药物治疗策略（）课件

PD药物治疗策略 北京天坛医院神经内科 冯涛 Current Medications for Parkinsons Disease 多巴胺受体激动剂 n早期、较年轻PD患者首选的单药治疗选择 。 n复方多巴疗效减退或者出现运动并发症的 联合药物治疗选择之一。 n目前常用多巴胺受体激动剂的优势之一是 其半衰期长，对多巴胺受体的刺激优于复 方多巴的“脉冲样刺激”，而是接近生理状态 的持续性多巴胺能刺激（CDS） 多巴胺受体激动剂作用机制 多巴胺受体激动剂可能具有神经保护作用 多巴胺受体激动剂与复方多巴对早期PD疗效比较 n大约50的PD患者在3年内可以采 用多巴胺受体激动剂单药治疗达到 满意的疗效。 n大约30以上的PD患者维持多巴 胺受体激动剂单药治疗5年以上。 DR激动剂:麦角类衍生物 n溴隐亭( bromocriptin) :具有DR2 激动作用, 微 弱DR1 拮抗作用,轻度DR3 激动作用,血浆半衰期 为3h。剂量7. 515mgPd。 n协良行、硫丙麦角林(pergolide):对DR1 与DR2 均有激动作用。半衰期长,可达30h。剂量0. 375 1. 5mg/ d ,最大不超过2mg/ d。 n麦角乙脲(lisuride)：为DR2激动剂,半衰期2. 2h 。该药可供静脉输注或皮下泵入,主要用于“开 关”现象患者。 nCabergoline：为长效DR2 激动剂。半衰期为70h 。剂量为2 10mg DR激动剂:非麦角类衍生物 n罗匹尼罗( Ropinirole)：为DR2 激动剂,对DR3 也有作用,对DR1无作用。半衰期6h。有效剂量 6mg/d。 n普拉克索( Pramipexole):为DR2 激动剂,对DR3 、DR4 也有作用。半衰期812h。平均剂量1. 5 4. 5mg/d。 n泰舒达缓释片( Trastal SR):对DR2与DR3均有激 动作用,对DR1也有作用。临床治疗改善PD: 肌张 力增高为31%,震颤为41%,运动障碍为48%。与左旋 多巴合用可增加疗效,减少服药次数,延迟并发症 和增加耐受性。剂量为150250mg/d。 多巴胺受体激动剂 局限性 n剂量需滴定法增加 Dosage n初始副作用包括恶心和 眩晕 n精神方面副作用（幻觉 和错觉）增加Mental side effects n日间困倦 n下肢水肿 n强迫症 优势 n直接激动多巴胺受体 n不依赖多巴胺能末梢神 经功能 n减少发生异动症的风险 n不受食物中蛋白质的影 n延迟运动并发症 nDR 激动剂应从小剂量开始,逐渐增加至适 当剂量,既能控制症状又不出现副作用如体 位性低血压、精神症状、水肿、红斑。 n需注意日间困倦的风险 n早期小剂量药物滴定可避免头痛、恶心等 常见不良反应。 金刚烷胺 n金刚烷胺为抗病毒药物,1969年开始用于治 疗PD,认为有效作用仅维持0.51年,经临 床观察可维持长期疗效。长期服药可出现 下肢网状青斑与踝部水肿。 n20世纪90年代后期发现其对运动障碍有效 。 n机制：可促进DA神经末梢的释放,阻滞DA再 摄取,并有抗乙酰胆碱能作用,同时也是一 种NMDA拮抗剂,具有神经保护作用。 n不良反应：体位性低血压(1%-5%), 精神症状 ,恶心,网状青斑。 n肝功能不全的患者可以不调整剂量。 n对于心功能衰竭、外周水肿和体位性低血 压的患者需较少剂量。 n出现精神症状建议停药。 B型单胺氧化酶抑制剂(MAOBI) B型单胺氧化酶抑制剂(MAOBI) n司来吉兰(selegiline) 是选择性MAO - BI n抑制DA再摄取,抑制突触前膜的DR。 n促进DA的释放和加速DA 的合成,增加脑内DA 含量,有 效治疗PD ,阻止氧自由基生成,加速自由基的清除. n具有神经元保护作用 n改善左旋多巴替代治疗后产生的症状波动、剂末现象 与开- 关现象,增加和延长左旋多巴的疗效减少左旋多 巴用量和副作用。 n一般剂量为2.5mg,bid或5l0mg,qd。不宜傍晚用药, 以免引起失眠。 