糖皮质激素的临床合理应用课件

糖皮质激素的临床合理使用糖皮质激素的临床合理使用 2 糖皮质激素已经在临床上应用了半个多糖皮质激素已经在临床上应用了半个多 世纪，是临床应用最广的药物之一。世纪，是临床应用最广的药物之一。 几乎每一位临床医生都非常熟悉，不少几乎每一位临床医生都非常熟悉，不少 医生在日常的医疗工作中积累了丰富的医生在日常的医疗工作中积累了丰富的 经验，并形成了各自的激素用药习惯。经验，并形成了各自的激素用药习惯。 然而，临床上不正确或不合理使用激素然而，临床上不正确或不合理使用激素 的现象却非常泛滥。的现象却非常泛滥。 3 而且在激素的用法上，的确还存在一些似而且在激素的用法上，的确还存在一些似 是而非的问题。是而非的问题。 因此，激素的临床运用，虽然不是一个新因此，激素的临床运用，虽然不是一个新 颖的问题，却是一个值得讨论的话题颖的问题，却是一个值得讨论的话题. . 4 激素的不良反应与用药对策激素的不良反应与用药对策 激素在关节病的应用 激素在弥漫性结缔组织病和其他系统 性疾病的应用 5 由于激素具有很强的抗炎作用，对各种 炎症性的肿胀和疼痛，它均有很强的消 肿止痛作用；对于各种发热它多有快速 的退热作用。一些医生为追求“快速起 效”而滥用激素。 6 激素又是一个富有争议性的药物：其 显著疗效和严重副作用，以及激素依 赖性，使临床医生和病人对激素“又 爱又恨”。有人称之为风湿病的“鸦片 ”。 7 激素等量换算：激素等量换算： 泼尼松泼尼松5mg5mg = =可的松可的松25mg =25mg =曲安西龙曲安西龙4mg4mg = =氢化可的松氢化可的松20mg =20mg =倍他米松倍他米松0.8mg0.8mg = =泼尼松泼尼松龙龙5mg =5mg =地塞米松地塞米松0.75mg0.75mg = =甲泼尼龙甲泼尼龙4mg =4mg =氯地米松氯地米松0.5mg0.5mg (去炎松) 8 一位一位60kg60kg体重需要用泼尼松每日体重需要用泼尼松每日 0.5mg/kg0.5mg/kg的病人，有的病人，有3 3种用法：（种用法：（10mg10mg ，每日，每日3 3次）、（次）、（30mg30mg，每日，每日1 1次）、（次）、（ 60mg60mg，隔日，隔日1 1次），你能说谁对谁错呢次），你能说谁对谁错呢 ？ 激素应用中一些似是而非的问题 9 泼尼松泼尼松10mg 10mg qd qd （8Am8Am）与地塞米松）与地塞米松 1.5mg qd 1.5mg qd （8Am8Am）一样吗？）一样吗？ 一位需要静脉注射激素的病人，是用一位需要静脉注射激素的病人，是用 地塞米松地塞米松7.5mg? 7.5mg? 还是用甲基泼尼松龙还是用甲基泼尼松龙 40mg40mg？ 激素应用中一些似是而非的问题 10 每月肌注每月肌注1 1次康宁克通，代替每日次康宁克通，代替每日 口服激素，非常方便，病人感觉口服激素，非常方便，病人感觉 也很好，这种疗法对吗？也很好，这种疗法对吗？ 激素应用中一些似是而非的问题 11 在激素临床应用中，就是有许许多多的在激素临床应用中，就是有许许多多的, , 象这样似是而非的问题。象这样似是而非的问题。 虽然都可以获得控制症状的虽然都可以获得控制症状的“ “满意满意” ”疗效疗效 ，但是在长期的激素使用者中，却带来，但是在长期的激素使用者中，却带来 了不少远期不良反应的问题。了不少远期不良反应的问题。 因此，虽然每个医生都非常熟悉激素，因此，虽然每个医生都非常熟悉激素， 但在日常的医疗工作中又有许多的医生但在日常的医疗工作中又有许多的医生 在错误地或不合理地使用激素。在错误地或不合理地使用激素。 12 长期使用糖皮质激素长期使用糖皮质激素 导致的主要不良反应包括：导致的主要不良反应包括： 13 表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹 、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、 高血压、糖尿病等。这些副反应多在停高血压、糖尿病等。这些副反应多在停 药后可以逐渐地自行消失或减轻。药后可以逐渐地自行消失或减轻。 这些大家都非常熟悉。这些大家都非常熟悉。 医源性肾上腺皮质功能亢进医源性肾上腺皮质功能亢进 14 医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全 大剂量长期使用外源性激素大剂量长期使用外源性激素, ,抑制了垂体抑制了垂体 ACTHACTH的分泌的分泌, ,使内源性激素分泌减少。使内源性激素分泌减少。 连续使用泼尼松（连续使用泼尼松（2030mg/d2030mg/d）2 2周以上周以上 ，可以导致下丘脑，可以导致下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴反应肾上腺轴反应 迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上 腺皮质功能不全的撤药反应。