功能性胃肠疾病的药物治疗课件

功能性胃肠疾病的药物治疗 1 1 几个概念 功能性胃肠病随着深入研究已得到共识，即99 年Rome 标准，它按解剖结构分类为陆大类。它的 定义是有腹痛、腹胀、恶心、呕吐、腹泻、便秘及 排便困难等临床表现症状，同时排除如炎症、感染 、肿瘤等器质性病变的一类胃肠病综合症，它的诊 断方法是排他性诊断。 2 2 功能性胃肠病与胃肠动力病的区 别 功能性胃肠肠病胃肠动肠动 力病 无形态结态结 构异常 有形态结态结 构异常 以症状作为诊为诊 断依据 以动动力异常为诊为诊 断依据 按部位分类类 按神经损伤经损伤 部位分类类 非特异性动动力异常特异性动动力异常 炎症、社会心理因素等神经经胃肠肠病学 形态态学检测检测 必备备动动力学检测检测 必备备 个体化及对对症治疗疗促动动力治疗疗及治疗疗原发发病 Wingate, D et al. Gastroentorology (2002), 7(Suppl): S1-S14. 3 3 功能性胃肠病的发病机制 运动功能障碍动力异常； 感觉功能障碍感觉异常； 脊髓信息处理异常脑胃肠轴学说； 炎症假说； 顺应性异常运动异常。 从中我们可以看出功能性胃肠病与胃肠动力病之间有重 叠之处，所以我们今天讲的药物治疗，适合这两类概念和病因 均有区别的二类疾病，可以通用一些药物治疗。 4 4 理想的胃肠动力药应能纠正与症状有关的动 力异常并保留基本的正常生理运动功能，而不产生 系统副作用，但目前尚缺乏能全面调节所有临床症 状的有关药物。至今尚无一种药物可缓解功能性胃 肠病中任何一种病的所有症状，而且也无一种药可 缓解一种病的所有病人。 治疗原则是个体化治疗和综合性治疗。 治疗原则 5 5 分类 分类一： 以缓解症状为主的治疗，称为脏器目的治疗 （end-organ therapy） 缓解情感障碍和用药物调节中枢痛觉的治疗 ，称为中枢目的治疗（central-therapy） 6 6 分类 分类二 兴奋性药物：甲氧氯普胺（胃复安，灭吐灵）， 多潘立酮（吗丁啉，恒邦），西沙比利，莫沙比利（加 斯清，瑞琪），氯波比利，普卡比利，替加色罗（泽马 可），新斯的明等促动力药物。 抑制性药物：654-2，维拉帕米，硝苯吡啶，匹维 溴胺（得舒特），奥替溴铵（斯巴敏）等解痉松肌调节 类药物。 7 7 分类 分类三： 非药物治疗 纤维类食物和纤维素制剂 心理治疗 药物治疗：生物反馈 8 8 纤维类食物和纤维素制剂 被广泛认可的纤维类食物，广泛应用于C2 功能性腹胀，C3功能性便秘和IBS中的 C- IBS。现在还有纤维素制剂果胶，车前草， 燕麦麩等可溶性纤维素可保持大便中水分。植物 纤维素，木质素等不可溶纤维素可增加大便量， 被用于临床。例如通泰，恺司尔（纤维素），个 体研究表明有一定效果，但双盲对照研究报道与 安慰剂组无显著性差异 。 9 9 生物反馈 是将不能觉察的生理过程中的信息转变成病 人可懂得的信号，并可进行自我调节的技术，该 信息成为病人可听，可看，可懂的信号，并可学 习（练习）操作，以有利于进行自我调节。生物 反馈治疗是将肌肉活动转变成易于理解的过程， 从而改善肌肉的力量和协调性，主要用于功能性 排便失禁，功能性直肠疼痛，功能性排便困难和 功能性便秘等病。 