张训上海长征crrt在重症aki治疗中的现代观点课件

CRRT在重症AKI治疗中的 现代观点 张 训 南方医科大学南方医院 危重症AKI的预后近年来无明显改善， 如何应用RRT一直争论不休 两个结论不同的研究 Ronco C, et al. Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomized trial. Lancet 2000，356：26 The VA/NIH acute renal trial network. Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury. NEJM 2008，359：7 CVVH不同剂量对ARF预后的影响 前瞻性随机研究 ICU中425例伴ARF病人，随机应用HF剂量为20, 35, 45 ml/(kgh)，终点为停HF后15天的存活率，意向分析 结果20, 35, 45ml组的存活率分别为41，57和58， 20与35ml组之间P=0.007，20与45ml组之间P=0.013，35 与45ml组之间无差异，P=0.87 35ml组中脓毒血症17例，存活3例（18） 45 ml组中脓毒血症15例，存活7例（47） 病例少，无法定论 Ronco，Lancet 2000，356：26 论文是单中心研究 病例中脓毒血症只占15，世界其他ICU中脓毒血症的 发生率为50-60 研究持续了5年（1994-1999）。最后2年，脓毒血症治疗 有很大进展，预后有所改善。该文无辅助治疗资料 研究的主要终点，治疗后15天存活率，是未证实的终点 增加超滤后如何解决营养物质丢失 Bellomo对Ronco发表在Lancet论文的评价 Kidney Int 2006，70：1202 ATN研究 美国退伍军人管理局和NIH ARF研究网组织的前瞻性 、多中心、随机（随机比1：1）、平行对照研究（ 2003-2007） 主要终点：60天全因死亡率 次要终点：院内死亡和肾功能恢复（完全恢复Scr高 于基础值0.5mg/dl以下，部分恢复为高于基础值 0.5mg/dl以上但不依赖透析） 其他终点：肾替代治疗时间、住ICU天数、无非肾器 官衰竭天数 强化治疗组 血流动力学稳定（SOFA CVS积分0-2） IHD 6次/W，每次Kt/V目标值1.2-1.4 血流动力学不稳定（SOFA CVS积分3-4） CVVHDF 35ml/kg/h（透析液+超滤液）或SLED 6次/W，每次 Kt/V目标值1.2-1.4 稍强治疗组 血流动力学稳定（SOFA CVS积分0-2） IHD 3次/W，每次Kt/V目标值1.2-1.4 血流动力学不稳定（SOFA CVS积分3-4） CVVHDF 20ml/kg/h或SLED 3次/W，每次Kt/V目标值1.2-1.4 血液动力学稳定者治疗中发生不稳定时可改用强化治疗，待稳定 后再改回 ATN研究 ATN研究结果 ATN研究结果 Figure 2. Kaplan-Meier Plot of Cumulative Probabilities of Death (Panel A) NEJM配发Bonventre的社论 “Dialysis in Acute Kidney Injury More Is Not Better” 血流动力学稳定者，IHD从3次/日增至6次/日，如果Kt/V 仍维持在1.2-1.4并未提高疗效。但这并不意味透析剂量 不重要，因Kt/V1.2-1.4已大于一般IHD（“透析充分”） 血流动力学不稳定者强化治疗（36.228ml/kgh）并不优 于稍强治疗（22.26.1ml/kgh），但也不意味大剂量 CRRT治疗无优点 “透析充分”的概念是广义的，不单纯是剂量。目前的肾 替代治疗未能完全替代肾脏关键功能。如没有下调在 AKI发病机理中具有主要作用的炎症反应 从ATN研究可以得到以下结论 RRT的剂量是否重要？ 用什么指标判断剂量？ 剂量效果的目标参数是什么？有没有正确的方法？ 是否应根据目标参数调整透析剂量？即反应变量（ response variable） 反应变量用什么指标？ 按照循证医学特别是统计力度分析各研究的价值 争论的焦点 Ronco和Palevsky均不否认剂量不重要， ATN研究是表明在“透析充分”的基础上再 加大剂量未得到更好效果 RRT剂量是否重要？ 什么是判断剂量的理想参数 Kt/V不是判断AKI透析剂量的指标 尿素不是ARF时毒性代谢产物的标志物，特别是伴有多脏器功能障碍综合征 （MODS）时，也不是溶质清除的替代标志物 CRF是相对稳定状态，氮平衡为中性。