腺皮质功能不全的撤药反应。 15 表现为恶心呕吐、低血糖、低血钠、低表现为恶心呕吐、低血糖、低血钠、低 血氯、高血钾、心律不齐、低血压等。血氯、高血钾、心律不齐、低血压等。 这种反应的强度与激素的剂量、疗程和这种反应的强度与激素的剂量、疗程和 种类有关。种类有关。 16 从下丘脑从下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴反应的角度认为肾上腺轴反应的角度认为, , 减药和撤药的速度根据激素的疗程而定减药和撤药的速度根据激素的疗程而定. . 短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减 药。药。 例如：激素疗程在例如：激素疗程在7 7天之内者，可以迅速天之内者，可以迅速 撤药，而超过撤药，而超过7 7天之内者，则需要先减药天之内者，则需要先减药 后撤药；后撤药； 17 泼尼松30mg/d2周者，可以每35日减少 泼尼松5mg/d的剂量； 泼尼松50mg/d8周者，则需要每1014日 减少泼尼松5mg/d的剂量； 地塞米松治疗者减药停药往往比较困难, 而泼尼松治疗者减药停药一般比较顺利. 18 诱发和加重感染诱发和加重感染 长期应用糖皮质激素使机体防御机能降 低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散。 常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及 结核病灶的扩散。 一般来说，小剂量激素（泼尼松 10mg/d）主要起抗炎作用，不损伤机 体抗感染的免疫功能； 19 当泼尼松15mg/d时，可能出现结核 菌素皮试假阴性，提示其可损伤机体 抗感染的免疫功能。 激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加 重感染的危险性愈高。 20 诱发和加重溃疡 消化性溃疡是激素常见的不良反应之一, 与剂量有关。 由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶 的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了 胃粘摸的抵抗力。 21 同时，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2， 使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成 降低。 但是，在风湿病抗炎镇痛时，每日2片 激素的胃肠道副作用远低于各种常用的 非甾体抗炎药。 22 骨质疏松与自发性骨折骨质疏松与自发性骨折 骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使 用时间有关。 特别是儿童和绝经期妇女，即使用小 剂量也易引起骨质疏松。 23 因此，只要长期使用糖皮质激素，因此，只要长期使用糖皮质激素，不论不论 剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素 D D制剂，必要时加用二磷酸盐制剂制剂，必要时加用二磷酸盐制剂。 24 无菌性骨坏死无菌性骨坏死 接受大剂量激素治疗者，有很少数的病接受大剂量激素治疗者，有很少数的病 人可在人可在1 1月至数年内发生无菌性骨坏死，月至数年内发生无菌性骨坏死， 最多见于股骨头部最多见于股骨头部, ,其次是髋、肩、膝、其次是髋、肩、膝、 腕骨等处。腕骨等处。 骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞， 或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成。或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成。 25 骨坏死早期症状不明显，常常被忽略骨坏死早期症状不明显，常常被忽略, , 核磁共振（核磁共振（MRIMRI）对股骨头坏死的早）对股骨头坏死的早 期诊断比较敏感。期诊断比较敏感。 但由于激素治疗者股骨头坏死的发生但由于激素治疗者股骨头坏死的发生 率并不太高，因此在医疗常规上，并率并不太高，因此在医疗常规上，并 没有要求激素治疗者常规定期作核磁没有要求激素治疗者常规定期作核磁 共振检查。共振检查。 26 但如果激素治疗者有髋关节不适的主但如果激素治疗者有髋关节不适的主 诉，则有必要作核磁共振检查，以便诉，则有必要作核磁共振检查，以便 尽早发现和早期治疗。尽早发现和早期治疗。 