常用药物不良反应ppt课件

常用药物的不良反应及防治 华中科技大学同济医学院药理系 主要内容 糖皮质激素类药物的不良反应及防治 抗菌药物的不良反应及防治 镇痛药的不良反应及防治 糖皮质激素的常见不良反应糖皮质激素的常见不良反应 主要内容主要内容 糖皮质激素作用 糖皮质激素的常见不良反应及注意事项 糖皮质激素的临床应用原则 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 l 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质细胞合成激素的总称。 l 调节 负反馈 主要受下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)调节。 分类分类 uu 按来源：按来源： 天天 然：可的松，氢化可的松然：可的松，氢化可的松 人工合成：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松人工合成：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松 曲安西龙，倍他米松，氟轻松等曲安西龙，倍他米松，氟轻松等 uu 按作用时间长短：按作用时间长短： 短短 效：可的松，氢化可的松效：可的松，氢化可的松 8-12小时 中中 效：泼尼松，泼尼松龙，曲安西龙效：泼尼松，泼尼松龙，曲安西龙 12-36小时 长长 效：地塞米松，倍他米松效：地塞米松，倍他米松作36-54小时 生理效应： 影响物质代谢 药理作用： 抗炎、免疫抑制 激素 糖皮质激素生理作用糖皮质激素生理作用 n 允许作用：GCS对有些组织细 胞无直接效应，但 可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许 作用。如GCS可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和 胰高血糖素的血糖升高作用。 应应激情况 n 对代谢的四大影响：升糖，解蛋，分脂，保钠 糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一 p刺激肝脏葡萄糖异生 p抑制多种外周组织的葡萄糖利用 p刺激肝糖原合成来促进糖原异生 p增加肝糖原、肌糖原含量 p减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程 p减少机体组织对葡萄糖的利用 糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用糖代谢糖代谢 糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病； 糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。 p 糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制 蛋白质的合成，导致负氮平衡 p 长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉 萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育 糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用蛋白质代谢蛋白质代谢 p 糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素 等的脂肪分解作用来促进脂肪分解、增加游离脂 肪酸并进入血中产生作用； p 因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂 肪合成，使身体内总的脂肪量增多。 超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布， 形成满月脸和向心性肥胖。 糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用脂肪代谢脂肪代谢 p 皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用， 可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、 钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用； p 皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱 氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合， 促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾 离子丢失； p 糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组 织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。 糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用水和电解质代谢水和电解质代谢 糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用 p抗炎作用 p免疫抑制作用 p抗毒作用 p抗休克作用 p 主要内容主要内容 糖皮质激素的作用 糖皮质激素的常见不良反应及注意事项 糖皮质激素的临床应用原则 糖皮质激素糖皮质激素 作用广泛 适应证广泛 副作用广泛 AB D C 糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应 p药源性激素增多 p撤药综合征 医源性肾上腺皮质功能亢进医源性肾上腺皮质功能亢进 过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱的 结果。 