正性肌力药物在心力衰竭中的应用课件幻灯

正性肌力药物在正性肌力药物在心力衰竭中的应用 中国医科大学盛京医院 李晓东 1MERIT-HF, AHA nov 98 内 容 l正性肌力药的应用历程及地位 l正性肌力药的分类及临床应用 2MERIT-HF, AHA nov 98 1750 1800 1850 1900 1950 2000 洋地黄 (William Withering, 1785) 利尿剂,血管扩张剂, 非洋地黄类正性肌力药 1987 ACE inhibitors 1995 Beta-blockers 1999 Aldosterone antagonists 2003 Angiotensin receptor (AT-1) antagonists Approaches with Prognostic impact Approaches with symptomatic impact only 3MERIT-HF, AHA nov 98 1775年12月8日，William Withering首次给一位 50岁左右的男性“气喘”患者服用洋地黄叶的煎剂， 取得了缓解症状和“大量排尿”的治疗效果 1785年，在其传世之作洋地黄在医学中的某 些应用中就详细描述了洋地黄中毒的临床表现， 70年代以后非洋地黄类正性肌力药问世 多巴胺(1972), 多巴酚丁胺(1975), 氨力农(1979), 米力农(1984) 正性肌力药的应用历程 4MERIT-HF, AHA nov 98 DIG（Digitalis Investigation Group） 本实验观察了地高辛对心衰患者存活率的影响， 多中心研究，入选7788例心衰患者，其中级（ 13.7% ）、级（ 53.3% ）、级（ 30.7% ）、级（ 2.2% ）. 平均EF45% 在ACEI和利尿剂治疗的基础上随机分为对照组和地高辛治疗组。 平均随访37个月（28-58个月） 结果 总死亡率两组分别为35.1%和34.8%，（P=0.80）。 结论 地高辛不影响心力衰竭患者的总病死率，但能降低总住院率、心 力衰竭恶化住院率和死亡或心力衰竭恶化住院的总发生率 N Engl J Med 1997;336 :525- 533 5MERIT-HF, AHA nov 98 米力农生存率前瞻性随机评估试验（ PROMISE ) l为多国家、多中心、随机双盲、安慰剂对照的临 床试验，旨在评估米力农长期口服治疗对严重心 力衰竭患者生存率的影响。 l对象为心功能级或级至少已经持续3个月，并 已使用地高辛、利尿剂和ACE抑制剂至少4周的心 力衰竭患者。 l共1088个患者已进入试验，随访时间为6.1个月（ 1d20个月）。 N Engl J Med 1991;325 :1468-1475 6MERIT-HF, AHA nov 98 米力农生存率前瞻性随机评估试验（ PROMISE ) l主要结果如下： l（1）病死率：米力农组为168例，安慰剂组为127例，米 力农组增加28%（P=0.038）。死于心血管病原因者，米力 农组为165例，安慰剂组为119例，米力农组增加34%（ P=0.016） l（2）心功能变化：两组患者在观察期间，心功能级别改 善或恶化的例数无差别。米力农组需再次入院治疗的患者 数显著多于安慰剂组（44%对39%，P=0.041） l 结果表明，严重心力衰竭患者在标准疗法即地高辛 、利尿剂和ACE抑制剂三联治疗的基础上加用米力农，会 增加病死率和病残率。 N Engl J Med 1991;325 :1468-14757 MERIT-HF, AHA nov 98 这个转变即从短期的血液动力学/药理学措施 转为长期的修复性的策略 目的是改变衰竭心脏的生物学性质 心力衰竭的治疗目标 不仅仅是改善症状，提高生活质量 更重要的是针对心肌重塑的机制， 防止和延缓心肌重塑的发展， 从而降低心力衰竭的死亡率和住院率。 