运动神经元病五年制课件

神经系统变性疾病 n特点： 病因未明 隐匿起病，缓慢发展 选择性侵犯神经组织，双侧对称 进行性加重 部分病例有家族遗传性 病理表现为神经元丧失 无特效治疗 运动神经元病motor neuron disease n特点：病因未明、选择性侵犯上、下 运动神经元（皮质锥体细胞、脑神经 运动核、脊髓前角细胞、皮质脊髓束 、皮质延髓束）的进行性变性疾病。 临床表现为锥体束征、肌无力和肌萎 缩、延髓麻痹，无感觉障碍。 运动神经元病 n发病率 2/10万 n患病率 4-6/10万 n90%以上散发，5-10%有遗传性 病因和发病机制 v基因遗传 5-10%， 青年型：常染色体显性或隐性遗传 成年型：常染色体显性遗传（铜/锌超氧化物歧 化酶基因突变）21号染色体长臂 病 因 病因和发病机制 v环境毒素 神经元去极化时间延长或过度去极化导致兴奋性氨基酸 谷氨酸的毒性作用，造成细胞溶解，是ALS的诱因之一 木薯中毒，微量元素缺乏或堆积，摄入过多的铝、锰、 铜等元素、神经生长因子减少可能与发病有关。 v免疫反应 v病毒感染 病 因 病 理 v大脑皮质运动区锥体细胞、脑干下运动 神经核及脊髓前角细胞变性，数目减少 。 v颈髓前角细胞变性最显著 v皮质脊髓束和皮质延髓束弥漫性变性。 运动神经元的选择性损害 临床表现 n肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS） n进行性脊肌萎缩（progressive spinal muscular atrophy，PSMA） n进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy） n原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis） Amyotrophic lateral sclerosis,ALS v多在40岁以后发病，男性多于女性； v首发症状常为手指运动不灵活和力弱，手部小肌肉 萎缩，出现肌束颤动；下肢出现痉挛性瘫痪，剪刀 样步态，肌张力增高，腱反射亢进和病理征；少数 从下肢起病延及上肢； v可有主观感觉异常，但无客观感觉异常； v延髓麻痹出现晚；不累及括约肌； v持续进展，病程3-5年；死于呼吸肌麻痹或并发呼 吸道感染； Progressive spinal muscular atrophy PSMA 运动神经元变性限于脊髓前角细胞 发病年龄稍早于ALS，多在30岁左右，男性多见； 起病隐袭，首发症状为一手或双手小肌肉萎缩无力 ，逐渐延及前臂、上臂及肩胛带肌肉，从下肢开始 者少见； 表现为肌无力，肌萎缩、腱反射减低和肌束颤动等 下运动神经元受损体征； 括约肌功能不受影响，无感觉障碍； 累及延髓出现延髓麻痹者存活时间短； Progressive bulbar palsy v 病变累及脑桥和延髓运动神经核 v 多中年以后起病，主要表现构音不清、饮水呛咳 、吞咽困难和咀嚼无力，舌肌萎缩明显伴肌束震 颤，咽反射消失； v 假性延髓麻痹和真性延髓麻痹并存； v 进展较快，预后不良，多在1-3年死于呼吸肌麻痹 和肺部感染； primary lateral sclerosis q选择性损害锥体束 q极少见，中年或更晚起病； q首发症状为双下肢对称性强直性无力，痉挛步 态，进展缓慢，逐渐延及双上肢，四肢肌张力 增高，腱反射亢进，病理征阳性，下肢明显； q无肌萎缩，无束颤，感觉正常； q累及皮质延髓束可出现假性球麻痹，伴情绪不 稳、强哭强笑； q多为缓慢进行性病程。 辅助检查 n血清肌酶一般正常； n腰穿常规、生化正常； n肌电图呈典型神经源性改变。主动收缩时运 动单位时限增加，可见束颤或纤颤电位，传 导速度正常。 n肌活检可见神经源性肌萎缩的病理改变，无 特异性。 