表现为：满月脸、水牛背、向心性肥胖、 皮肤单薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压 、糖尿病等。 对策对策 停药后症状可自行消失。 主要为对症支持治疗： 监测电解质情况 利尿 降血压药物 补充电解质 胰岛素 低糖低盐高蛋白饮食 感染或加重感染感染或加重感染 长期应用激素可使机体防御功能（抗炎、免疫及 抗过敏能力）减低，诱发感染或使体内潜在的病 灶扩散，还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化 。 据报道：强的松20 mg/d以上将使SLE并发感染的 相对危险度增加 1倍。 孙可淳等报道了应用糖皮质激素及细胞毒类药物 治疗300 例肾病患者的结果，继发感染90例中 85 例为医院感染医院感染率高达 28.3，远远高 于我国总的医院感染率，表明了这类患者是 医院 感染的高发人群。 感染或加重感染感染或加重感染 朱燕彬等报道了不适当使用糖皮质激素而 诱发各种结核病变57例，认为某些结核性 变态反应性表现如发热 、多关节炎、结节 性红斑、皮下结节等酷似某些结缔组织病 的临床表现因此而常被误诊。长期给予 糖皮质激素治疗，极易使原有静止结核病 变再活动以至播散，而且在糖皮质激素疗 程中诱发的结核病常缺乏明显的中毒症状 常在全身播散或病情恶化时才获诊断， 因而更易延误病情 ，造成严重危害。 关于强的松治疗关于强的松治疗ITPITP患者继发感染的报道患者继发感染的报道 强的松的剂量： 0.5-1mg/kg.d 在 98例长期应用糖皮质激素治疗的ITP患者 中有21例发生感染，其中肺部感染 12例， 泌尿系感染 9例。有证据的细菌感染16例； 细菌与真菌混合感染2例；另有3例患者有 呼吸系统症状及X光影象学改变，但无细菌 学检查证据。感染的发生时间集中发生在 用药后4周以后,疗程与感染程度呈正相关。 糖皮质激素与感染糖皮质激素与感染 n 对2108例多关节炎应用GC后感染发生率是正常 人的2.8倍 n 美国1千6百万人3年半研究发现，医源性肺炎提 高1.7倍，其中5mg/d的RR是1.4,1015mg/d的 RR是2.3 n 英国一项关于结核的研究：15mg/d大于1个月，患结核 提高7.7倍 风湿风湿“ “金律金律” ”(golden rule)(golden rule) 当一个患者出现多系统累及的临床表现， 应考虑到风湿病的可能；当一个已经确诊 了系统性风湿病 (包括SLE，通常意味着接 受了GC等免疫抑制治疗)的患者出现发热等 系统性表现，应首先排除感染。 对策对策 目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗 生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警 惕感染的发生。 对策：一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择 敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减 皮质激素的用量。 骨骼和肌肉骨骼和肌肉 骨质疏松 肌病 骨缺血性坏死 骨质疏松骨质疏松 骨质疏松，特别是脊椎骨腰背痛，压 缩性骨折。 抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合 成，促进胶原和骨基质的分解，促使钙自 尿中排出。 通常认为7.5 mg/d以上的 GC就可引起可测 量到的骨质疏松。 骨质疏松的对策骨质疏松的对策 强调激素使用尽可能小剂量，短疗程。对于糖皮质质激素性骨质质疏松（ GIOP）发生无安全剂量。 GIOP应该尽早进行干预以预防骨折的发生。 钙剂和维生素D作为防治GIOP的基本用药, 提出凡接受激素治疗 者, 每天均要维持摄入钙剂10001500mg 和维生素D800Iu(可通过食物或 药物补充)。 绝经期后女性和50岁以上男性，除骨折低危人群中预期激素6000mg的18例，发生坏死16例。 股骨头坏死的发生率随激素用量的增加而增加。 对策对策 应用病情允许的最低 GC剂量和早期诊断是防治的重要环 节。 当治疗中出现髋关节区域或膝关节隐痛不适，需注意此可 能。同时予减轻负重。 股骨头缺血性坏死较早期尚未出现不可逆转的塌陷之前 ，通过抗凝 、改善骨内微循环，纠正高凝低纤溶状态， 可逆转、阻止或延缓股骨头坏死的过程。 低分子量肝素 (包括那曲肝素、依诺肝素等)作为抗凝药广 泛在临床上应用。 抗血小板聚集药物 理疗的干预治疗：主要包括高频振荡波、脉冲电磁场、高 压氧治疗。 必要时行髓腔减压术；晚期多需要全髋关节置换术。 中枢神经系统中枢神经系统 减少脑中氨基丁酸浓度，提高中枢兴奋性。引起欣快、 激动、失眠、精神失常、抑郁、癫痫发作和良性颅内压增 高等。偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变。儿童应用 大剂量激素时可引起惊厥 GC在40 mg/d以上增加诱发精神神经症状 的风险，而80 mg/d以上其风险明显增加，且多出现 在治疗开始的1周之 内；应与神经精神狼疮、合并中枢感染、原发性或境遇性 精神疾患相鉴别。 对策：有危险因素患者慎用，出现症状可予镇静药物。如 安定、苯巴比妥钠等。 中枢神经系统中枢神经系统 中枢神经系统中枢神经系统 Keenan 等对25例有全身疾病但无中枢神经 系统受累者, 应用泼尼松5 40mg /d, 至少1 年, 并有25例对照者作海马依赖性明晰记忆 试验, 结果发现应用激素的病人该试验完成 得更差, 记忆障碍多在激素治疗后3 个月开 始。 中枢神经系统中枢神经系统 Kershner等报告长期应用泼尼松20mg /d也可发生 精神病, 而90% 的病人随着激素剂量的减少可以逆 转, 另10%需用抗精神病药物治疗。 