8MERIT-HF, AHA nov 98 地高辛已不属于常规用药, 应用的目的是改善症状 患者应首先应用能降低死亡和住院危险的药物 如ACE抑制剂和-受体阻滞剂 如患者已在应用地高辛者，也不必停用， 而应立即加用ACE抑制剂和-受体阻滞剂 由于地高辛不能降低病死率，因而不主张早期应用， 不推荐应用于NYHA心功能级患者 2005 ACC/AHA从I类到IIa类推荐 洋地黄类 2005 ACC/AHA 用于选择性病人的IIa类推荐的药 9MERIT-HF, AHA nov 98 慢性心衰患者长期,间歇静脉滴注cAMP依赖性 正性肌力药 未证实有效、不推荐应用的药物 -2005 ACC/AHA 急性心衰时有外周低灌注的表现(低血压,肾功 能减退)伴或不伴充血或肺水肿(在利尿剂和血管 扩张剂剂量合理时无效)的病人,可以用正性肌力 药, IIa类推荐 ESC急性心衰诊断和治疗指南 10MERIT-HF, AHA nov 98 正性肌力药物分类 分为两大类， l 洋地黄类， l 非洋地黄类。 受体激动剂； 磷酸二酯酶抑制剂。 钙增敏剂 11MERIT-HF, AHA nov 98 洋地黄制剂在心衰中的作用 与其它正性肌力药物不同，洋地黄类药物的作用 v不依赖于细胞内CAMP水平升高 v抑制心肌细胞膜钠Na+-K+-ATP酶活性 v 降低神经内分泌系统的活性 惟一长期治疗不增加死亡率的正性肌力药物 12MERIT-HF, AHA nov 98 洋地黄洋地黄在心力衰竭时的应用在心力衰竭时的应用要点要点： 地高辛应用的目的在于改善收缩性心力衰地高辛应用的目的在于改善收缩性心力衰 竭患者的临床状况，应与利尿剂、竭患者的临床状况，应与利尿剂、ACEACE抑制抑制 剂和剂和 - -受体阻滞剂联合应用。受体阻滞剂联合应用。 地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动 患者。患者。 地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡 率的作用，因而不主张早期应用。不推荐应率的作用，因而不主张早期应用。不推荐应 用于用于NYHANYHA心功能心功能I I级患者级患者。 13MERIT-HF, AHA nov 98 洋地黄洋地黄在心力衰竭时的应用在心力衰竭时的应用要点要点： 地高辛常用剂量地高辛常用剂量0.1250.125mg-0.25mg/dmg-0.25mg/d。7070岁以上，肾岁以上，肾 功能减退者宜用功能减退者宜用0.1250.125mgmg，1 1日日1 1次或隔日次或隔日1 1次。次。 虽然有学者主张应用地高辛血清浓度测定指导选择虽然有学者主张应用地高辛血清浓度测定指导选择 地高辛的合适剂量，但尚无证据支持这一观点。地高辛的合适剂量，但尚无证据支持这一观点。 与传统观念相反，地高辛安全、耐受性良好。不良与传统观念相反，地高辛安全、耐受性良好。不良 反应主要见于大剂量时，但大剂量对治疗心力衰竭并反应主要见于大剂量时，但大剂量对治疗心力衰竭并 不需要。不需要。 长期应用地高辛，剂量在一般认可的治疗范围内，长期应用地高辛，剂量在一般认可的治疗范围内， 是否会产生不良的心血管作用，目前还不清楚。是否会产生不良的心血管作用，目前还不清楚。 14MERIT-HF, AHA nov 98 根据肾功能调节剂量 当CLcr90 ml/min， 地高辛可用0.25mg/d； CLcr在6089 ml/min ，地高辛用0.125mg/d， CLcr在3059 ml/min， 地高辛用0.125mg/隔天， 当CLcr29 ml/min， 不能应用地高辛。 简易评价肌酐清除率（CLcr）:即Crockroft和Gault公式： CLcr=（140-年龄）+体重（ kg）72肌酐（mg/L）。 15MERIT-HF, AHA nov 98 受体激动剂 受体激动剂作用机制: 受体激动剂与心肌细胞膜上受体结合,通过G蛋 白偶联激活腺苷酸活化酶(AC) ,催化ATP 生成c- AMP ,c-AMP 促使L型钙通道Ca2 +内流增加,细胞 内Ca2 + 浓度上升,起到正性肌力作用。 多巴胺(dopamine) 及多巴酚丁胺(dobutamine) 16MERIT-HF, AHA nov 98 多巴胺 多巴胺是合成去甲基肾上腺素的前体。 静注5min内起效,持续5-10min ,半衰期2min。 12 gkg-1 min-1时, 兴奋多巴胺1 受体, 使肾动肠系膜动脉及冠状动脉扩张,肾血流滤过率增加、 有利尿作用。 210g kg-1min -1时, 兴奋1受体, 增加心肌收缩力和心输出量,降低外围阻力。 10gkg-1min-1时, 主要兴奋和1 受体, 心输出量增加,动、静脉收缩,外围阻力加大,血压上升。 