受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的指南和临床应用 协和 阜外医院 张健 杨跃进 ppt课件

倍他受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的 指南和临床 中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 心力衰竭诊治中心 张健 杨跃进 The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988: “ -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ” “自从200年前发现洋地 黄以来，-受体阻滞剂是药 物防治心脏疾病的最伟大突 破” -受体阻滞剂发展史 1894年 - 发现肾上腺，肾上腺激素 1948年 - Ahlquist发现和受体 1958年 - 发现受体阻滞剂 1962年 - pronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致 癌性被淘汰 1964年 - 心得安上市，治疗心绞痛和高血压， 发明者英国James Black爵士因此荣获 1988年诺贝尔奖 1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭 2004年 - 欧洲ESC关于受体阻滞剂专家共识 -受体阻滞剂在心衰中的应用历史 Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中 静注普萘洛尔改善心衰的症状 Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观 察了扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的经验 80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性 心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率 和猝死率 ESC共识 - 阻滞剂治疗慢性心力衰竭 有症状、稳定、LVEF降低 NYHA IIIV(改善生存率) I A 无症状，有心梗史、左室收缩功能不良 I A 无症状，无心梗史、左室收缩功能不良 I B CHF 收缩功能尚好 （降低心率) IIa C AMI后，急性，代偿性心力衰竭 IIa B CHF急性失代偿后病情稳定 I A European Heart Journal (2004) 25, 13411362 2005年ESC急性心力衰竭诊断治疗指南 在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人，使用 受体阻滞剂应当很小心。当这些病人伴有心肌缺血和心 动过速时，可考虑静脉注射美托洛尔。 推荐强度b级，证据水 平C 然而，在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病 情稳定后，应当尽早使用受体阻滞剂。 推荐强度a级，证据水 平B 慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后（通常4 天后） 应当开始使用受体阻滞剂。 推荐强度级，证据水 平A - 阻滞剂抗心力衰竭机制 改善左室结构和功能，缩小LV容量，增加EF 降低心率延长舒张期充盈和冠脉舒张期灌注 时间 降低心肌耗氧量 抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放 改善心肌能量代谢 上调受体密度和亲和力 减少氧化应激 有一定的抗心律失常的作用 CHF mechanism Recognition Process Treatment status Clinical Benefit Heart mechanical kinetics change Cardiac 353:9-13 MERIT-HF Lancet 1999年;353:2001-07 COPERNICUS N Engl J Med 2001年;344:1651-8 受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验 -Blockers in Chronic Left Heart Failure Drug n Mortality Placebo B-Blocker Rel.Risk Reduction Mortality Risk.Red. Sudden Death Metoprolol MERIT-HF Bisoprolol CIBIS-II Carvedilol COPERNICUS 3991 2647 2289 11.0% 7.2% 17.3% 11.8% 18.5% 11.4% -34% -34% -35% -41% -44% -36% The three landmark trials on betablockers in CHF Beta-Blockers in Heart Failure All-Cause Mortality B-Blocker-Therapy in CHF NYHA II NYHA III NYHA IV Ischemic Non ischemic Effect of beta-blockade on survival in CHF Level of Evidence A 0 0.5 1 1.5 2 relative Risk and 95%-Interval CIBIS II MERIT-HF US Carvedilol- program Established Therapy of Chronic Left Heart Failure 1. Diuretics 2. ACE-Inhibitors or/and AT1-receptor antagonists 3. blockers (Bisoprolol,Carvedilol,Metoprolol, Nebivolol) 4. Aldosterone antagonists(spironolactone,eplerenone) 5. Digital(low doses) 6. Devices(CRT,ICD) ESC Guidelines,Eur Heart J 2005 AHA/ACC Guidelines,Circulation (2005) 2004 ESC共识 阻滞剂治疗心力衰竭阻滞剂治疗心力衰竭 “ “小量开始小量开始, , 缓慢加量缓慢加量” ” 美托洛尔控释制剂 12.5-25mg QD 每2周剂量加倍至200mg QD 卡维地洛 （达利全） 3.125mg BID 每2周剂量加倍直至 25mg BID 比索洛尔（康忻） 1.25mg QD 每2周剂量加倍直至 10mg QD 每2-4周增加一次剂量；达最大耐受剂量 后维持，不按照患者的治疗反应来定剂量。 