恢复早（初）相胰岛素分泌在治疗2型糖尿病中的重要性高妍课件

恢复早(初)相胰岛素分泌 在治疗2型糖尿病中的重要性 北京大学 第一医院 高妍 2003 10 Prevalence of DM in chinese Mainland china rural 2-3 % Beijing 4-5 % Shanghai 10% Taiwan 6-7 % HK 10-12 % American Chinese 10-12 % Mauritius Chinese 17 % 2002,Oct HK *：P 18 mmol/L 正常人 2型糖尿病人 0.40 1.00 0.80 0.60 胰 岛 素 平 均 浓 度 0.20 0 300306090120150180210240 时间 (分钟) 2型糖尿病的病理生理学: 一相消失、餐时胰岛素分泌随空腹血糖升高而不足加重 nmol/L OGTT- insulin area 180min NGTIGTDM Insulin (U/ml/min) 2型糖尿病患者二相胰岛素分泌的变化 Ward WK, et al. Diabetes Care 1984;7:491502. 正常人 2型糖尿病 120 100 80 60 40 20 0 300306090 120 时间 (分钟) 300306090 120 时间 (分钟) 血浆胰岛素 (U/ml) 120 100 80 60 40 20 0 20g 葡萄糖 i.v. 20g 葡萄糖 i.v. 血浆胰岛素 (U/ml) 一相 第二相 2型糖尿病胰岛素原的分泌 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 非糖尿病者 2型糖尿病患者 pmol/L 胰 岛 素 原 150 100 50 0 601202400180 时间（分钟） 800 400 0 601202400180 胰 岛 素 pmol/L 时间（分钟） IGT患者 5年糖尿病累积发病率与空腹及负荷2小 时 血清胰岛素水平的关系 空腹血清胰岛素水平(pmol/L)负荷2小时血清胰岛素水平(pmol/L) 2小时血糖 Butler et al. Diabertes 1991; 40：7381 Diabetes Metab Res Rev 2001; 17 : 164-174 *P0.01 ; P0.05 与研究1及3比较 血 浆 胰 岛 素 (mU/mL) 胰岛素一相分泌与肝糖输出的关系 研究 I 研究 II 研究 III 60 50 40 30 20 10 0 * 肝 糖 产 生 (mg/kg.mi n) 0.0 1.0 0.5 2.5 2.0 1.5 * 基础第一时相第二时相 基础第一时相第二时相 Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381 2型糖尿病正常人 fmol/l 60060120 180240 300 糖摄入后时间(分钟） 60 30 45 血浆胰高糖素 pmol/l 0 120 240 360 60060120 180 240 300 血浆胰岛素 mmol/l 60060120 180 240 300 糖摄入后时间（分钟） 5 10 15 20 血浆血糖 mol/kg/min 60060120180240300 8 内源性葡萄糖生成 4 12 早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖 增加肾血流和肾小球滤过率 增加视网膜血流 降低运动和感觉神经传导速度 损坏内皮功能 激活蛋白激酶C (PKC) 诱导前凝固状态 增加粘附蛋白 诱导氧化应激 急性高血糖和糖尿病并发症 急性高血糖: 餐时血糖高峰与CVD危险性和死亡率的相关证据 DECODE, 19991餐后2小时高血糖明显增加CHD和死亡风险， 不依赖FPG水平 Pacific and Indian Ocean, 19992餐后2小时高血糖导致死亡危险性加倍 Funagata Diabetes Study, 19993IGT（ 而不是 IFG）是心血管病的危险因素 Whitehall, Paris, Helsinki 餐后2小时血糖偏高的男性，心血管病死亡率 Studies, 19984明显增加 Diabetes Intervention Study, 19965 餐后高血糖（而非空腹血糖）与心血管疾病密 切相关 The Rancho-Bernardo Study, 19986老年人餐后2小时血糖增高使致命性心血管病 的危险成倍增长 Islington Diabetes Study 7 1992 餐后2小时血糖(OGTT)是比HbA 1c更好的心 血管病预测因子 Honolulu Heart Program 8 2001 餐后1-2小时血糖与CHD的发生率与死亡率相关 Helsinki Policemen Study 9 1982 餐后1和2小时血糖与CHD的发生率相关 在太平洋和印度洋人群中，根据糖尿病种类而 计算的生存率： 1.0 0.9 0.8 0.7 01000 2000 3000 4000 5000 时间 (天数) 生存率 正常人 CVD MRF.1.0 IFH IPH CH KDM 男性 Shaw JE et al. Diabetologia 1999;42:10501054. IFH 单纯空腹高血糖 (FPG 7 mmo / l; 2-hour PG 11.1 mmol/ l) IPH 单纯餐后2小时高血糖 (FPG 7 mmol / l; 2-hour PG 11.1 mmol/l) CH 合并空腹高血糖和餐后2 小时高血糖 未经诊断DM KD 已知糖尿病患者 IGT是心血管疾病死亡的危险因素，而IFG不是 The Funagata Diabetes Study 观察时间（年） 观察时间（年） 对象为40岁以上的居民2651名 Tominaga M.et al:Diabetes Care, 22, 920,1999 累积生存率 0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 6.16.16.97.07.7 7.8 11.1 7.811.0 7.8 空腹血糖 (mmol/l ) 2-小时血糖 (mmol/l) Adapted from DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-21. 