而ARF为非稳定状态，呈负氮平衡 ARF时尿素分布非单室模型，特别是MODS以及血流动力学不稳定应用血管 活性药物者。尿素容量分布受液体复苏、毛细血管漏、第三间隙和超滤影响 ARF时实际透析剂量低于医嘱剂量，Venkataman报告只有67 血流动力学不稳定 无抗凝剂透析 血管通路的再循环 透析后30反跳现象仍未消失 残留肾功能不同，且不稳定 死亡者与存活者相比，前者实际透析剂量更低于医嘱剂量（AJKD,1996，28 ：81） 炎症介质在脓毒血症中的作用 炎症介质瀑布假说 高峰浓度假说 免疫麻痹假说 免疫调节阈值假说 介质运送假说 免疫调节阈值假说（Honor） 清除血液中介质后，间质与组织间介质也 被清除，当组织中有足够量介质被清除后，炎 症反应瀑布终止。炎症反应终止时的介质水平 ，称为免疫调节阈值。加大HVHF后影响组织 中的介质水平 介质运送假说（Alexander） HVHF输入大量液体（35L/h）后，淋巴液 流量增加2040倍，同时牵带介质与细胞因子的 流动。HVHF时大大提高淋巴液的流量，间质和 组织间的细胞因子返回至血液中被清除 这两个学说的实质是，脓毒血症不是 血管内炎症，而是组织或器官内炎症， 循环内炎症介质增高是组织内炎症介质 溢出所致 液体平衡与AKI预后相关 SOAP研究表明，脓毒血症伴AKI未存活着，液 体呈明显正平衡，早期干预（入ICU后48h内）改 善预后（Crit Care 12，R74） 尿量不完全反应GFR，特别是用利尿剂者，依赖 尿量会延缓透析治疗，发生AKI后12h内是否透析 影响预后 ATN研究没有考虑液体平衡是影响预后的因素 Mehta，Nat Clin Prac Nephrol 2009，5:10 影响剂量的因素应当量化 对流、弥散、吸附；间歇（频率、时间）、连续（前 或后稀释） 间歇血液透析目前分为“标准剂量”4-5h，3次/w，“高 剂量”4-5h，6-7次/w或SLED 8-12h 1/日 连续治疗用排出液（超滤液+透析液）/kgt计算剂量 尿素生产率或以时间平均的尿素浓度尚未普遍采用 CVVHDF与CVVH相比提高AKI的存活率 危重症AKI用CVVH治疗（超滤率12.5L/h）102例， CVVHDF（加透析液11.5L/h）治疗104例。3个月存活率 CVVH组34%，CVVHDF组59%，P=0.0005 Bellomo对此篇文章评价 单中心、非设盲研究，不具备普遍意义 标本小，随机不平衡，CVVH组心源性休克比 CVVHDF 组多1倍，肾毒性AKI占1/2 剂量计算不准确；置换液不标准（碳酸盐、乳酸盐）； 稀释方法（前、后），前稀释法降低清除率814% Saudan KI 2006, 70：1312 反应变量的概念 “反应变量”一词首先用于机械通气，即根据血氧饱和度 或动脉氧分压调节辅助呼吸 RRT时的“反应变量”有液体平衡、小分子物质、中分 子物质、其他生理指标（电解质、酸碱）。根据上述指 标调整透析方式 过度通气导致通气损伤（Ventitrauma）。用一成不变 的透析方式处理病情变化的AKI也会导致透析损伤（ dialytrauma） ATN研究应用了“反应变量”的概念，将治疗方式与病 情严重性结合，在治疗过程中调整透析方式 小 结 总之，肾替代治疗并未完全替代肾脏功能。 AKI的生物标志物不仅要解决早期诊断，还需反映 治疗效果和预后，治疗方式需按病情变化而改变 。确定反应变量。 设计临床研究时必须包括CONSORT建议的 内容并符合统计要求（CJASN 2006，1：1360） 谢 谢 设计危重病人临床研究中的困难 可改变的妨碍因素 未签署知情同意书（病人本人危重，无替代者) ATN研究占21.4% PICARD研究占40% ARDS的FACTT研究占10%，其中58%是无替代者 纳入窗（enrollment window）危重病人病情变化迅速，特殊治疗有 严格的指征（AKI的发病时间，BUN水平，即RRT的开始时间）超 过此标准被排除 中风病人更重要（Elkins，Stroke 2006, 37: 123） 医生犹豫不决，死亡率高者分配不均或签署知情同意书前死亡 “death before consent” 未参加研究的医生拒绝，肺动脉导管研究（PAC-Man）经治医生拒 绝实施达50%。经治医生“buy-in”是决定因素 其他临床研究与之竞争，占2.3% Crowley CJASN 2008, 3：955 设计危重病人临床研究中的困难 不可改变的妨碍因素 并发的致残性疾病，临终病人，或只用些对症处理的病人（CMO， comfort measures only） 无希望的病人，文献报告占4%31%，透析不能维持生命 有限生命的慢性病，占7.8% 原有中等到严重的CKD