17MERIT-HF, AHA nov 98 多巴胺 l适用于: 难治性心衰 低血压或少尿的心衰 心源性休克 心脏手术时及手术后急性心衰 与多巴酚丁胺合用可减少两药的剂量 与硝普钠合用治疗严重泵衰竭 连续使用4-7天后可产生耐受性 18MERIT-HF, AHA nov 98 多巴酚丁胺 l多巴酚丁胺为人工合成的儿茶酚胺类药物,有 较强的正性肌力作用。 l 药理作用:选择性1 受体激动剂,对2受体及 受体作用较弱。 l静注1-2min内起效,10min达高峰,半衰期2min, l静注速度 2.5 10gkg-1min-1， 可使心力衰竭患者心肌收缩力加强,心输出量 增加;左室充盈压下降,肺毛细血管楔嵌压和血 管外周阻力下降 19MERIT-HF, AHA nov 98 多巴酚丁胺 l适用于: AMI并发心力衰竭 难治性心力衰竭 心脏手术后出现的低心排血量综合征 20MERIT-HF, AHA nov 98 多巴酚丁胺 通过直接增强心肌正性肌力作用而改善 左室功能,故对低心排且左心室充盈压高 的患者疗效要优于多巴胺 多巴胺 有增加左室充盈压及增加平均动脉压的 作用,故对低心排血量伴明显血压偏低的 患者，作用优于多巴酚丁胺。 21MERIT-HF, AHA nov 98 异布帕胺 l异布帕胺是一种口服多巴胺受体激动剂,药理作用 : l(1) 刺激多巴胺1 受体发挥多巴胺的扩血管作用; l(2) 刺激多巴胺2 受体使去甲基肾上腺素产生减少 ,多巴胺合成释放增加, l短期应用异布帕胺可增加心脏指数、心搏出量及 心脏做功指数,外周血管阻力下降,对平均动脉压 及心率无影响。 l长期应用(PRIME2 研究) 可增加病死率 22MERIT-HF, AHA nov 98 普瑞特罗 l普瑞特罗 是人工合成非儿茶酚胺化学结构的拟交 感胺类药物, l 有1 受体部分激动剂作用,类似多巴酚丁胺。 l此药易致心律失常,不能长期使用。 23MERIT-HF, AHA nov 98 二.磷酸二酯酶抑制剂(PDEI) lPDEI 为非洋地黄非儿茶酚胺类正性肌力药,通过 抑制c-AMP在心肌及周围血管平滑肌中的降解, 而发挥正性肌力作用。 l氨力农(amrinone) 和米力农(milrinone) , 依诺昔酮,皮洛昔酮,威那力农, 24MERIT-HF, AHA nov 98 氨力农 l氨力农具有正性肌力和直接扩血管作用。可使心 脏指数增加,左室舒张末压下降,肺毛细血管楔嵌压 下降,心输出量增加,肾血流量增加,改善肾功能,有 利尿、消肿作用。 l静注后2min起效,10min内达高峰,半衰期4-6min l静注 0.75mg/ kg, 每日1-2次 l静滴 初始给0.75mg/ kg静注，(不超过50mg) 再以510g/(kgmin)维持滴注 25MERIT-HF, AHA nov 98 l临床观察表明: l (1) 氨力农加地高辛治疗心衰效果不如单用地 高辛; l (2) 氨力农加血管紧张素转换酶抑制剂或血管 扩张剂可引起低血压; l (3) 氨力农加多巴酚丁胺,疗效有相互叠加作用 。 l 长期应用可致血小板减少 26MERIT-HF, AHA nov 98 米力农 l米力农药理作用与氨力农相同,但其正性肌力作用 是氨力农的20 倍,可使左室舒张末压下降,心脏指数 增加,肺毛细血管楔嵌压下降,右房压下降,外周血管 阻力下降。无药物性血小板减少症发生。 l用法: 短期静注 首剂25g/ kg ,10-20分钟内注射完, 而后以0.3750.75g/ /(kgmin)速度静脉滴注。 一般用药为4872 h 27MERIT-HF, AHA nov 98 l米力农适合于治疗急性心衰,尤其是心脏手 术后因心肌抑制所致的收缩性急性心衰, l慢性心衰急性恶化时可做短期辅助治疗。 l快速房颤患者先用洋地黄控制心室率,频发 室性心律失常者亦应先控制心律失常后再 使用米力农 l肾功能不全者慎用。 28MERIT-HF, AHA nov 98 钙增敏剂 左西孟旦（levosimendan） 它不是通过增加心肌细胞内的钙离子浓 度，而是通过增加细胞收缩蛋白对Ca+敏感 度来增加心肌细胞的收缩力。 在改善心脏泵功能时，并不增加心率，能 有效缓解症状，改善预后。 29MERIT-HF, AHA nov 98 左西孟旦抗心力衰竭作用机制 l左西孟旦抗心力衰竭作用机制有三点，即： 钙离子敏