Chau( 2003)对SLE病人的研究指出, 如病人的血清 白蛋白的水平很低, 预告可能会发生激素诱发的精 神病。 胃肠道系统胃肠道系统 可增加胃蛋白酶分泌, 抑制成纤维细胞活力和粘液分泌 可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等 。偶 尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔( 往往不易被发现) 具有下列因素的患者诱发消化道溃疡的危险性较高： 激素与非甾体抗炎药同服； 总剂量大于1000mg强的松等效量； 用药期超过30天； 有消化道溃疡家族史等。 急性胰腺炎急性胰腺炎 诱发胰腺炎：在使用糖皮质激素过程中，患者出现腹胀、腹 痛，应警惕本病的可能。如强的松20mg/d 并超过3 个月 以上时，此并发症的机会明显增多。 罕见，机制不清楚。可能与激素能增加胰腺分泌和胰液黏稠 度, 导致微细胰管阻塞, 胰腺泡扩大及胰酶溢出, 同时激素可 导致高脂血症及全身感染等因素而引起胰腺炎。 有人总结40例糖皮质激素诱发急性胰腺炎中发现 ，糖皮质 激素的剂量和用药时间与急性胰腺炎无关 。 Derk 等( 2004)的研究提出应用激素并不是引起胰腺炎的病 因。 胃肠道系统胃肠道系统 对策： 长期应用激素者可用联用制酸药或抗胆碱药; 对同时服用非甾体类抗炎药、有消化道溃疡史或激素 总量 相当于泼尼松1000mg者应予预防性治疗, 包括 抗酸药、胃粘膜保护药、H 2受体拮抗剂或质子泵抑制 剂等。 青光眼或眼压升高青光眼或眼压升高 使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀， 使房水的流通受阻，致眼压升高，尤其在 有遗传倾向的、有高度近视或糖尿病患者 ，则可发生不可逆的青光眼或失明。 发病率：18-36。 几乎所有剂型的激素均可使眼压升高。 开角型青光眼患者发生率高达46-92%. 激素性青光眼或眼压升高的特点激素性青光眼或眼压升高的特点 起病缓慢， 眼压升高致视物模糊，眼胀， 偶有头痛，眼痛， 一般可耐受，再者原发病的病情及症状相 对关注多，眼部症状往往被患者及家属忽 视，直至自觉症状明显，视力下降，视野 明显缺损时，才来院就诊。 患者多为年轻人。 激素性青光眼或眼压升高的预防激素性青光眼或眼压升高的预防 合理应用糖皮质激素，对有青光眼病史及 家族史、高度近视、青少年患者，特别是 部分屈光不正的患者行激光矫正术后，必 须使用糖皮质激素时，应谨慎用药。 对长期用药的患者，要定期复查和检测眼 压的变化。 局部应用，不超过24周。 激素性白内障激素性白内障 长期应用糖皮质激素可导致白内障。 据报道,强的松每日用量超过10mg,连续一 年,可使晶体后部出现碎片状或空泡状混浊, 即晶体后囊下混浊（PSO）。 激素性白内障的发病率：报道多样化， 6.6%-96均有报道。 激素性白内障的防治激素性白内障的防治 避免应用糖皮质激素是预防GIC最有效方法 。 应该密切观察视力及晶状体情况 保证原发病治疗的前提下 ，尽量减少激素 的用量及持续时间并尽可能使用激素替 代药物治疗 。 治疗：无有效方法。主要是抗氧化剂和自 由基清除剂 ，如谷胱甘肽，白内停 、法可 林、维生素E、维生素C与聚乙二醇的混合 物、阿斯匹林。 生长发育生长发育 激素可抑制生长激素分泌，对抗生长激素，长期接受糖 皮质激素治疗的肾病综合征患儿存在不同程度的生长发 育迟缓。与骨骺、软骨的增殖受抑制，成骨细胞和新骨 形成受抑制有关。 有报道：诊断肾病综合征后两年，患儿平均身长为相应 年龄正常平均值的 70 。Foote曾报告 80例肾病综合征 患儿经平均1.9年糖皮质激素治疗后，平均身高在同龄组 的第 37百分位，平均身高标准差积分 （SDS）下降0.29 。 必要时予生长激素治疗。 伤口愈合延缓伤口愈合延缓 激素促进蛋白质分解，延缓肉芽组织形成 ，故有使伤口愈合延缓的危害，所以在创 伤修复期，骨折、角膜溃疡、手术后等情 况时不宜应用，必须用时，同时增加高蛋 白饮食，随时观察伤口变化。 心血管系统心血管系统 主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起 对策：定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充 钾盐 还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发 展，并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制 高脂饮食，警惕冠心病的发生，并及时给予相应的处 理 心血管系统心血管系统 对策： 应用病情允许的最低 GC剂量， 控制体重、戒烟、控制血压、控制血糖、抗 血 小板； 当低密度脂蛋白 3.4mmol/L应给予他汀类降 脂药物。 有心血管危险因素的患者应避免使用NSAIDs 。 n 静脉迅速给予大剂量激素可能发生全身性过敏反应, 包括面部、鼻 黏膜、眼睑肿胀, 荨麻疹, 气短, 胸闷, 哮喘, 甚至过敏性休克。罕见 。 n 对胎儿的影响 1%的胎儿发生腭裂畸形 ，是弱的致畸药。 n 吸入疗法的副作用 常见为诱发口咽和食道的霉菌感染 偶可发生声嘶 使用储雾器（spacer） 嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染 其它不良反应其它不良反应 停撤药相关的不良反应停撤药相关的不良反应 肾上腺皮质萎缩或功能不全 长期大剂量应用糖皮质激素，可反馈性抑制下丘脑-垂体-肾 上腺皮质激素系统，导致肾上腺的萎缩。 激素减量过快或突然停药可引起肾上腺皮质功能不全。 少数病人在遇到应激时可发生肾上腺危象，表现为恶心、呕 吐、肌肉无力、低血糖、低血压、休克、昏迷等。 肾上腺皮质功能不全一般需1年或更长时间才能恢复。期间 遭受任何应激（外伤、手术、感染等）都需临时加用激素。 