有学者认为，地塞米松比泼尼松更易有学者认为，地塞米松比泼尼松更易 出现无菌性股骨头坏死。出现无菌性股骨头坏死。 27 对生殖功能的影响对生殖功能的影响 糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对 月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重 月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而 使用，不要因为月经紊乱而影响原发病 的治疗。激素引起的月经问题一般在停 药后可以恢复。 28 妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影 响问题仍有争论。一般认为，泼尼松不 易通过胎盘屏障，如果剂量30mg/d， 对胎儿影响不大；而地塞米松可通过胎 盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响. 29 对儿童生长发育的影响对儿童生长发育的影响 糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是 显而易见的。 多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用 标准大剂量激素（如每日泼尼松1mg/kg 体重）治疗后，立即停止长高. 30 因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗, 需要注意避免过分使用激素，而代之 以免疫抑制剂、激素助减剂等，以缩 短激素疗程。 31 儿童生长发育的问题 不少临床医生采用一种“朴素的临床思 维”治疗儿童风湿、免疫性疾病。 认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰 胺“摧残”，因此对重症的儿童红斑狼疮 ，不忍心给予环磷酰胺治疗，而是长期 靠激素维持，反而导致生长发育障碍。 32 科学的临床思维是，环磷酰胺主要作用 于活跃期的细胞（骨髓和生殖细胞）， 而对静止期的细胞并不敏感。儿童卵巢 尚未发育排卵，仍处在静止期，因此对 环磷酰胺的耐受性更佳。 33 临床上几乎见不到因为儿童期使用过环 磷酰胺，导致终身无月经的女性红斑狼 疮患者。 相反，我们每年均会遇见多例由于长期 依靠激素治疗，导致生长发育障碍的儿 童红斑狼疮。这种现象值得我们深思。 34 最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示，最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示， 延长激素治疗是危险因素，而免疫抑制延长激素治疗是危险因素，而免疫抑制 药治疗是保护性因素。药治疗是保护性因素。 因此我们呼吁，为了生长发育和控制病因此我们呼吁，为了生长发育和控制病 情，情，治疗儿童风湿病时，免疫抑制剂的治疗儿童风湿病时，免疫抑制剂的 应用指征放宽一点，而激素的剂量和疗应用指征放宽一点，而激素的剂量和疗 程限紧一点。程限紧一点。 35 行为与精神异常行为与精神异常 过去的文献认为，有精神异常病史的患 者使用糖皮质激素易导致其复发。 即使无精神病史者也可因糖皮质激素治 疗诱发精神异常. 其表现为多方面的，如神经质、情绪异 常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。 36 巧妙应用激素，减少副作用巧妙应用激素，减少副作用 当一个病人确实需要使用激素时，我们 必须非常清楚,激素的疗程计划有多长。 37 如果该疾病只需要很短疗程的激素，如 13天，最多不超过5天，如偶然发生的 过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较 强的药物和给药方法，如每日3次口服泼 尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地 顾及激素的远期副作用。 38 但多数情况下，临床使用激素需要一个漫 长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综 合征、特发性血小板减少性紫癜等， 对于这些长疗程的激素使用者，需要注意 保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。 39 否则，不但造成日后激素减药和停药困 难，而且出现医源性肾上腺皮质功能不 全，病人的应激能力下降，在遇到感染 、创伤、手术等应激状态时，会出现危 险。 40 激素如何选用？ 