空腹血糖和餐后2小时血糖与死亡危险性的关系 经过年龄、研究中心和性别调整 危险比值 DECODE: 降低餐后血糖的益处 l降低餐后2小时血糖2mmol/l可有效预防无 症状患者的早期死亡： - 在餐后2小时血糖11.1mmol/l的患者中， 28.8%的死亡可以得到预防 在餐后2小时血糖7.8mmol/l的患者中，20.5% 的死亡可以得到预防 研究目的 观察空腹血糖（FPG）、负荷后血糖（PG）（葡萄糖 耐量试验OGTT后30、60、90和120分钟和OGTT最 大的PG、负荷后血糖峰值PGS、OGTT曲线下血糖面 积）以及HbA1c与动脉粥样硬化的标志-血管内膜厚 度（IMT）的关系。 研究方法 40-70岁582例有糖尿病危险者 进行OGTT、超声波测定颈动脉IMT检查 负荷后血糖和血糖峰值比空腹血糖和HbA1c 与动脉粥样硬化的相关性更高 Temelkova-Kurktschiev T.S., et al.Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA1c.Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834 负荷后2小时血糖，而非空腹血糖和HbA1c与IMT异常高度相关 餐后血糖与动脉粥样硬化的关系更密切 Temelkova-Kurktschiev T.S., et al.Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA1c.Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834 老年人，负荷后血糖预测 Cardiovascular health study Lancet1999;354:622 50%糖尿病未诊断,老年人单一负荷后高血糖多于成年人 FPG 预测 CVD 为 60/10000 FPG+PPG(OGTT) 预测CVD 为160/10000 单一负荷后高血糖增加心血管危险 Bruce DG et al. Diabetes 1988;37:73644 IV early-phase insulin No exogenous insulin Shaded area = normal Glucose (mmol/l) Insulin (mUl/l) Time (min) 恢复早相胰岛素分泌改善餐后血糖 80 60 40 20 0 5 4 3 2 1 0 1 090180090180 Time (min) Bastyr EJ, et al. Diabetes Care. 2000;23:1236- 1241. P 0.001 P = 0.108P = 0.029 治疗组 L+G M+GNPH+G L+GM+GNPH+G 8 9 11 10 14 12 13 2-小时 餐后血糖 (mmol /l) 空腹血糖 (mmol /l) 7 6 8 10 11 9 HbA 1c (%) 7 8 9 10 11 P = 0.025P = 0.445 P = 0.003 P = 0.052 P = 0.009P = 0.454 治疗组 治疗组 L+G M+GNPH+G 控制餐后血糖有效降低HbA1c Lispro + 格列苯脲 (L+G) 二甲双胍 + 格列苯脲 (M+G) NPH胰岛素 + 格列苯脲 (NPH +G) 3 个治疗组 非磺脲促胰岛素分泌剂 刺激生理性胰岛素分泌方式的恢复 那格列奈120mg (n=51)格列苯脲10mg(n=50) 安慰剂（n=51） 胰岛素AUC从基线的变化（0-12小时） P0.05 格列苯脲及那格列奈与安慰剂的比较 P0.05 格列苯脲和那格列奈比较 0123456789101112 时间（小时） 双盲：安慰剂对照，平行分组 ，152名NIDDM 患者：共治疗8周 -50 0 50 100 150 200 250 300 基线= -1周 胰岛素（pmol/l） Holander PA et al. Diabetes 2000;49(suppul 1):449-P(Study B355) 促胰岛素分泌剂低血糖发生率 Adapted from Study B351 ( Horton et al, Diabetes Care 23:1660,2000) and Study B355. 安慰剂 唐力 二甲双胍 格列苯脲 120 mg 500 mg tid 10mg od ac x 3 证实有低血糖的患者数(%) 0 2.5 5 5 7.5 10 0 2 1 确诊症状性低血糖 血糖3.3mmol/l 6 针对餐后血糖的治疗手段针对餐后血糖的治疗手段 + = small effect + = very high effect 早期胰岛素分泌的生理意义 抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 抑制胰高糖素分泌 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症 一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生* 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖及Hb