Gc 对 下 丘 脑一垂 体一肾 上 腺 皮 质(HPA) 轴的外源性抑制作用除了与剂量和疗程呈正 相关外，不同的给药方式对 HPA轴的抑制 程度为一 日多次给药 每晚单剂给药 每早 单剂给药 隔日给药。 反跳现象反跳现象 长期应用糖皮质激素类药物, 症状已完全控制、缓 解, 但因突然停药或减量过大过快, 可见原发病复 发或恶化现象称为反跳现象。 多由患者对激素产生依赖, 体内激素浓度突然下降 所致。这时可再使用激素。 为防止停药反跳现象，强的松减量间期要合适， 减至15mg/d时需维持较长时间再慢慢减量。 停用综合征停用综合征 是指突然停撤药后出现一些原来没有的临床征候 群, 如肌痛、关节痛、肌强直、疲乏无力、发热、 情绪低落或无欲状态, 少数患者可致虚脱, 为下丘 脑- 垂体- 肾上腺轴系统暂时性机能紊乱所致。 此时应及时恢复原来使用激素种类和剂量, 待症状 平衡后缓慢减量, 逐步停药。 糖皮质激素的常见副作用糖皮质激素的常见副作用 pWhy pWhat pHow 糖皮质激素 主要内容主要内容 糖皮质激素作用 糖皮质激素的常见不良反及注意事项 糖皮质激素的临床应用原则 q n注意禁忌症 n适当的给药方法 n合适的种类 n恰当的剂量 n适时逐渐减量 糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则 禁忌症禁忌症 绝对禁忌症相对禁忌症 过敏反应 现正患严重精神病和 癫痫（非AID所致） 活动性消化性溃疡 新近胃肠吻合术 角膜溃疡（非AID所致 ） 抗菌药不能控制的 感染如全身性霉菌 感染 糖尿病 严重高血压 结核 精神病史 银屑病 当适应症与禁忌症同时并存时，应全面分析， 权衡利弊，慎重决定 * 一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存 在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停 药或减量 * 对慢性疾病，尤其需要大量激素时，必 须严格掌握适应症 原则原则 q n注意禁忌症 n适当的给药方法 n合适的种类 n恰当的剂量 n适时逐渐减量 糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则 u 大剂量冲击疗法 u 短程疗法 u 中程疗法 u 长程疗法 u 双倍剂量隔日疗法（ADT） 常用的给药方法常用的给药方法 u 可用于严严重中毒性感染及各种休克 u 各种自身免疫病活动动危及患者生命或 重要器官的功能，如SLE眼底出血、 白塞病眼底病变变等 大剂量冲击疗法 短程疗法 u适用于中毒情况较较重、机体过过敏性反应较应较 强、可能 造成严严重器质质性损损害的病例 结结核性胸膜炎、结结核性脑脑膜炎、剥脱性皮炎、 交感性眼炎、强柱的急性葡萄膜炎等 u疗疗程一般小于1个月 u治疗疗10天：可以突然停药药，不需减撤药药 中程疗法 u 适用于某些病程长长、病变变范围围广、伴有多 种器官受累的疾病 如急性风风湿热热等 u 疗疗程不超过过23个月 u适用于反复发作、累及多种器官的慢性病， 如SLE、RA、各种自身免疫病相关的反复发作的葡 萄膜 炎等 u剂量大小以病情的轻重决定 u疗程需半年至1年或更久，以病情得到控制为准 u选择能1天1次使用的激素，如甲泼尼龙、泼尼松 u一般合用其它免疫抑制剂 长程疗法 中效激素 对HPA周的一直作用弱，服药24小时后即恢复正常 长效激素：地塞米松 等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时间达48小时之久 双倍双倍剂剂量隔日晨服（量隔日晨服（ ADTADT） n与内源GCS分泌节节律相似 n可保证疗证疗 效并减少不良反应应 n仅仅用于中效GCS如：甲泼泼尼龙龙、泼泼尼松 n此种给药难给药难 于控制某些疾病： SLE 血管炎等 q n注意禁忌症 n适当的给药方法 n合适的种类 n恰当的剂量 n适时逐渐减量 糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则 临床使用：选择合适的糖皮质激素临床使用：选择合适的糖皮质激素 药药物 作用持续时续时 间间（小时时） 糖皮质质激 素作用 盐盐皮质质 激素作用 等效剂剂量 （mg） 血浆浆半衰期 （分钟钟） 短效 可的松8-12 0.80.82530 氢氢化可的松8-12112090 中效 强的松12-3640.8560 强的松龙龙12-3640.85200 甲强龙龙12-3650.54180 长长效 地塞米松36-5420-3000.75100-300 倍他米松36-5420-3000.6100-300 皮质激素抗炎强度等效剂量 氢化考的松120 强的松45 强的松龙45 甲强龙54 氟羟强的松龙54 贝他米松250.75 地塞米松250.75 糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素抗炎作用比较 糖皮质激素盐皮质激素活性 氢化考的松2 强的松2 强的松龙1 甲强龙0 氟羟强的松龙0 倍他米松0 地塞米松0 糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较 潴钠 高血压 水肿 心衰 排钾 肌无力 代谢性碱中毒 激素血浆半衰期(H)生物半衰期(H) 短效 (8-12H) 可的松 氢化可的松 0.5 1.3-2.0 8-12 8-12 中效 (18-36H) 强的松 强的松龙 去炎松 甲强龙 1.0 1.9-3.5 3.3+ 1.3-3.1 18-36 18-36 18-36 18-36 长效 (36-54H) 地塞米松 倍他米松 1.8-3.5 5.0+ 36-54 36-54 糖皮质激素的半衰期糖皮质激素的半衰期( (血浆和生物血浆和生物) ) 选用何种糖皮质激素选用何种糖皮质激素 p短效糖皮质激素(可的松):对HPA影响小,但作 用弱,只适合肾上腺皮质功能不全的替代治疗 p中效糖皮质激素(泼尼松):适合自身免疫性疾 病的治疗 p长效糖皮质激素(地塞米松):作用强,对HPA影 响大,适合短期应用 特殊情况下的药代动力学- p肝脏疾病 肝脏疾病可影响强的松向强的松龙的转化， 但同时亦减少它的清除，总的效应是强的松龙浓 度增加。 