1010 药物治疗 激动剂动剂抑制剂剂 总类药理机制药物总类药理机制药物 拟胆碱药兴奋突触Ach受体贝胆碱多巴胺受体拮 抗剂 拮抗突触前后D1和D2受 体 胃复安 吗丁啉 5-HT4受体刺激肌间ENS的5-HT受 体，Ach释放 西沙比利 莫沙比利 替加色罗 5-HT3拮抗剂 5-HT4拮抗剂 结肠ENS的5-HT3受体， 抑制神经反射 结肠ENS的5-HT4受体， 抑制Ach释放 阿洛司琼 SB207266 胃动素受体直接兴奋平滑肌膜的胃 动素受体；兴奋神经原 的胃动素受体，释放 Ach 红霉素族 Motilide EM583 CCKB受体作用于CCKB受体 抑制内脏神经反射 丙谷胺 生长抑素及 其类似物 兴奋胆碱能神经奥曲肽NO合成酶抑制 剂 抑制中间神经原的NO合 成 L-argnine GABA-B受 体 作用于GABA-B受体， 抑制一过性LES松弛 巴氯芬 阿片肽受体激动外周k受体，抑制 了内脏的神经反射 曲美布丁 胃肠动力药物分类及其作用机制 1111 常用的代表性药物常用的代表性药物 1212 多巴胺受体拮抗剂类 多巴胺受体分为D1和D2。D1主要位于突触后效应细胞膜 上，D2分布于突触前、后细胞膜上。 多潘立酮是D2受体的竞争性拮抗剂，而胃复安是作用于 D1和D2受体产生抗多巴胺的作用。胃复安除具有D2拮抗作用外 还能兴奋5-HT4受体，产生促动力作用，同时能透过血脑屏障 拮抗中枢的D2受体，产生锥体外系反应，所以多潘立酮优于胃 复安。它们均广泛应用于食道疾病以增加食道蠕动，改善胃排 空和胃窦十二指肠协调收缩，用于溃疡病，胃炎，GERD，功 能性消化不良。 由于抗呕吐作用明显，还用于各种恶心，呕吐。 1313 5-HT受体类药物 5-羟色胺是一种重要的脑神经介质。体内大约95的5- HT位于消化道，5在脑中。在消化道的5-HT90存在于肠嗜 铬细胞中，10存在于肠神经细胞。 它不仅参与调节胃肠动力和感觉，还参与液体和电解质 的分泌，所以是近10-20年研究应用于胃肠道疾病的重要方向。 5-HT受体共有4个类型，5-HT3和5-HT4受体的功能被了解 的较为清楚，在消化道分布也最多，所以5HT受体中最具潜 在治疗意义的是5-HT3和5-HT4受体。 目前在消化学临床实践中有重要意义的5HT能类药物 主要是5-HT3受体拮抗剂和5-HT4受体激动剂 1414 5羟色胺（5HT）生理分布 约95在胃肠道 约90肠嗜铬细胞 约40神经元 1515 5-HT3的拮抗剂 阿洛司琼 （Alosetron）：葛兰素公司开发的D-IBS治 疗药物。 西兰司琼 ：在欧美进行对D-IBS患者的III期临床验证 ，尚无不良事件发生。 昂丹司琼（Ondansetron）和格拉司琼（Granisetron） 抑制内脏敏感性，强烈止吐，能明显提高IBS者对直肠扩 张的感受阈值，但对D- IBS的疗效尚不确定。 1616 5-HT4的激动剂 苯甲酰胺类： 是5-HT4的非选择性激动剂，主要通过 兴奋肠肌间神经丛的节前和节后神经元的5-HT4受体， 使Ach释放胃肠道平滑肌的蠕动收缩。代表药有西 沙比利、莫沙比利（加斯清，瑞琪），它们作为全胃 肠促动力药，可用于胃食管反流病（GERD），FD， 胃轻瘫，功能性便秘（作用不明显）。西沙比利还有 轻度的5-HT3拮抗和抗D2受体作用，因此可产生心脏不 良反应，Q-T间期延长甚至严重心率失常。 1717 5-HT4的激动剂 苯丙咪唑类： 具有强力的5-HT4激动剂和5-HT3拮抗 剂的作用，无D2受体拮抗作用，与苯甲酰胺类作 用点相似。目前尚处于临床前研究阶段。