诊断要点 q中年以后隐袭起病，进行性加重； q表现为上下运动神经元受损体征，远端肌无 力、肌萎缩、肌束震颤、伴腱反射亢进（或 减退），病理征等 q无感觉障碍 q肌电图呈典型神经源性改变 鉴别诊断 q脊髓型颈椎病：无肉跳，舌肌束颤及延髓 麻痹表现；客观检查有感觉障碍，可有括 约肌障碍， q脊髓空洞症：可有双手小肌肉萎缩、肌束 震颤、锥体束征和延髓麻痹，但进展慢， 分离性节段型感觉障碍，MRI检查有空洞 形成； q脊髓肿瘤：根痛和感觉障碍，腰穿椎管阻 塞，影象学有占位； 鉴别诊断 q脊髓肌萎缩症 神经系统常染色体隐性遗传病，病变累及 下运动神经元，以脊髓前角为主。肌无力 和萎缩从四肢近端开始，分为婴儿型、慢 性儿童型、青少年型和成年型。 鉴别诊断 q多灶性运动神经病 以周围运动神经受累为主，表现为慢性、 非对称性远端肢体无力、感觉正常，上肢 为主，肌电图检查表现为以运动传导阻滞 或部分阻滞，常伴有血清抗神经节苷脂 GM1抗体滴度升高。免疫抑制治疗效果好 。 治疗 v药物治疗 Riluzole：兴奋性氨基酸受体阻滞剂，可 延缓ALS患者发生呼吸功能障碍的时间和 延长存活期；不能改善运动功能和肌力。 50mg bid，价格昂贵。可减慢半年。 其他：神经营养因子试验性治疗，VitE。 治疗 v对症支持为主要手段 保证足够营养，改善全身状况； 延髓麻痹给予鼻饲；呼吸肌无力予气管切 开； 流涎多，给予抗胆碱能药物如东莨菪碱、 阿托品或安坦；肌痉挛：安定等 理疗,可防止肢体挛缩 痴呆 Dementia n由于脑功能障碍而产生的获得性和进行性认知功 能障碍综合征，影响意识内容。智能损害包括不 同程度的记忆、语言、视空间功能、人格异常及 认知（概括、计算、判断、综合和解决问题）能 力的降低，常伴有行为和情感的异常。 概 念 v变性病性痴呆degenerative dementing disorders v非变性病性痴呆nondegenerative dementing disorders 痴呆 Dementia Etiology vDegenerative dementing disorders Alzheimers disease Picks disease and Frontotemporal dementia Lewy body disease Parkinson disease with dementia Corticobasal degeneration Huntington disease Wilson disease 痴呆 Dementia v非变性病性痴呆nondegenerative dementing disorders 血管性痴呆 vescular dementia 正常颅压脑积水Normal-pressure hydrocephalus 精神疾病所致痴呆综合征pseudodementias 感染性疾病所致痴呆Infectious diseases 脑肿瘤或占位病变所致痴呆 Intracranial tumors 代谢或中毒性脑病 Metabolic encephalopathy and toxic encephalopathy 脑外伤性痴呆 Cerebral trauma 痴呆 Dementia Alzheimer disease n原因未明的、主要侵犯大脑皮质神经 元，引起痴呆的神经系统变性疾病。 n发病率随年龄增高，65岁以上5%， 85岁以上20%，5%有明确家族史。 Clinical feature 病因及发病机制 etiology and pathogenesy v遗传 代谢异常和 淀粉样蛋白沉积与发病有关 n海马和新皮层胆碱乙酰转移酶和ACH减少引 起皮层神经元递质功能紊乱，导致记忆障碍和 其他认知障碍。 n家族性Alzheimer病：为常染色体显性遗传； 21号染色体有淀粉样蛋白前体基因突变、14 号染色体早老素1、早老素2、19号染色体载 脂蛋白E-4（APOE4）等位基因数量。 