41 短效激素：可的松、氢化可的松 中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙 长效激素：地塞米松、倍他米松 改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得 保松等 复方制剂：泰必治 激素类药物按其作用时间的长短分为 42 抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑 -垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜 于长疗程的用药，只可作为临时性用药 。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞 米松。 长效激素 地塞米松 43 而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼 疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是 注射还是口服均不合理，如果病情重, 或不能口服，则应该静脉注射甲泼尼 龙，而不是地塞米松。 44 短效激素（可的松、氢化可的松等） 虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较 轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也 不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病， 临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不 全的替代治疗。 45 中效激素： 泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。 其中最常用的是泼尼松。泼尼松是前 体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼 尼松龙才能发挥其生物活性。 自身免疫性疾病治疗主要选自身免疫性疾病治疗主要选 中效激素中效激素 46 因此，对于肝功能正常者，可选用 泼尼松；而肝功能严重受损害者， 则需选用泼尼松龙或甲泼尼龙。 对于自身免疫性疾病，如果需要静 脉注射激素，则应选用甲泼尼龙。 47 由于甲泼尼龙（40mg/支）在国内上 市的时间比地塞米松短，许多临床医 生习惯了使用静脉注射的地塞米松。 为了减少自身免疫性疾病使用激素的 远期副作用，以及降低日后激素减药 的难度，我们呼吁要将这种不恰当的 用药习惯纠正过来。 48 危重的自身免疫性疾病危重的自身免疫性疾病( (如狼疮危象如狼疮危象 ) )，常常需要甲泼尼龙冲击治疗，每，常常需要甲泼尼龙冲击治疗，每 日剂量日剂量500mg1000mg500mg1000mg，静脉滴注，静脉滴注 ，每个疗程，每个疗程3 3日，然后改为标准的日，然后改为标准的 大剂量激素疗法。大剂量激素疗法。 49 如何科学地运用中效激素，才能 既达到较好的抗炎疗效，又减少 副作用？ 口服中效激素口服中效激素 50 首先必须了解自身激素分泌的生理 曲线特征：半夜12点钟是激素水平 的低谷,早上8点钟是激素水平的高峰 。如果外源性的激素破坏了半夜的 生理性低谷，就不会产生次晨8点钟 的峰值。 51 每日三次口服中效激素，也会严重扰 乱自身激素分泌的规律，长期用药会 损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。 52 夜间睡前口服一剂中效激素更是错误。夜间睡前口服一剂中效激素更是错误。 风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用 非甾体抗炎药。非甾体抗炎药。 有人戏称有人戏称： “ “早上早上2 2片美卓乐片美卓乐，晚上晚上1 1片西乐葆片西乐葆” ” 这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效 和最大的胃肠道安全性。和最大的胃肠道安全性。 53 TidTid：如果计划短期使用激素（一般不如果计划短期使用激素（一般不 超过超过2 2周）周）, ,可以每日三次口服泼尼松。可以每日三次口服泼尼松。 QdQd：如果计划较长时间使用激素（如抗如果计划较长时间使用激素（如抗 风湿治疗），则尽量不要每日三次口服风湿治疗），则尽量不要每日三次口服 泼尼松，而应该每日一次，在上午泼尼松，而应该每日一次，在上午8 8时时 左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服 泼尼松。泼尼松。 