p肾脏疾病 GCS在慢性肾功能不全的病人中浓度增加。 p老年人 肝脏和肾脏对GCS的清除与年龄成反比。 特殊情况下的药代动力学- 妊娠和哺乳 p 胎盘可把强的松龙转化为无活性的强的松，母 体血与脐带血强的松龙浓度之比为10:1；地塞米 松可顺利通过胎盘，母体血与脐带血浓度相似。 p 强的松和强的松龙在母乳中的浓度较低,不到 新生儿内源性皮质醇的1/10。 p 孕妇和哺乳期妇女可以应用强的松 糖皮质激素类药物体内相互作 用 主要考虑以下相关因素： 不良反应的叠加 致溃疡药物：非甾体解热镇痛药 致感染药物：免疫抑制剂，疫苗 致高血糖药物：噻嗪类利尿药： 致精神症状药物：三环类抗抑郁药 致水肿药物：蛋白质同化激素 其他 联合用药对糖皮质激素代谢的影联合用药对糖皮质激素代谢的影 响响 GC增加清除%减少清除% 甲泼尼 龙 卡马西平 苯巴比妥 苯妥英 利福平(哮喘者激素失效) 208 341 478 酮康唑 三乙酰竹桃霉素 红霉素 克拉霉素 口服避孕药 60 50-70 50-70 50-70 50 泼尼 松龙 利福平 抗酸药(减少生物利用度) 卡马西平 苯巴比妥 苯妥英 41 79 76 酮康唑 口服避孕药 27 50 q n注意禁忌症 n适当的给药方法 n合适的种类 n恰当的剂量 n适时逐渐减量 糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则 糖皮质激素的剂量范围 冲 击 量 甲强龙：1530mg/kg 或1000mg/日 病情危重 大 剂 量 强的松：13mg/kg 或 40mg/日疾病活动期 中 剂 量 强的松：0.5mg/kg 或 30mg/日 症状较轻 小 剂 量 强的松：0.10.25mg/kg 或 30mg 5-10mg/w 链霉素卡那 霉素庆大霉素及妥布霉素。 案例2： 女,32岁，因“恶心,腹痛，腹泻”来院就诊,门诊诊断为“急性 胃肠炎”。 既往体健,无药物过敏史。给予0.9%氯化钠注射液500ml 加阿米卡星(丁胺卡那霉素)0.4g,静脉滴注,约30分钟,患者 自觉头晕周身不适,继之出现呼吸困难、发绀、手足发凉 ， 查体:呼吸26次/分,血压100/60mmHg,可见三凹征,两肺布 满喘鸣音,心率120次/分,律齐“考虑为阿米卡星引起的神经 肌肉阻滞,立即停止输液”予面罩吸氧,肌内注射新斯的明 1mg，尼可刹米0.375g,洛贝林3mg,15分钟后症状逐渐缓 解，改为氧氟沙星继续治疗,无不良反应。 药师提醒：使用氨基糖苷药物时，除了了解其耳毒性， 肾毒性外，还应高度警惕其引起的神经肌肉阻滞作用。 如何减少氨基糖苷类药物的不良反应 1. 妊娠期，新生儿，老年患者，肾功能不 全的患者应尽量避免使用。 2. 应用时应注意剂量和疗程，注意加强耳 ，肾功能的监测，必要时可监测血药浓度 。 3. 具有神经肌肉阻滞作用，故不能静推， 不可与镇静药物，肌松药，全麻药，及林 可霉素（含克林霉素）合用，以免发生呼 吸抑制。 4. 最好一日一次给药。 大环内酯类 胃肠道反应 肝功能损害 其他：如过敏反应 代表药物：红霉素，交沙霉素、克拉霉素、 罗红霉素、阿奇霉素等 1671例大环内酯类抗生素的不良反应分析 ADR 表现 例数 构成比( %) 胃肠道反应 9 2. 94 过敏反应 26 8. 50 过敏性休克 8 2. 61 过敏性紫癜 6 1. 96 肝损害 218 71. 24 心脏毒性 9 2. 94 肾损害 9 0. 65 耳毒性 2 1. 96 神经系统毒性 6 1. 96 静脉炎 6 2. 29 出血性结肠炎 7 0. 33 上消化道出血 1 0. 98 黑舌黑牙 1 0. 33 低血压 1 0. 33 血液系统 3 0. 98 总例数 306 100 胃肠道反应 口服或静滴红霉素均可引起，临床表现为 腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。有临床 病例报道尚可引发肠梗阻、急性弥漫性肠 出血。新一代衍生物有明显改善。 肝损害 红霉素酯化物如依托红霉素和琥乙红霉素 等，易引起胆汁淤积性黄疸，发生率高， 临床表现主要有黄疸、瘙痒、上腹痛、可 伴发热，易误诊为胆管性疾病。 特点： 初次发病一般在服药1020天以 后，再次用药则发病时间提前。发病与 剂量大小无关。肝组织学检查偶见肝细 胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞 浸润。也有人认为是变态反应所致。 注意： 此类药物为肝药酶抑制剂，主要与CYP3A4 结合，故能与多种药物发生相互作用。与 治疗窗窄的药物联合应用，易发生毒性反 应，应加以注意。如地高辛、华法林、茶 碱、环孢素。 与CYP3A4结合力： 红霉素罗红霉素，交沙霉素，克拉霉素 阿奇霉素，地红霉素 喹诺酮类 消化系统: 胃部不适、恶心、厌食、腹痛腹 泻. 神经系统：颅内压增高，惊厥、癫痫，精 神症状等 骨关节反应：动物试验显示软骨损害。 心脏毒性：QT间期延长 其他：肌腱炎，血糖异常，光敏反应 代表药物：诺氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙 星，莫西沙星等 神经系统 颅内压增高：国内报道均见于使用诺氟沙 星后的婴儿，因小儿尤其是婴儿血脑屏障 发育不完善，药物更易进入中枢神经系统 而中毒。 锥体外系症状：如面部痉挛、口角歪斜、 双手搓丸样动作等。 精神症状：如幻视、幻听、语无伦次、烦 躁不安等，应严格掌握剂量 神经系统 惊厥、抽搐和癫痫：新近研究表明氟喹诺 酮类药物可抑制脑内抑制性递质-GABA与 受体激动剂毒蝇醇的结合，使中枢神经系 统兴奋性增高，进而导致惊厥和癫痫，其 抑制作用与剂量有关。 药师建议：肾功能减退，或有中枢神经系 统基础疾病的患者，不宜应用。 