病因及发病机制 etiology and pathogenesy v环境因素environmental factor n脑外伤、文化程度低、吸烟、重金属接触 史、父母怀孕时年龄轻等被认为可增加患 病的危险性；长期使用雌激素和非淄体类 抗炎药物可能有保护作用 v老年斑（sensile plaques)：特征性改变 病理改变pathological changes n为细胞外沉积物，存 在于新皮质、海马、丘 脑、杏仁核、尾状核、 脑干、脊髓等 v神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles) 病理改变pathological changes 含过磷酸化tau蛋白和 泛素的细胞内沉积物，是 异常细胞骨架组成的神经 元内结构，是微管相关糖 蛋白的主要成分 明显增多，与神经元死亡 和临床症状有关 v神经元减少(neuron loss) 胆碱能神经元丢失 v颗粒空泡变性(granulovacuolar degeneration) 细胞浆内空泡结构 v血管淀粉样改变 病理改变pathological changes 临床表现clinical manifestation 早期表现 v记忆障碍(memory impairment) 隐匿起病，近记忆力受损为突出表现。 v认知障碍(cognitive impairment) 是特征性的临床表现，掌握新知识，熟练运用 语言及社交能力下降，并随时间的推移而逐渐 加重； 逐渐出现言语障碍，口语量减少，命名困难， 交谈能力减退，阅读能力受损，完全失语； 计算力减退 空间定向力减退 临床表现clinical manifestation 晚期表现 v精神障碍(psychogenia ) n抑郁、情感淡漠或失控、焦躁不安、兴 奋、欣快等，注意力涣散，部分病人出 现妄想、幻觉状态和攻击倾向；多数病 人有失眠和夜间谵妄。 临床表现clinical manifestation n体征(objective sign ) n无锥体束征和感觉障碍，步态一般正常，后期 可出现小步，平衡障碍等。5%可出现癫痫发 作和帕金森综合征（锥体外系肌强直和运动迟 缓）。 辅助检查auxiliary examination qCSF 常规生化正常， ELISA检测 CSF tau蛋白和A可升高 qEEG 可有广泛慢波。 辅助检查auxiliary examination nCT和MRI ： n脑皮质萎缩 ，侧脑室扩 大 n和脑沟增宽 ，尤其额颞 叶 辅助检查auxiliary examination n颞叶明显萎 缩，侧裂池 明显扩大 辅助检查auxiliary examination nPET、SPECT：额颞叶、顶叶代谢 率或脑血流减低。 n神经心理学检查：MMSE、WAIS- RC、CDR(临床痴呆评定量表）等。 n基因检测：APP、PS-1、PS-2可确诊 ，APOE4基因检测可作为散发性AD的 参考依据 n诊断主要靠临床指标（病史、临床症 状、精神量表检查、相关基因检测） 。确诊靠病理学检查（活检和尸解） 。 诊断diagnosis 诊断diagnosis 诊断标准 q发病年龄在40-90岁，多在65岁以 后； q临床症状确认痴呆，神经心理测试 MMSE量表支持痴呆； q病程特点为缓慢起病，进行性加重的 近记忆及其他智能障碍； 诊断diagnosis q发生多种（2种或 2种以上）认知功能缺 陷，表现在 记忆障碍（学习新知识或信息、回忆以往学得知 识或信息能力缺陷）； 以下一种或多种的认知障碍（1）语言障碍（找 词困难）；（2）不能执行技术性操作，而非肢 体无力或瘫痪的影响所致（失用症）；（3）视 觉过程障碍（失认和结构障碍）；（4）执行功 能障碍（包括抽象思维和集中能力） q无意识障碍，可伴精神、行为异常； 诊断diagnosis q排除可导致进行性记忆和认知功能障碍的 脑病，并不由于下述状态引起： （1）其他中枢神经系统病变所引起的记忆及认知 功能的进行性缺损（如脑血管病、PD、硬膜下血 肿、正常压力性脑积水、脑肿瘤等） （2）系统疾病所致痴呆（如甲减、维生素B12或 叶酸缺乏、高血钙、神经梅毒、AIDS等） （3）药物滥用 v血管性痴呆 n多次脑梗死的发作史，男性较多，发病较快，既 往有高血压和动脉硬化病史；查体相应的神经系 统局灶体征；影象学检查。