普卡比 利是一种新型选择性5-HT4受体激动剂，它几乎不 影响胃与小肠的转运，也不影响内脏感觉，用于 功能性便秘，但动物试验就发现有至癌作用，而 在美国已被FDA取消临床研究。 1818 5-HT4的激动剂 吲哚烷基胺类： 是高选择性和特异性的5-HT4受体的部分 激动剂。通过触发肠道粘膜生理反射，刺激嗜铬细胞 释放钙基因相关蛋白，VIP和P物质，调节环形肌的松 弛收缩，增加肠内容物的传递。代表药有替加色罗（ 泽马可）。替加色罗已获美国FDA批准，在美国上市 ，在江苏刚刚上市。替加色罗是一种选择性5-HT4受 体部分激动剂，也就是说对心脏、脑的5-HT4无作用 ，故不会引起心脏副反应。与西沙比利相比，促胃肠 动力作用更强，主要用于C-IBS和功能性便秘，也可 用于GRED，FD。 1919 钙离子通道拮抗剂 这类药是通过影响细胞内外钙离子的流动来降低平 滑肌的张力，所以它是一类解痉剂。常用的维拉帕米，硝 苯地平主要是通过阻止细胞外钙离子内流，延迟动作电位 的发生而起作用，可用于IBS和SOD。近几年应用较多的 是高选择性L-型钙离子通道阻滞剂匹维溴胺（得舒特）和 奥替溴胺（斯巴敏）。他们是一类具有强大的肌亲和性和 微弱神经亲和性四价胺盐衍生物，是以竞争方式与平滑肌 细胞膜表面L通道的双氢吡啶位点结合，控制钙的内流动 来抑制平滑肌的活动。有人报道，它具有双相调节作用。 通过控制Ca2细胞膜内外流动而调节平滑肌的收缩力， 使腹泻型IBS肠通过时间延长，解痉止痛，大便次数减少 ，而C-IBS则可缩短肠通过时间，改善腹痛、便秘。 2020 改善中枢情感痛觉异常的药物 抗抑郁药：提高病人情绪，改善肠道症状 ， 例如三环类抗抑郁药 抗焦虑药：安定等 其他：亮丙瑞林（利普安） 氯谷胺（CCK拮抗剂） 生长抑素（奥曲肽） 2121 亮丙瑞林是促性腺激素释放激素的九肽类似物。 利用黄体酮对平滑肌的松弛作用，可能是其的治疗机 制，故多用于女性IBS，尤为月经周期排卵期后症状 明显的IBS。 丙谷胺是胆囊收缩素的拮抗剂。CCK具有减慢胃 排空，加速小肠转运并刺激结肠平滑肌运动的生理作 用。氯谷胺不影响胃排空和小肠转运，但明显加快结 肠转运，故用于C-IBS并能减轻内脏感觉。 奥曲肽是生长抑素的八肽类似物，对消化道具有 多方面作用，尤其是能降低胃肠分泌和延迟胃肠转运 。用于治疗功能性胃肠病主要因为它可提高痛觉阈值 和最大忍受容积，主要是减轻内脏感觉异常。 2222 止泻剂 肠腔内止泻药：思密达 抗胃肠运动药：易蒙停，复方苯乙哌啶 抗分泌药：受体激动剂（可乐定，利 达 脒），奥曲肽 肠腔内止泻药主要是吸附肠内有害物质 ，减轻有害物对肠粘膜的刺激而发挥止泻作用。抗运 动药主要是抑制胃肠蠕动并减少肠道水、电解质分泌 。抗分泌主要是减少肠液量，分泌物。 2323 泻剂 刺激性泻药：酚酞，蓖麻油，潘泻 叶 容积性泻药：硫酸镁，甘露醇 润滑性泻药：石蜡油，甘油，乳果 糖 膨胀性泻药：通泰，恺司尔 2424 泻剂 刺激性泻药主要具有刺激大肠壁促进蠕动作用。 而容积性泻药主要是使肠内容渗透压升高，将水分自组 织吸入肠腔，使肠内容积增大，刺激肠腔压力感受器， 引起肠蠕动增加，产生容积性泻下，使用前提无机械性 梗阻和胃肠动力障碍性疾病（假性肠梗阻，麻痹性肠梗 阻）。润滑性泻药在肠道不吸收不消化，仅起对肠壁和 粪便二者的润滑作用，并能阻止水分吸收，软化大便， 解决排便困难。膨胀性泻药在肠内很少消化，通过吸收 水膨胀成胶状，使肠内容积增大，反射性增加肠蠕动而 排便，与容