骨关节反应 动物试验表明：可致负重大关节肿胀、僵 硬及活动受限，但在人体试验中尚未发现 ，需继续观察 。 应避免用于18岁以下未成年人。 血糖异常 加替沙星诱发糖代谢紊乱与患者有无糖尿 病史无关, 且高血糖症的发生多于低血糖 症。鉴于该严重不良反应，2006 年5 月15 日，百时美施贵宝公司(BMS) 宣布停止生 产加替沙星片剂和注射剂，并从全球撤市 。 心脏毒性： 如格帕沙星引起动物Q-T间期延长，上市后 经270万人临床应用出现12人因心脏毒性死 亡，其中6人可能与药物有关，现已停止应 用和在我国的临床研究 。 肌腱炎 主要表现为乏力感、CPK上升、血中及尿中 肌红蛋白上升为特征的肌肉痛。法国的资 料显横纹肌溶示培氟沙星是引起肌腱炎最 常见的喹诺酮药物,在对400例病例分析发 现,以氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星和培 氟沙星治疗的病人中,均伴有肌腱炎或肌腱 损伤发生,其中大多数的病人(70%)是60岁 以上的老年人,肌腱损伤的出现通常从开始 治疗到症状发作大约1150左右。 光敏反应 用氟喹诺酮类药物同时受阳光照射可出现皮炎， 白色人种较多发生。一般来讲药物结构以8位氟取 代物的光毒性最大,8位甲氧基取代物光毒性最小 。如氟罗沙星,洛美沙星或司帕沙星由于它们的结 构中8位均由氟取代,所以通常有很高的光毒性 14。新研制的喹诺酮药物由于注意了对药物结 构进行改进使光毒性的发性率有很大降低,如莫西 沙星、左旋氧氟沙星等。在对3460名使用左旋氧 氟沙星不同年龄的病人进行观察中,仅发现1例光 毒性反应(0.1%) 替马沙星事件 FDA在替马沙星上市后，相继收到与之有关 的低血糖报告、溶贫伴肾衰及死亡的报道 。ABBOTT公司在FDA专家会议上自动提出停 止生产替马沙星的决定。 林可霉素 神经肌肉阻滞作用 二重感染：伪膜性肠炎 代表药物：林可霉素，克林霉素 神经肌肉阻滞作用 作用点是全方位的，即对突触前、受体、通道及肌肉均 具阻滞作用。 林可霉素、克林霉素与麻醉药、肌松药、镇痛药、催眠 药、镇静药、其他中枢神经系统抑制药及某些抗生素( 氨基糖苷类、万古霉素类) 等联用时，均可能因其各自 的神经肌肉阻滞与中枢抑制作用的累加和协同，出现肌 肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，导致呼吸 与心跳骤停。 抗生素相关性肠道菌群失调的各种表现 菌群失调调程度临临床表现现病理变变化名 称 一度：轻、可逆性，停 药后可恢复 轻度腹泻或便秘 肠黏膜轻度充血，无炎症抗生素相关性腹泻 二度：长期、慢性、不 能自动恢复 长期慢性腹泻、便秘 或其它肠功能紊乱 结肠黏膜有不同程度、大小不 等的炎症区 抗生素相关性肠炎 三度：极为严重，有称 菌交替症。肠菌群全部 消失而被某一种细菌如 葡萄球菌、白色念珠菌 、主要被难辨梭菌代替 腹泻1020次/天，粪 便最多可达数升，有 腹胀、腹痛、肠麻痹 、严重脱水，全身症 状明显，甚至休克 肠黏膜大片发炎、出血、溃疡 、坏死、甚至肠穿孔而引起腹 膜炎，表面有大片假膜覆盖 伪膜性肠炎 伪膜性肠炎 抗生素相关性腹泻最严重的形式之一。 发病机制：由于广谱抗生素的使用，导致肠道 正常菌群的破坏，病原微生物的异常繁殖而引 起腹泻。主要致病菌为艰难梭菌，产生的肠毒 素（毒素A）和细胞毒素（毒素B）,可导致结肠 黏膜损害和炎症。 伪膜性肠炎 临床表现：要症状表现为腹泻，每日220 次，大多数呈黄绿色水样便，少有脓血样 便。常伴有腹胀、腹痛、发热、可伴有里 急后重以及恶心、呕吐等。严重者可出现 ，脱水、中毒性休克、中毒性巨结肠、腹 水甚至麻痹性死亡。 预 后：起病稍缓慢，病程长，约34周。 病死率30%，60岁以上者可达40%，应引起 重视。 伪膜性肠炎 药物影响因素： 抗生素种类。 联合用药及疗程。 广谱抗生素 窄谱 肠内高浓度肠内低浓度 林可霉素人工合成青霉素 头孢 联合用药品种越多，疗程 越长，越容易发生 伪膜性肠炎的药物治疗 1. 停用相关抗菌药物。对于原发病必须继续使用者，可给予 针对性强的窄谱抗生素，大约22%的病例在停用抗生素后3 d 内临床症状缓解. 2.抗艰难梭菌治疗。 首选甲硝唑250500mg,口服或静滴，3/日，疗程714天。 口服万古霉素 125500mg，每日34次。给药可采用口服、 鼻饲管给药方式，不建议静脉给药。 3.发生腹泻后，应避免使用抗腹泻药，以免加重病情的发展 。避免用抗蠕动止泻药如阿片类和洛哌丁胺等，和避免应用 吸附性止泻药如蒙脱石或含白陶土止泻药等。 糖肽类 耳毒性：耳鸣，饱胀感，听力减退或缺失 肾毒性：蛋白尿，管型尿，血尿，少尿。 过敏反应: “红颈综合症” 其他：可逆性粒细胞减少 代表药物：万古霉素 替考拉宁 耳毒性及肾毒性 老年人，肾功能不全的患者易发生。 万古霉素能透过胎盘屏障，导致胎儿第8队 脑神经损害，FDA对万古霉素安全性分级为 C级，妊娠期应避免应用。 血药浓度监测：万古霉素峰值高于50mg/L, 谷值高于10mg/L为中毒范围。 替考拉宁耳毒性及肾毒性发生率要低于万 古霉素。 红人综合症 快速大剂量输注万古霉素时，可出现“红人 综合症”，表现为颈根，上身，背，臂等处 发红或麻刺感（组胺释放所致），也可伴 随低血压，喘息，恶心、呕吐、呼吸困难 等。 替考拉宁与万古霉素有交叉过敏反应，虽 然很少发生红人综合症，但也需注意。 