病程波动性 鉴别诊断differential diagnosis v额颞痴呆 n少见，女性多见，发病年龄60岁以前；病理改变为 大脑前半部（额、颞、顶叶）皮质的萎缩而后半部 （枕叶）正常，也表现为皮质性痴呆。起病隐袭， 进展缓慢，多有情感失控或冲动行为或退缩，记忆 力减退相对较轻。病理发现Pick小体。 v帕金森病 nPD可出现痴呆的症状。近事记忆好，执行功能差。 有PD的其它表现。认知障碍晚期出现。 鉴别诊断differential diagnosis v抑郁症 n早期AD与抑郁症相似。如抑郁心境，对各 种事物缺乏兴趣 、记忆障碍、失眠、易疲 劳等。无认知障碍。 v正常颅压脑积水 鉴别诊断differential diagnosis v引起痴呆的其它疾病 n慢性硬膜下血肿、脑膜瘤、慢性脑炎等。 通过影象学检查和腰穿等可鉴别。 鉴别诊断differential diagnosis 治疗therapy n无特效疗法，主要对症治疗 。 v抗胆碱酯酶药物治疗 抑制胆碱乙酰转移酶（AChE）降解 并提高活性。 安理申aricept 显著改善认知，5- 10mg/天，肝功能损害 艾斯能：1.5-6mg,bid 石杉碱甲：从中草药千层塔中提取的 ACHE抑制剂。 治疗therapy v其他治疗 抗精神病药（维思通）、抗抑郁药、 抗焦虑药对AD的行为异常有改善作用 。 v神经性保护治疗 VitE和单胺氧化酶抑制剂司林吉 兰，可试用；银杏叶制剂、脑复 康和都可喜等 预 后prognosis nAD病程持续5年以上，患者常死于 肺部感染、褥疮、营养不良等并发 症。 血管性痴呆 n由脑血管病所致的智能及认知功能 障碍临床综合征。 n痴呆中第三位（中国和日本）。 n病程波动或阶梯式恶化 n疗效相对较好 病因和发病机制 n造成血管性痴呆的主要病因 n动脉粥样硬化 n多发性脑梗死 病理 n血管性损害：出血、缺血 n多发性腔隙性、大面积脑梗死、动 脉粥样硬化改变 n脑萎缩和侧脑室扩张 临床表现 多有卒中史，波动性病程或阶梯式 恶化； 时间、地点定向及命名复述等方面 损害较轻，在执行功能方面损害重 ； 认知功能障碍表现为近记忆力、计 算力减低，不能胜任工作、生活及 交往，不能自理 临床表现 n多梗死性痴呆：是VD中最常见类型 n无特异性，多次脑梗死， n局灶定位体征 n认知功能障碍 n近记忆力、计算力减退，表情淡漠，焦虑、少语 ，不能胜任以往工作和进行正常交往 n急性起病和阶段性进展 n与血管病变的部位和大小直接相关 辅助检查 nCT：双侧半球多发梗死灶 nMRI：基底节、脑皮质和白质内大 小不等的T1低信号、T2高信号梗死 区 诊断 nMID的诊断标准 多有高血压或糖尿病史；病程阶梯式进展 和局灶神经功能缺损，伴随脑血管病起病 突然，表现为认知功能障碍和抑郁等情绪 改变 病情阶段性加重，随每次发作症状加重 局灶定位体征 影象学证实多发性脑缺血病变 鉴别诊断 qBinswanger病 n皮质下白质缺血性损害导致的慢性进展性 痴呆，无皮质损害所致的失认和失用。表 现为步态异常，站立不稳起步困难，行走 拖曳缓慢；可有病理征。 鉴别诊断 q合并皮质下梗死和白质脑病的常染色 体显性遗传性脑动脉病 nNotch3基因突变；家族史；4-64岁发病， 多见于35-45岁；临床表现反复TIA，皮质 下缺血性梗死，多无HTN病史；可伴偏头痛 、痴呆、假性球麻痹等。CT和MRI皮质下 或脑桥梗死灶；脑或皮肤活检见特征性血管 壁变厚、血管平滑肌中层细胞嗜饿颗粒沉积 ，检测基因突变可确诊。 鉴别诊断 q进行性多灶性白质脑病 病因不清，罕见，多系统损害； 由于病毒感染（乳头状瘤空泡病毒）所致，与免 疫功能障碍有关； 病理改变是脑白质多发性脱髓鞘病灶，不对称分 布，镜检可见组织坏死，炎性细胞浸润，胶质增 生和包涵体； 表现痴呆和局灶性皮质功能障碍，急性或亚急性 起病，3-6个月死亡 多见于爱滋病、淋巴瘤、白血病或服用免疫抑制 剂等细胞免疫功能低下的病人。 CI白质嫩多灶性低密度区，无增强效应。 