54 QodQod：将两日剂量的泼尼松合在一起，将两日剂量的泼尼松合在一起， 隔日上午隔日上午8 8时一次顿服时一次顿服, ,对下丘脑对下丘脑- -垂体垂体- -肾肾 上腺轴的损害更轻上腺轴的损害更轻, , 但疗效也相对较差。但疗效也相对较差。 Tid-Qd-QodTid-Qd-Qod：在疾病的急性期，可以每在疾病的急性期，可以每 日日3 3次，然后尽可能改为每日次，然后尽可能改为每日1 1次。隔日次。隔日 一次口服泼尼松，不主张在治疗初期应一次口服泼尼松，不主张在治疗初期应 用，而是在疾病控制后，作为维持治疗用，而是在疾病控制后，作为维持治疗 阶段采用。阶段采用。 55 常用糖皮质激素药动学特性比较常用糖皮质激素药动学特性比较 第一天早晨第一天早晨8 8点给予点给予MPMP，其对体内血浆，其对体内血浆1717羟类固醇的分泌羟类固醇的分泌 在用药当天只产生轻微抑制，第二天停药就恢复体内正常在用药当天只产生轻微抑制，第二天停药就恢复体内正常 . . 56 长效激素地塞米松长效激素地塞米松 20 15 10 5 0 8AM4PM12Mid. day night 8AM4PM12Mid.8AM daynight 24 Hour period 24 Hour period 长期使用会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，长期使用会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失， 会增加在症状改善后撤药的危险和疾病的反跳。会增加在症状改善后撤药的危险和疾病的反跳。 地塞米松早晨8点单剂给药，其对体内血浆17羟类固 醇的分泌不仅在当天就产生强烈抑制，同时这种抑制作 用持续48小时以上。 57 风湿病病人反复肌肉注射泰必治、康宁 克通A、得宝松或利美达松； 肌肉注射泰必治、康宁克通A、得宝松或 利美达松治疗类风湿关节炎或系统性红 斑狼疮。 临床上常见不合理使用激素表现临床上常见不合理使用激素表现 58 康宁克通A、曲安奈德等是由去炎松 、倍他米松或地塞米松，经特殊的技 术处理，使之不容易迅速溶解吸收， 而是在体内缓慢释放，使药效维持1个 月左右。 59 由于每月肌肉注射1次，在药效维持1个 月的同时，体内激素的生理曲线也被压 平1个月，如果连续肌肉注射几次，生 理曲线就成了直线，其危害可想而知。 60 泰必治是地塞米松和保泰松的复方制 剂。前面谈过，抗风湿治疗的激素应 选用中效激素，而非地塞米松；保泰 松是一种非甾体抗炎药，虽有很强的 抗炎镇痛作用，但由于其严重的毒副 反应，早已被我国列入淘汰药品。 61 国产的保泰松早被勒令淘汰，有 何理由继续使用进口的保泰松。 因此，反复注射泰必治无疑是不 明智的选择。 62 激素的不良反应与用药对策激素的不良反应与用药对策 激素在关节病的应用 激素在弥漫性结缔组织病和其他系统 性疾病的应用 63 激素在关节炎的治疗有激素在关节炎的治疗有2 2种用药途径：种用药途径： 1. 1. 局部性用药（关节腔注射）局部性用药（关节腔注射） 2. 2. 全身性用药（口服）全身性用药（口服） 64 对于寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节 腔内注射12次得宝松有利于减轻滑膜 炎症，但不主张反复使用。 美国风湿病学会的类风湿关节炎治疗指 南要求，关节腔注射激素的间隔期3个月 以上，每年不超过3次。 关节腔注射激素的要点：关节腔注射激素的要点： 65 关节腔注射激素的目的在于迅速控制滑膜 炎，但对关节软骨是一个负面的影响. 主张用得宝松，而不主张用康宁克通A、 曲安奈德。 66 口服激素在关节病的应用口服激素在关节病的应用 激素治疗类风湿关节炎的历史激素治疗类风湿关节炎的历史 肯定肯定否定否定再肯定再肯定 激素治疗类风湿关节炎的争议激素治疗类风湿关节炎的争议 拒绝拒绝滥用滥用合理使用激素合理使用激素 激素在关节病的合理应用激素在关节病的合理应用 过渡性用药过渡性用药必要性用药必要性用药 67 强调小剂量泼尼松 10mg/d，或甲泼尼龙 8mg/d(进展型类风湿关节炎必须与甲氨 蝶呤等慢作用药联合使用)。 激素多主张作为过度性用药，不要过分依 靠激素。 最新观点：激素治疗类风湿关节炎属病情 改善药物;寡关节受累者可局部注射激素. 68 总的用药方法总的用药方法 激素是一个快作用药，主要用于缓解症状激素是一个快作用药，主要用于缓解症状 和控制急性期的病变。和控制急性期的病变。 虽然它可以延缓类风湿关节炎的早期关节虽然它可以延缓类风湿关节炎的早期关节 破坏破坏, ,但真正控制疾病但真正控制疾病, ,主要靠慢作用药，主要靠慢作用药， 因为长期使用激素副作用太大。美国因为长期使用激素副作用太大。美国ACRACR 观点还是强调激素必须与观点还是强调激素必须与MTXMTX合用合用. . 69 70 71 72 73 74 激素的不良反应与用药对策激素的不良