(200 mg/m2 on days 1-5) +BEV (10mg/kg IV days 1 and 15 ) every 28 days l Arm B 51 例： lCBDCA (AUC6; day 1), nab-P (100mg/m2 days 1, 8 and 15), + BEV (10mg/kg on days 1 and 15) every 28 days 2011asco A randomized phase II trial of temozolomide (TMZ) and bevacizumab (BEV) or nab-paclitaxel (nab-P)/carboplatin (CBDCA) and bevacizumab (BEV) in patients with unresectable stage IV metastatic melanoma: (N0775). l结果： l（2008-8至2010-12) lArm A: PFS 6 m rate 31.2% ; PFS 3.8 months OS 12.2 months. lArm B: PFS 6 m rate 54.9% ; PFS 6.6 months 0S 15.4 months. l结论： l两组治疗耐受性好。 Arm B组疗效更优。正在进行3期临 床研究。 2011asco Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. lPLX4032 (RG7204)是针对突变的 BRAF口服抑制剂,选择性的抑制 l具有BRAFV600E kinase突变的恶性黑色素瘤。 lPLX4032 每日次口服给药。推荐 phase 期的剂量 为960 mg l/次日。随剂量增加，出现 或度皮疹和乏力。 l结果：疗效 l例患者（例恶黑例转移恶黑具有BRAF V600E 突变 ） l具有V600E BRAF 突变16 例恶黑患者，口服PLX4032 240 mg l次日 例； 10 例 l 例转移的恶黑， 24 例，2 例。 所有患者PFS大于 7 m。 N Engl J Med. 2010 Aug 26;363(9):809-19. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. l结论： l 应用PLX4032治疗具有V600E BRAF 突变的晚期恶性黑色素瘤， 可获得有效的疾病控制，效果令人 振奋。 (by Plexxikon and Roche Pharmaceuticals.) N Engl J Med. 2010 Aug 26;363(9):809- 19. Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized,open-label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma. l方法： 675 例初治的 Stage IIIC or IV不能手术的 恶黑。 l应用 4800 BRAF V600 Mutation Test 方法， BRAFV600E mutation 检测阳性的患者入组。 l随机 (1:1) vem (960 mg po bid) l DTIC (1000 mg/m2 IV q3w). l中位随访时间 vem 10.5 months l DTIC 8.4 months l死亡 334 例 2012 ASCO -Abstract No: 8502 Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized,open-label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma. 2012 ASCO -Abstract No: 8502 RRPFS (HR=0.26) p0.0001, ). OS1ys -rates HR = 0.62 in favor of vem. vemurafenib 48.45.3 m 13.2 m55% dacarbazine 5.51.6 m 9.6 m .43% 关于vemurafenib评价 l2011-8FDA批准（Zelboraf）治疗晚期BRAF突 变的恶性黑色素瘤。 lVemurafenib是恶性黑色素瘤治疗的重大突破。 l不良反应突出： 38%治疗者需减量；18%治疗者 患皮肤鳞癌、角化棘皮瘤。关节痛发生率21% 。 A Phase III, Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing Monotherapy with Ipilimumab or gp100 Peptide Vaccine and the Combination in Patients with Previously Treated, Unresectable Stage III or IV Melanoma l Cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen 4 (CTLA-4) 是细胞免疫关卡，下调T细胞活性。 Ipilimumab 是全人源 化的单抗（IgG1)，封闭CTLA-4，促进抗肿瘤免疫力。与 其他抗原（肿瘤疫苗）和用，增强抗瘤活性。 lglycoprotein 100 (gp100)是来源于黑色素瘤蛋白，包括 HLA-A*0201-限制肽的疫苗。 A Phase III, Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing Monotherapy with Ipilimumab or gp100 Peptide Vaccine and the Combination in Patients with Previously Treated, Unresectable Stage III or IV Melanoma R A N D O M I Z E Pre-treated Metastatic Melanoma (N=676) (N=137) (N=136) (N=403) gp100 + placebo 1mg q 3 weeks X 4 doses Ipilimumab + placebo Ipilimumab + gp100 Ipilimumab: 3 mg/kg q 3 weeks X 4 doses ODay S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4) Study Design Baseline Characteristics Ipi + gp100 N=403 Ipi + Placebo N=137 gp100 + Placebo N=136 Age (years) Mean55.656.857.4 Gender (%) Male615954 Female394146 M Stage (%) M010.73 M1a9108 M1b191617 M1c717372 Survival Rate Ipi + gp100 N=403 Ipi + placebo N=137 gp100 + placebo N=136 Difference (A vs. C; B vs. C) 1 year 44%46%25%19%; 21% 2 year22%24%14%8%; 10% Overall Survival Ipi + gp100 (A) Ipi alone (B) gp100 alon