治疗 q治疗高血压维持适当水平 q改善脑循环，增加脑血流量，提高氧利用度 二氢麦角碱类、钙离子拮抗剂、中药（三七总皂甙 、葛根素等） q抗血小板聚集 M-ASA、抵可立得等 q脑代谢赋活剂 脑复康、脑活素，胞二林胆碱等 q脑保护药物：vitamin C 、E ，司林吉兰等 q康复治疗和功能训练 Pick病和额颞痴呆 q额颞痴呆：以额颞叶萎缩为特 征的痴呆综合征，包含Pick病和 Pick综合征（额叶痴呆和原发性 进行性失语） Pick病和额颞痴呆 qPick于1892年首次描述，行为异常 、失语和认知障碍。 Pick病和额颞痴呆 qAlzheimer于1911年组织学观察 Pick小体和Pick细胞 病因和发病机制 q不清 q侵害神经元胞体的特发性退行性变 q60%家族史，常染色体显性遗传，故与 遗传因素密切 q17号染色体基因突变 病理 q脑萎缩是主要病理特征 q主要累及额叶和（或）前颞叶，约 1/3双侧对称性萎缩 q镜检：神经细胞数目明显减少，皮质及 皮质下白质星形胶质细胞弥漫性增生伴海 绵状改变，残存神经元呈不同程度变性和 萎缩。 qPick小体和Pick细胞 临床表现 q发病年龄30-90岁，高峰60岁，女性多于 男性，半数家族史。 q隐袭起病，缓慢进展，以明显的人格、行为 改变和认知障碍为特征 q早期表现人格和情感改变，部分出现 Kluver-Bucy综合征，表现为迟钝、淡漠 、顺从和视觉失认、思维变换快；口部过度 活动，出现善饥、过度饮食、肥胖，可伴有 健忘、失语和抽搐等 临床表现 q认知障碍不典型 空间定向保存较好，记忆障碍较轻 ，行为、判断和言语能力明显受损 。 q神经系统体征：肌阵挛、锥体束和 锥体外系损害体征 临床表现 q原发性进行性失语 指语言功能进行性下降2年或以上。 65岁以前起病，主要临床特点缓慢进行性失语 而不伴有其他认知障碍，6-7年发展为缄默或严 重失语 可合并视觉失认、空间损害或失用，日常生活能 力完好 神经系统无阳性体征 影象学优势半球额叶、颞叶、顶叶明显萎缩 病理以额颞叶萎缩为特点，无Pick小体 病程长，语言障碍可单独存在数年，最终表现为 痴呆 辅助检查 q脑电图 无特异性 早期正常，晚期背景活动低， 波少或无 ，有不规则中幅 波 qCT和MRI 特征性额叶和或前颞叶萎缩，脑回窄，脑 沟宽，皮层变薄，侧裂增宽等 qSPECT不对称性额颞叶血流减少， PET 不对称额颞叶代谢降低， 有助于早期诊 断。 q遗传学检测有助于确诊，tau蛋白基因突 变 诊断 q中老年人（50-60岁）出现缓慢加重的言语 障碍、人格改变和情感变化，逐渐出现行为 异常，智能障碍出现晚。（行为障碍较认知 障碍明显）可有家族史 qCT和MRI检查局灶性额颞叶不对称性萎缩 ，SPECT和PET额颞叶脑血流和代谢率降低 ，且优势半球为主，在排除其他致痴呆的疾 病后可诊。 q确诊依赖组织病理学证据 tau蛋白包涵体等 ，缺乏AD特征性的神经原纤维缠结和淀粉 样斑 鉴别诊断 q主要与Alzheimer病鉴别 qAlzheimer病早期出现遗忘、视空 间定向力和计算力受损，智能障碍 ，而社交技能和个人礼节相对保留 。Pick病早期表现明显的人格改变 、言语障碍和行为异常，空间定向 力和记忆力保存较好 qCT和MRI有助于鉴别 治疗 q无有效治疗方法 q乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效 q对症 预后 q差，病程5-12年，多死于并发症 路易体痴呆 q以波动性认知功能障碍、视幻觉和 帕金森综合征为临床特点，以路易 体为病理特征的神经系统变性疾病 q包括弥漫性路易体病和Alzheimer 病路易体型 病因和发病机制 q不清。 q影响-突触核蛋白表达和代谢的因 素可能和发病有关。 q胆碱能和单胺类神经递质系统损害 可能和认知和锥体外系运动障碍有 关 ChAT、5-HT、去甲肾上腺素减低 病理 q主要病理特征：Levy体 qLevy体是胞浆内嗜伊红圆形小体， 直径3-25 m。 q常分布于脑干黑质单胺能神经元、 蓝斑、迷走神经背核，大脑边缘系