传统做法是开始使用一种ACE抑制剂，例 如依那普利 1.25-2.5 mg 每日两次 通常每隔2-4周剂量加倍，直至 10 mg 每日 两次 以后再开始使用受体阻滞剂 若您将受体阻滞剂（例如比索洛尔）作为 起始药物，且将获得怎样的结果呢 ? 心力衰竭的起始治疗 CIBIS-III 目的：用非劣效分析比较先用比索洛尔然后合 用依那普利或相反用法在减少总死亡和总住院 率的疗效 入选标准：65岁，NYHA II-III级，EF0.35 是第一个也是迄今惟一一项在CHF病人 先使用受体阻滞剂后使用ACE抑制剂 与先使用ACE抑制剂后使用受体阻滞剂 比较安全性和疗效的临床研究 ACE抑制剂和受体阻滞剂，特别是后者，没有 很好地使用或增加剂量 与ACE抑制剂相比，受体阻滞剂使用的病人数 量更少，而且使用的病人也往往达不到理想剂量 Cleland JG et al. IMPROVEMENT. Lancet 2002; 360: 1631-9. Komajda M et al. The MAHLER survey. Eur Heart J 2005; 26: 1653-59. Komajda M et al. The EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J 2003; 24: 464-74. CIBIS III研究的合理性 新诊断的CHF病人，在早期具有较高的死亡率 主要是死于猝死 受体阻滞剂剂减少猝死的作用可能优优于ACE抑制 剂 受体阻滞剂与ACE抑制剂从未进行过直接比较 CIBIS III研究的合理性 交感神经系统在疾病早期即被激活 RAAS系统则在较晚时期被激活 在病理生理学方面，以受体阻滞剂作为起始治 疗药物是合理的 研究以受体阻滞剂或ACE抑制剂作为治疗CHF起 始药物具有重要价值 CIBIS III研究的合理性 先使用比索洛尔 (o.d.) 先使用依那普利 (b.i.d.) 比索洛尔 o.d. 依那普利 b.i.d. 比索洛尔 o.d. 依那普利 b.i.d 周研究结束 1 - 2.5 年 0 2 4 6 8 10 26 28 30 32 34 36 周研究结束 1 - 2.5 年 第一种药剂量递增 第一种药剂量递增第二种药剂量递增维持治疗第二种药维持治疗 22-100 周 16-94 周 1.25 2.5 3.75 5.0 7.5 1.25 2.5 3.75 5.0 7.5 2.5 5.0 2.5 5.0 * * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * * * = 随访 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 研究设计 比索洛尔 o.d. 依那普利 b.i.d 0 2 4 6 8 10 26 28 30 32 34 36 * * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * * Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435. 维持治疗 第二种药剂量递增 第二种药维持治疗 意向治疗 (ITT) 人群 50 60 70 80 90 100 061218 先使用比索洛尔 先使用依那普利 按方案治疗(PP)人群 50 60 70 80 90 100 061218 主要联合终点 无终点事件% 无终点事件% B/E 比 E/B 163例 比 165 例 RR 0.97 (95% CI 0.78-1.21) 非劣性 P=0.046 B/E 比 E/B 178例 比 186例 RR 0.94 (95% CI 0.77-1.16) 非劣性 P=0.019 503 498 356 353 265 259 80 73 505 505 389 388 291 277 87 76 月 月 在按方案治疗人群，先使用比索洛尔 不劣于先使用依那普利 在意向治疗人群，先使用比索洛尔不 劣于先使用依那普利并具有显著性。 处于危险的例数 处于危险的例数 危险降低 3% 危险降低 6% Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435. 整个研究期总住院率 (ITT分析) 50 60 70 80 90 100 061218 27776387 28985386 无住院比例% 505 505 月 处于危险 的例数 先使用比索洛尔 先使用依那普利t B/E 比 E/B 151 比 157 例病人住院治疗 RR 0.95 (95% CI 0.76-1.19) P=0.66 危险下降 5% Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435. 整个研究期总死亡率 (ITT分析) 75 80 85 90 95 100 061218 368125470 379117475 B/E 比 E/B 65例 比 73例 死亡 RR 0.88 (95% CI 0.63-1.22) P=0.44 存活率% 月 505 505 先使用比索洛尔 先使用依那普利 处于危险 的例数 危险降低 12% Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435. 单药治疗期末总死亡率 (ITT分析) 80 85 90 95 100 0123456 492473458448434254 495481463453446234 505 505 B/E 比 E/B 23例 比 32例 死亡 RR 0.72 (95% CI 0.42-1.24) P=0.24 存活率% 月 处于危险 的例数 先使用比索洛尔 先使用依那普利 危险下降 28% Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435. 