COMT抑制剂 nCOMT:抑制剂 显著”关” 期， L-dopa剂量（ the L-dopa AUC by about 50% without Cmax or Tmax）. COMT适合用于作为左旋多巴/卡比多巴的辅助药 物治疗出现剂末效应 可产生“持续性多巴胺能刺激” Levodopa代谢 DDC = dopa decarboxylase; COMT = catechol-O-methyltransferase; 3-OMD = 3-O-methyldopa; BBB = blood-brain barrier; MAO-B = monoamine oxidase-B; DOPAC = 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; HVA = homovanillic acid; 3-MT = 3-methoxytyramine. carbidiopacarbidiopa entacaponeentacapone and and tolcaponetolcapone - - BloodBloodBrainBrain A 4-week, double-blind, crossover study (n=23). UPDRS = Unified Parkinsons Disease Rating Scale. Adapted with permission from Ruottinen HM et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;60:36-40. BMJ Publishing Group. COMT抑制剂延长左旋多巴疗效 AUC 35% tmax Cmax Mean Levodopa Concentration (ng/mL) 01234 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Time (h) Baseline Placebo Entacapone Plasma Levodopa Mean Motor Scores 60 55 50 45 40 35 30 012345 Time (h) UPDRS Motor Scores L-dopaL-dopa With COMTWith COMT InhibitionInhibition L-dopaL-dopa alonealone COMT抑制剂分类 托卡朋恩他卡朋 作用位点中枢和外周外周 剂量100mg bid-tid200mg with each dose L-dopa/carbidopa 其他肝毒性最大剂量: 1600mg/day 恩他卡朋 n药物动力学: 口服生物利用度35%,主要在肝代谢。 n不良反应: 异动、恶心、尿液变色、腹痛、腹泻 (典 型的在开始治疗后412周）。 n可能 levodopa剂量(10-30%)。 n注意与口服离子制剂隔2h以上。 抗胆碱能药物 n对服用金刚烷胺或复方多巴后震颤控制不 佳者可加用抗胆碱能药物安坦(artane) 。 n可以治疗患者流涎,每日12mg ,bid。 n主要副作用有口干、视物模糊、便秘、排 尿障碍,可有幻觉。 n有青光眼及前列腺肥大者忌用。 n因该药可影响记忆力,老年患者要慎用。 PD药物选择顺序 PD运动波动和异动的治疗 n恩他卡朋和雷沙吉兰可以减少关期（A类证据） 。 n培高立特、普拉克索、罗匹尼罗和托卡朋可减少 关期（B类证据）。 n阿扑吗啡、卡麦角林、司来吉兰可减少关期（C类 证据）。 n现有研究未证实这些药物在减少关期方面的优劣 （B类证据）。 n不建议用卡比多巴/左旋多巴缓释剂、溴隐停缓释 剂减少关期（C类证据）。 n金刚烷胺可减少异动（C类证据） nSTN-DBS可改善运动症状，减少关期、异 动以及药物剂量（C类证据） n术前的左旋多巴反应性可以预测STN-DBS 的疗效（B类证据） 左旋多巴诱导的运动障碍 n左旋多巴开始治疗帕金森病,效果十分显著 。 n大约1/3患者在服用美多芭后5年出现并发 症。神经系统副作用有症状波动与运动障 碍。 左旋多巴治疗的常见问题左旋多巴治疗的常见问题 研究运动并发症的发生率研究年限（年 ） 评价方法 Hely et al 199441 开关现象 55 异动症 5Modified Columbia 评分 异动症评分、医生评级 Montastruc et al 1994 40 开关现象 56 异动症 5Columbia评分 UPDRS Dupont et al 1996 59% 症状波动 41异动症 5 UPDRS 4部分 Parkinson Study Group 1996 50 开关现象 30 异动症 2医生评价 UPDRS 4部分 Koller et al 199920 开关现象 20 异动症 5病人日记 医生问卷调查 Rascol et al 2000 45 异动症 5 UPDRS ，异动症评分 Parkinson