镇痛药物的不良反应和合理应用 WHO三阶梯镇痛 对乙酰氨基酚+非甾体消炎药辅助药物 弱阿片类药物 非阿片类镇痛药 辅助药物 强阿片类药物 非阿片类镇痛药 辅助药物 NO Pain 轻度 疼痛 中度 重度 基本原则： 1、按阶梯给药；2、口服；3、按时给药；4、个体化；5、注意具体细节 3 “by”: by the ladder, by the mouth, by the clock 2 “one”: One route, one drug 止痛药物分类 非阿片类即非甾体抗炎药(NSAIDs) 作用机制： 减少感觉伤害性刺激，达到止痛效果 花生四烯酸 前列腺素+白三烯 疼痛刺激向神经传递 阿片类药物 作用机制：与感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻断 疼痛感觉传入大脑，达到止痛效果 环氧化酶（） NSAIDs （） 常用的非甾体抗炎药 COX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂 量阿司匹林、尼美舒利等； COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、 依托度酸 COX-2特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、 伐地昔布、帕瑞昔布等 COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林； 非甾体抗炎药的临床应用 抗炎、解热和镇痛作用 解热作用 特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗪 不同） 机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质） 镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、 关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。 抗炎作用 PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制 PG合成达到抗炎作用。 其他方面的临床应用 对肿瘤的防治作用 脑和Aizheimer病 (Alzheimers disease，AD) 防治心血管疾病 （一）对肿瘤的防治作用 NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用 与其他抗肿瘤药物有协同作用 机制：抑制PGS的产生 诱导肿瘤细胞的凋亡 （二）脑和Aizheimer 病（Alzheimers disease,AD） Alzheimer 病为常见的老年性退行疾病，以 识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾 病； 主要病理变化是- 淀粉样蛋白的斑块沉着 ，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX -2高表达； 在病程早期COX-2的数量与- 淀粉样蛋白的 沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在 Alzheimer 病的防治中占有一席之地； （三）防治心血管疾病 临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防 止心血管病的高凝状态。 机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的 COX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续 合成新的COX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不 如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹 林可减少对内皮COX及PGI2的影响。 非甾体抗炎药不良反应 血液系统 COX-1抑制了血栓素A2的生成，引起血小板聚集及使凝集的血小板解聚 的作用，临床上可致出血 胃肠道反应 前列腺素受抑制后，胃酸增高可致溃疡，胃出血 对肾脏的影响 前列腺素可调节肾血流、水、钠平衡等作用，前列腺素合成抑制可导致 肾血管收缩，肾血流下降，肾滤过下降。个别敏感个体可致急性肾衰 肝功能的影响 长期使用水杨酸类药可使血药浓度增加，超过其代谢能力可致肝脏中毒 性改变 老年人体内代谢能力下降，而致血药浓度上升 COX-2抑制剂可致肾功能损害及心肌缺血 胃肠道不良反应 胃肠道损害的主要症状 s 消化不良 s 上腹疼痛 s 恶心 s 食欲减退 胃肠道损害的主要病理改变 s 粘膜炎症或糜烂（短期服用）粘膜下出血 s 溃疡（长期服用） 胃肠道不良反应 据美国的一份医学周刊报道 -NSAIDs的消化道溃疡发生率约15% 30% -每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107 000人 -其中死亡16 000人 亚太地区14个国家1826例患者的内镜检查中证实 NSAIDs引起的胃肠损害有相同的倾向 -长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损 -同时有24%的患者有明显的溃疡 胃肠道不良反应 服用NSAIDs者出现胃肠道症状和粘膜病变的比例与 未服用者比较 s 胃和十二指肠溃疡的发生率是未服用者的5-15倍1,2 s 严重胃肠道并发症的发生危险是未服用者的4倍3 s 服用1种以上NSAIDs者上消化道出血的相对危险性 比单用1种NSAIDs者大2倍 s 有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡 史者的 13. 5倍 不同的NSAIDs对胃肠道的危险 Henry等对12种NSAIDs综合分析(meta analysis) ，不同 的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规 剂量下,对胃肠道相对危险性系数 布洛芬 1. 0 萘普生 7. 0 双氯芬酸 2. 3 吲哚美辛 8. 0 双氯尼酸 3. 5 吡罗昔康 9. 0 芬布芬 3. 5 酮洛芬 10. 3 阿司匹林 4. 8 托美汀 11. 0 舒林酸 6. 0 阿扎丙宗 11. 