药理学第42章四环素与氯霉素课件

第四十二章 四环素类与氯霉素 河北医科大学药理教研室 重点内容 四环素类 抗菌谱及应用 不良反应 氯霉素类 不良反应 第一节 四环素类 【基本结结构、分类类】 1.氢化骈四苯（四个环） 2.不同品种为环上5、6、7 位上取代基团不同。 3.分类 天然： 四环素，土霉素，金霉素，地美环素 半合成： 多西环素，米诺环素，美他环素 四环素类 【抗菌谱及应用】 1.大多数的细菌 G+ 抗菌效力不如青霉素 G-菌谱广（布鲁杆菌、霍乱弧菌） 2.四体 支 原 体：支原体肺炎、盆腔炎 衣 原 体：鹦鹉热,衣原体肺炎,非淋菌性尿道炎,子宫颈炎、性 病淋巴肉芽肿、沙眼病。 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 （首选） 螺 旋 体：回归热（多西环素首选） 3.阿米巴原虫-土霉素（抑共生菌） 四环素类 G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球菌、炭疽、破伤风、 产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布鲁 杆菌、霍乱弧菌、百日咳杆菌 抗菌活性： 米诺环素 多西环素 地美、美他四环素 土霉素 【抗菌机制】 1. 抑制蛋白质合成： 与细菌核糖体30s亚基结合，抑制始动复合物形成； 阻止氨基酰-tRNA进入A位-抑制肽链延伸。 2.增加细菌细胞膜通透性-核苷酸外漏，抑制DNA复制 3.为速效抑菌药，高浓度有杀菌作用。 四环素类 【耐药性】 核糖体保护蛋白能够阻止药物与核糖体结合； 药物泵出增加； 药物摄入减少； 细菌产生灭活酶。 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌对天然四环素有完全 交叉耐药性，天然与半合成四环素有部分交叉耐药性。 四环素类 天然四环素类-四环素、土霉素 【药动药动 学】 吸收：口服吸收不完全,Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+减少其吸收 ，空腹。 分布：广泛，肝、肾等组织分布高，易沉积在骨骼,牙齿， 可透过胎盘。 代谢、排泄：尿路和胆汁浓度高，有肝肠循环。 天然四环素类-四环素、土霉素 【不良反应】 1.局部刺激症状 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹部不适等，饭 后服减轻（但减少吸收） 2.二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。 真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道,肠炎,阴道,尿路感染等. 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死 a. 停广谱 b. 抗菌 真菌：制霉菌素、二性霉素 难辨梭菌性肠炎：万古、甲硝唑 天然四环素类-四环素、土霉素 3.对骨、牙生长的影响 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合，牙齿变黄，发育不全、畸 形、龋齿、骨骼发育障碍，禁用于妊娠月以上的妇女及8 岁以下的儿童 天然四环素类-四环素、土霉素 4.肝、肾毒性 (差向四环素） 为长期口服或大剂量静脉给药所致 ，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全 ，易发生于孕妇 5.过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可 致剥脱性皮炎 半合成四环素 特点（与天然者比较）： 抗菌作用强 对天然类耐药者仍敏感，用于敏感菌及四体所致 尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染。 穿透性好 米诺环素能穿透前列腺及唾液腺及血脑屏障，预防 流脑良好。 口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前 庭反应（恶心、头晕、平衡失调）。 第二节 氯霉素 【药动药动 学】 吸收：口服吸收迅速、完全，不宜肌注 分布：全身组织和体液，易通过胎盘、血脑屏障和 眼屏障，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活。当肝功能降 低时，可蓄积中毒，为肝药酶抑制剂。 排泄：约10%原形经肾排泄，尿路感染有效。 氯霉素 【抗菌谱】 广谱，偏重于G-菌 G+菌：PG、头孢菌素、四环素 G-菌：流感嗜血杆菌、伤寒、副伤寒 首选， 百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等， 脑膜炎球菌，淋球菌均敏感 不首选 四体：立克次体、衣原体(强)；支原体、螺旋体有效 氯霉素 【抗菌机制】 抑制细菌蛋白质的合成 1.与细菌核糖体50s亚基结合 2.抑制肽酰基转移酶,P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸 。 3.为速效抑菌药，作用位点与大环内酯类、克林霉素相近. 氯霉素 【临临床应应用】 1. G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿（ 青霉素氯霉素）、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并 败血症，及厌氧菌属的脆弱类杆菌所致腹、盆腔感 染、立克次体感染及衣原体沙眼、眼内炎及全眼球 炎（穿透力强） 2.伤寒、副伤寒及其它沙门菌属感染：首选（非流行期 间的散发病例） 3.立克次体感染 氯霉素 【不良反应】本品毒性大，严格控制使用 1. 抑制骨髓造血机能 (1)可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红C），与 剂量和疗程有关，可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋 白体70s亚基有关 (2)再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。 患者 有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特 别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50% 氯霉素 2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善，氯霉素 蓄积，呼吸、循环衰竭，BP下降，苍白、发绀。出现症 状后约40%患者在 2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用 3.其他：二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑 而引起维生素缺乏。 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿，少见 。 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视 。 甲砜霉素（thiamphenicol） 抗菌谱、抗菌机制、不良反应同氯霉素， 但未见致死的再障、灰婴综合征的报道。 临床应用：呼吸、尿路、胆道、肠道感染 伤寒 、副伤寒及其他沙门菌感染。 思考与讨论 n n 四环素类、氯霉素的抗菌机制四环素类、氯霉素的抗菌机制 n n 影响四环素类吸收的因素影响