Study Group 2000 30 异动症 2医生判断 C. Warren Olanow wt al An algorithm(decision tree) for the management of Parkinsons diseases 2001:Treatment Guideline 2001 Neurology 56(suppl.5):S1-88 PD运动并发症的分类 n运动波动： n疗效减退(weaking off ) n剂末恶化(endof dose deterioration) n开-关现象(on-off phenomenon) n冻结现象(freezing phenomenon) n运动障碍包括: n剂峰运动障碍(peak dose dyskinesia) n双相运动障碍( biphasic dyskinesia) n肌张力障碍(dystonia) 左旋多巴诱发的运动障碍机制 药物浓度 n症状波动多与LD给药时间选择关系密切,并与药物 的血浆浓度明显相关,更与中枢效应部位的药物浓 度直接相关。 n剂末恶化,在LD给药间隔期末出现运动性降低,这 与血浆药物浓度的降低同步。 n开关现象代表无法预知的突然发生、突然终止的 症状恶化,虽与血药浓度无明显相关性,但可能与中 枢效应部位药物浓度的迅速涨落有关。 n运动的波动既可来自中枢(脑) 的影响,也 可来自外周(胃) 的影响,而中枢的影响起 了最重要的作用。 n外周药代动力学因素对运动波动的影响是 由于:延迟胃的排空,导致左旋多巴在小肠 的吸收减少;食物中的蛋白与左旋多巴相互 竞争,使左旋多巴吸收到血中的量减少。 黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力下降 n中枢的药代动力学机制包括左旋多巴脉冲释放作 用与纹状体内的多巴胺受体的减少,并且由于进行 性的黑质纹状体神经原的丢失,使多巴胺储存功能 遭受破坏,因而脑对多巴胺能活性下降缺乏代偿能 力。这就使得当左旋多巴的血浓度下降时,临床症 状加重。 nPET研究：与症状稳定者相比,症状波动者的纹状 体对18-氟多巴及其代谢产物摄取显著减少,这意 味着突触前膜黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能 力下降(重摄取位点减少)。 多巴胺受体 n随着PD发展,基底节多巴胺不断耗竭,纹状 体突触后多巴胺受体出现超敏、受体数目 增加的代偿性上调效应。 n长期LD替代疗法,2受体下降至正常水平, 突触前2受体减少50%,随着多巴胺神经元 的变性,突触前、后受体数目与亲和力降低 。 多巴胺受体 n通过PET 检测DR 浓度,在发生运动障碍与 未发生运动障碍的两组患者中，在壳核或 尾状核的D1或D2受体的结合作用上并无区别 ,说明运动障碍并非由于多巴胺受体的原发 性紊乱。 n可能与纹状体苍白球回路中DR2 调节的间 接通路激活作用增加有关。 NMDA受体敏感性上调 nPD患者纹状体的-氨基丁酸浓度上升, 上升水平 与多巴胺减少水平之间存在显著负相关。在壳核, 特别是在多巴胺丧失最严重的尾核亚区,-氨基丁 酸水平上升显著,而在多巴胺减少较少的尾核神经 元,-氨基丁酸稍稍上升(26%)。 n帕金森病大鼠纹状体-甲基-天冬氨酸受体与 其受体拮抗剂MK801的结合亲和力增加了35%,符 合NMDA受体敏感性上调的假说。 神经电生理变化 nLID 在形式上和时间上是多样的。在肌电 图上LID 表现为拮抗肌中神经元的同步或 不同步放电的不规则爆发。 nLID 是由于多巴胺受体受到搏动性的刺激, 引起下游的神经元中基因和蛋白质调节障 碍,导致神经元放电形式的改变。这种异常 可能来自基底核回路中的改变,并且可能包 括其平均放电速率的变化,或者是细胞-细 胞交通形式的调制的改变。 左旋多巴诱导运动障碍对策 疗效不理想 剂末效应 n剂末效应： n服药后24h 后,左旋多巴的疗效下降,帕金森病的症 状复出。典型的运动波动现象,具有规律性和可预测性 。 n左旋多巴的疗效持续越短,剂末反应的运动波动的 症状就越严重。这直接与左旋多巴血浓度的下降 有关。 剂末效应 剂末效应对策 药物失效反应 n药物失效反应是指某次剂量的左旋多巴不 能起效。 n剂量的失效反应常常发生在午后,可能与药 物的吸收不良或胃排空差有关。 n方法:改片剂为溶液。在服药之前,先将左 旋多巴溶解在水中后服用,避免蛋白食物, 使用促进胃排空的吗丁啉或用阿扑吗啡均 可奏效。 