7 中国疼痛医学杂志2006,12(4),241243 NSAIDs的不良反应与多种因素有关 与药品品种有关：大众健康组织(HRG)也曾比较了9种 NSAIDs的胃肠道不良反应,其中以吡罗昔康胃肠损害最 严重。 s 自1982年吡罗昔康上市至1994年7月已有 299 例死亡 s 其中50% 死于严重溃疡、出血或穿孔等胃肠道并发症 NSAIDs对消化道的损害随着年龄的增长而增加,其上消 化道出血的相对危险性 - 2049岁 1.0 - 5059岁 1.6 - 6069岁 3.1 - 7079岁 5.6 中国疼痛医学杂志2006,12(4),241243 预防措施： 在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列 醇等； 同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等 ； 选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常 规制剂； 开发和应用选择性抑制环氧化酶2（COX-2）的 NSAIDs。 肾损害（发生率35%） 临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳 头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生 可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美 辛可致肾衰和水肿。 高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态( 充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、 糖尿病、高血压、动脉硬化。 NSAIDs引起水和电解质紊乱 一般发生在使用NSAIDs后一周内 服NSAIDs者3%5%出现明显的末梢水肿 吲哚美辛 保泰松易发生 典型的体重增加12KG 停药后恢复 少数高危者高血钾、低血钠 糖尿病 合用-受体阻滞剂或ACEI类药物 者高钾血症可以十分严重 应用NSAIDs引起急性肾功能衰竭 吲哚美辛引起急性肾衰竭风险最高 萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康和布洛芬也 有报道 几乎所有的NSAIDs都能引起急性肾衰 损害如未及时引起注意，会迅速恶化，需 透析治疗 急性肾功能受损是可逆的，但仍有20%病 例出现永久性肾脏损害 肾病综合征 伴急性间质性肾炎的肾病综合征患病率 0.01%0.02% 可发生于用药后的任何时期(数天数月) 妇女、老年人更易发生 非诺洛芬 芬布芬 发生率较高 蛋白尿常在停药后几周几个月消失 经验性推荐使用糖皮激素,但疗效不肯定 NSAIDs引起肾乳头坏死 NSAIDs所致的肾毒性中,肾乳头坏死最少见, 也最严重 急性患者见于原肾功能正常的脱水者服用超大 剂量的NSAIDs 慢性患者见于同时使用23种常规剂量的止痛 药,每日数次,长达520年者 非那西丁曾引起本病而被淘汰，非诺洛芬、甲 芬那酸、布洛芬、保泰松都有报道 临床使用注意 合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物； 使用剂量不易过大，应个体化用药； 用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止 用药。 肝损害 大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻 度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损 害致死。 大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、 肝炎； 长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致 严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1 2。 血液系统不良反应和对血小板的影响 pp阿司匹林阿司匹林选择性的将COX多酞链第529位-单丝氨酸 残基的羟基乙酰化, 不可逆性地使该酶失活。 由于血小板无细胞核, 它们再不能形成新的蛋 白质, 因此阿司匹林阿司匹林对血小板的抑制作用将会在 血小板的整个生命周期(大约710 d)持续存在。 因此, 虽然阿司匹林阿司匹林的半衰期只有23小时, 但它 的抗血小板作用能持续几天。 风险因素风险因素: : 1)患有血小板质量-血管壁异常疾病(例如 Vonwillebrands疾病)或骨髓增殖异常, 会加重NSAIDsNSAIDs 延长出血时间的作用; 2)酒精本身不能影响出血时间, 但能加重阿司匹阿司匹 林林和NSAIDsNSAIDs引起出血时间延长的可能, 其机理未明。 而在肝衰竭时引起的凝血障碍、脾亢进或酒精对骨髓 抑制引起的血小板减少, 以及门静脉高压引起局部出 血时, 情况将更为复杂; 3)NSAIDsNSAIDs合并使用抗凝血药抗凝血药时, 出血时间将延长, NSAIDsNSAIDs能加强口服抗凝药口服抗凝药(如华法令华法令)的抗凝作用, 调 查发现65岁以上、合并使用NSAIDsNSAIDs和华法令华法令的患者溃 疡出血将增加13倍。 变态反应 主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、 光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜 水肿和哮喘。 哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘 占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min 内出现，症状与一般哮喘相同，3050岁中年