随访1年的总死亡率 (ITT分析) 75 80 85 90 95 100 0612 470368 475379 505 505 B/E 比 E/B 42例 比 60例 死亡 RR 0.69 (95% CI 0.46-1.02) P=0.06 存活率% 月 处于危险 的例数 先使用比索洛尔 先使用依那普利 危险降低 31% Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435. CIBIS-III 结论： 在总死亡和住院的联合终点方面， 先用比索洛尔不劣于先用依那普利 2组安全性比较无明显差别，先用 比索洛尔不应成为问题 随访1年总死亡率较先用依那普利显著下 降 CIBIS-III提示医生可以根据患者的情况选 择先用比索洛尔或依那普利 阜外心血管病医院心力衰竭监护病房 144例中重度心力衰竭患者有创血液动力 学监测下的治疗与临床资料的浅析 144例中重度心力衰竭患者 基本临床特征 例数 144 年龄 51.3 13.6 性别 男112 （77.8） 女 32 （22.2） 诊断 扩张型心肌病 73 50.7 缺血性心肌病 32 22.2 瓣膜性心脏病术后 17 11.8 其他 22 15.3% 144例中重度心力衰竭患者 基本临床特征 NYHA分级 II 8.3 % III 37.5% IV 54.2% 血压 收缩压 108.4 19 mmHg 舒张压 71.5 17 mmHg 心率 82.8 17.3 bpm 144例中重度心力衰竭患者 基本临床特征 胸片肺淤血或水肿 64.6% 心脏超声 LA 45.3 10.7 mm LV 67.0 13.0 mm EF 33.8 12.4 mm PAP 39.0 17.2 mmHg 项目 右房压（RAP mmHgmmHg ）8.166.15 右室压（RVP mmHgmmHg ）20.9 10.5 肺动脉压（PAP mmHgmmHg ）31.9 13.5 肺动脉楔压（PCWP mmHgmmHg ）22.4 12.4 心排血量（CO L/min）4.26 1.47 心排指数 （CI）2.34 0.77 肺动脉血管阻力（PVR dynes/sec/cmdynes/sec/cm-5 -5 ） 203.1 151.9 外周血管阻力（SVR dynes/sec/cmdynes/sec/cm-5 -5 ） 1514.2 524.9 144例中重度心力衰竭患者 基本临床特征 144例中重度心力衰竭患者 基本临床特征 治疗药物 利尿剂 100% 地高辛 100% ACEI 72% 受体阻滞剂 （131例）91% 安体舒通 100% 硝普钠或硝酸甘油 100% 多巴胺或多巴酚丁胺 100% 基线线12h后24h后 RAP8.157.386.52 RVP20.98.18 10.2 PAP31.928.1 26.5 PCWP22.417.6 15.3 CI2.342.342.32 PVR203.1212.7232.9 SVR1514.21416.71361.6 治疗前后有创血液动力学指标的变化 13例未使用患者分析 风心病术前 2例 房颤伴长间歇 1例 III AVB 1例 急性左心衰 2例 哮喘 2例 肺动脉高压 1例 心动过缓 2例 心脏移植术前 2例 受体阻滞剂使用情况 加量维维持先加 后减 减量停用未用合计计 DCM 2040452273 CHD 1013040532 瓣膜病术术后 57001417 监护室中应用-受体阻滞剂的经验监测 出入液量 严格保证使用-受体阻滞剂初期负平衡 必须出量入量（每日多时间段统计） 体重 晨起体重的测量更为准确的反映了患者昨日全 天的出入量情况。 血压和心率 心率55次/min ，血压90/60mmHg (特别 注意较基础血压和心率下降的程度) 二、三度房室传导阻滞 应将-受体阻滞剂减量或停用 恰当掌握受体阻滞剂 心衰加重 心衰减轻 受体阻滞剂加重心衰 静脉血管活性药物 利尿剂 ACEI 新近的受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到 受体阻滞剂 布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效， 可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟 交感活性作用有关 在MERITHF研究中，NYHA IV级心衰患者的病死率虽然 在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9对21.1），但死亡 和住院率的综合终点在美托洛尔组却 比安慰剂组更高（47.8 对43.4） 受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定 -阻滞剂治疗严重心衰 Background: Vicious Circle of Ischemia and an AHF attack Ischemic heart disease Acute heart failure Ischemia attack Chronic Heart Failure Objective To investigate whether the treatment of introvenous beta-blocker infusion on the improvement of cardiac ischemia may further improve the acute heart failure so as to find a method in the management of this severe condition Selection of Patients lpatients with IHF and LVEF 45%. lThe patients are undergoing an acute aggravation lTypical symptoms of acute left heart failure with or without pulmonary edema. lEach patients must has an ischemic evidence of ECG changes. The BP and HR are increasing during the AHF onset. lNot well responded to the routine treatment of AHF, including diuretic and vasodilatation agents Methods lMetoprolol intravenous infusion lDosage： Titrate from low dose 1-5mg per time，up titrate to 20mg Oral administration after symptoms were relieved lPay close attention to the HR, BP, ST segment changes GenderMale (9 cases)female (6 cases) Age61 18 (yrs) 63 15 (yrs) Weight65 16 (kg) 62 12 (kg) Height168 9 (cm) 159 8 (cm) SBP113 24 (mmHg)116 19 (mmHg) DBP68 11 (mmHg)66 9 (mmHg) HR66 14 (bpm)64 13 (bpm) LVDd60.4 5.3 (mm)57.6 7.5 (mm) LVEF38% 14%40% 11% NYHA classII(2)-III(7)II(1)-III(5) Characteristic before AHF attack Basic diseases of Patients GenderMale (9 cases)female (6 cases) Hypertension63 Diabetes 33 angina96 OMI54 AMI attack11 Characteristics at onset of AHF GenderMale (9 cases)female (6cases) SBP132 23 (mmHg)125 22 (mmHg) DBP71 13 (mmHg)67 10 (mmHg) HR87 21 (bpm)89 18 (bpm) Short breathseveresevere Cough/expectorationmild 6 / severe 3mild 3 / severe 3 orthopneayesyes CXRPul.cong.7/edema2Pul.cong.4/edema2 ST segmentDepres.8/elevated1Depre.4/elevated2 The characteristic after AHF attack Gendermale (9 cases)female (6cases) SBP106 20 (mmHg)101 17 (mmHg) DBP61 9 (mmHg)63 8 (mmHg) HR64 11 (bpm)62 13 (bpm) Short breathmarked relieve marked relieve Cough/ expectorationmarked relieve marked relieve Orthopneamarked relieve marked relieve CXR Pul.cong./edema marked relievemarked relieve ST segment changesrecovery (7)recovery (5) Improve time40 35 (min)39 38 (min) Safety lAmong the 15 treated patients, there were no patients aggravated or progress to death. Case 1 Patient characteristics at admission and treatment response： Male patient, 74 yrs old History of OMI for 7 yrs（inferior and anterior wall) Present illness: in recent years, the patient has suffered from excertional chest pain and nocturnal paraxysmal dyspnea with heavy sweating and white foam sputum several times. This time he is reenter the hospital for the reason again. PE: BP 120/80 mmHg，rales can be heard at lower lungs of both side, HR 80 bpm，no murmurs can be heard； UCG：LA 54 mm、LV 67 mm、LVEF 38% Case 1 Initial Diagnosis Ischemic cardiomyopathy， OMI (anterior and inferior wall) ， Cardiac dilatation, Cardiac function: NYHA IV Diabetes (2 type) After routine treatment of CHF and ischemia, the symptoms were relieved significantely. Case 1 Acute onset of heart failure In the morning at the fourth day after breakfast, the patient suffered severe dyspnea and orthopnea with sweating heavily again. Rales can be heard at all field of both lungs. BP 145/65 mmHg，HR 96 bpm； ECG：ST segments significantly depressed in V5-V6，I、aVL leads； V1-V3，AVR elevated Chest X-ray showed pulmonary edema. Treatments： Routine treatment of acute heart failure with high doses of frusemide, nitroglycerin, nitroprusside, morphine etc. However the patients symptoms did not improve in about half an hour. Metoprolol was given to patients by intravenous infusion at a total dose of 15mg within 15 minutes； Case 1 After 30 minutes, HR was lowered to 70 bpm, the symptom of dyspnea was significantly relieved. Rales in both lungs were also diminished. ST segments was returned and become an LBBB. Chest X-ray at the seco