药物失效反应 开-关现象 n“开”是指病人药物起效时的状态,病人的运动正 常或几乎正常,处于相对良好的运动状态。 n“关”是指药物不起作用时的状态,这时病人的运 动与正常水平比较相对缓慢或运动无能状态。 n开关现象是一种突然发生的不可预测的异常运 动波动现象。它们的发生与左旋多巴的给药时间 无关。 n可以加大左旋多巴剂量,尽量使无规律的异 常运动波动转化成一种可预测的现象。可 是病人很难耐受大剂量的左旋多巴。 n持续皮下注射阿扑吗啡临床已取得成功。 这种治疗方法对这严重受累的病人改善了 运动异常波动的现象,减少了运动缓慢或不 随意的运动症状。 n不建议药物假日疗法。 开-关现象 剂末周期性肌强直 n肌强直是指肌肉持续的收缩，肌肉严重痉挛。肌 强直不仅仅是左旋多巴过量的体征而且剂末周期 性肌强直又是左旋多巴血浓度的低水平反映。 n常在早晨出现。因此,当肌强直出现时帕金森病的 其它症状也同时出现。肌强直常伴有疼痛。 n肌强直与左旋多巴血浓度的波动有关,左旋多巴血 浓度的稳定可缓解这些症状。 晨僵 n晨僵是肌强直的一种类型，可表现为多种形式。 n紧张可加重晨僵,严重者常引起跌跤。 n晨僵可在“开”或“关”的状态时发生。 n“关”时的晨僵是帕金森病的临床表现,对左旋多 巴有反应。 “开”时的晨僵机制尚不清楚。 n对策： n睡前口服多巴控释剂 n晨起服水溶性复方多巴 Freezing 异动症 n随意肌的不随意运动。 n见于两臂、双下肢,双手甚至躯干。 n症状多变, 出现肌肉的扭转。 n异动症往往是多巴胺的过量而不是太少。 异动症 剂峰运动障碍 峰剂量运动异常 n峰剂量运动异常和肌强直是指脑内的左旋 多巴的浓度达到最大值,左旋多巴出现疗效 高峰时,却出现运动异常和肌强直。 n峰剂量运动异常和肌强直症状提示药物过 量引起了帕金森病的异常运动波动。患侧 肢体影响更严重。在帕金森病的过程中,异 动症出现往往比肌强直早。 双向异动症 n双向异动症又称异动症- 改善- 异动症综合 征。 n患者在剂初和剂末体验到异动症状,这与左 旋多巴血浓度的上升和下降有关。 n这种现象的出现是由于患者个体剂量的不 适当的调整导致的超域值的反应。 n增加剂量可能暂时有效,控释剂也可能达到 同样的疗效。 持续性多巴胺能刺激（CDS） n作用： n预防左旋多巴诱发运动障碍 n方法： n复方多巴恩他卡朋/托卡朋 n复方多巴多巴胺受体激动剂 n左旋多巴的持续给药 n皮肤、静脉、胃肠造瘘灌注泵 n阿扑吗啡皮下注射泵 n脑深部电刺激技术 PD的神经保护治疗以及辅助治疗 NEUROLOGY 2006;66:976-982 n左旋多巴可能不加重PD的进展 n没有有效的PD神经保护治疗方法 n维生素不能改善PD的运动功能 n运动疗法有助于改善运动功能 n语言训练有助于改善言语功能 n无有效改善运动症状的体疗方法 PD抑郁、精神障碍、痴呆 评测和治疗 美国神经科学会质量标准委员会报告 NEUROLOGY 2006;66:996-1002 n常用的抑郁和痴呆评测量表也可用于PD， 但需要更加特异的评测工具。 n对于PD精神障碍尚无广泛应用的有效评测 量表。 n氯氮平可有效治疗PD合并的精神障碍症状 。 n胆碱酯酶抑制剂可有效治疗PD合并痴呆， 但是改善程度较小并且可能导致运动障碍 的加重。 PD的非运动并发症 PDPD合并的非运动症状合并的非运动症状 Neuropsychiatric manifestations Cognitive impairment Sleep disturbances Autonomic dysfunctions Sensory phenomena 合并非运动症状的合并非运动症状的PDPD患者临床特征患者临床特征 85 patients: Mean age66.2 (38-85) Mean age at onset58.9 (31-83) Mean disease duration 7.8 (0.5-33) Median H 29:61-64. 出现非运动并发症的危险因素出现非运动并发症的危险因素 Early age of disease onset Longer duration of disease Higher doses of levodopa Age of patient Presence of motor fluctuations 常见非运动症状波动常见非运动症状波动 NMF FREQUENCY %FREQUENCY DURING OFF % Anxiety6688 Drenching sweat6459 Slowness of thinking5883 Fatigue5675 Akathisia5463 Irritability5288 Hallucinations4925 Witjas T et al. Neurology, 2002;59:408-413. 治疗非运动并发症应考虑的因素治疗非运动并发症应考虑的因素 lMedication regimen lResponse to medication dosing throughout the day lSide-effects from medications lDaily activities lDietary habits lSleep patterns lEmotional state lHistory of response to pharmacologic therapy PDPD的神经精神表现的神经精神表现 Depression Hallucination / delirium Behavioral fluctuation -Anxiety / panic -Agitation PDPD合并的抑郁症合并的抑郁症 Affects 40-50% of patients Characterized by: Feeling of guilt Lack of self esteem Loss of initiative Helplessness, remorse, sadness Causes may be endogenous, exogenous, or both PDPD神经精神症状的发生率神经精神症状的发生率 SYMPTOM FREQUENCY % Anxiety66 Fatigue56 Irritability52 Hallucinations49 Self-withdrawal44 Euphoria42 Lassitude/weariness42 Sadness38 Witjas T et al. Neurology, 2002;59:408-413. PDPD神经精神症状的治疗神经精神症状的治疗 Reduce / discontinue medications Treat underlying medical illness Antidepressants Atypical neuroleptics Anxiolytics Keep active / exercise Educate caregivers Psychological counseling PDPD合并认知障碍合并认知障碍 Affects up to 40% of patients Late feature of PD Differential diagnosis: PDD vs AD vs DLB Frontal-executive dysfunction, impairments of visuo-spatial abilities, temporal ordering, memory and attention Increases caregiver burden PDPD合并认知障碍的治疗合并认知障碍的治疗 No proven medical therapy Cholinesterase inhibitor? Avoid offending medications Symptomatic behavioral treatment Caregiver education PD PD合并的睡眠障碍合并的睡眠障碍 Insomnia REM behavior disorder Nightmares Obstructive sleep apnea Excessive daytime sleepiness PDPD合并睡眠障碍的治疗合并睡眠障碍的治疗 Treat depression / anxiety Add controlled-release levodopa at bedtime Sleep hygiene program Short-acting sedative hypnotics Minimize nocturia夜尿症 Clonazepam for REM Behavior Disorders Discontinue tricyclic drugs and MAO inhibitors Avoid stimulants in evening Evaluate sleep dis