单基因遗传病医学

医学细胞生物学和遗 传学 单基因遗传与单基 因遗传病 第九章 单基因遗传和单基因遗传病 n第一节 单基因遗传的基本定律 n第二节 单基因遗传病 第一节 单基因遗传的基本定律 分离定律 一 自由组合定律 二 连锁互换律 三 一、分离定律 奥国人，天主教神父 。主要工作：1856- 1864经过8年的杂交 试验，1865年发表了 植物杂交试验的 论文。 v1 杂交试验 子二代个体数 高茎 矮茎 787 277 一、分离定律 n2 理论假设和解释 n（1）生物性状的遗传由遗传因子决定（遗传因子 后来被称为基因。基因分为显性基因和隐性基因 。分别用大写字母和小写字母表示。 n（2）在生物的体细胞内，遗传因子是成对存在的 。 n（3）生殖细胞中只含有单个基因或单个基因 n（4）当显性基因和隐性基因经杂交同存于一个细 胞时，为显性性状。 一、分离定律 一、分离定律 n3 测交：子一代和隐形 亲本杂交的方法。 n分离定律的内容 在杂合体内，等位基因 分别位于一对同源染色体上 ，具有一定的独立性，在杂 合体形成配子时，等位基因 随着同源染色体的分开而分 离，分别进入两个不同的配 子，独立地随着配子遗传给 后代。 一、分离定律 n4 分离定律的细胞学 基础： 二、自由组合定律 1 两对相对性状的遗传试验 P F1 F2 个体数 二、自由组合定律 n2对自由组合现 象 的解释 二、自由组合定律 黄圆 9/16 黄皱 3/16 绿圆3/16 绿皱1/16 二、自由组合定律 n4 侧交 黄圆 黄皱 绿圆 绿皱 1 1 1 1 二、自由组合定律 n生物在形成配子时，等位基因彼此分离，非等 位基因以均等的机会随机组合到不同的配子中 。 n5 自由自合定律内 容 三、.基因的连锁和交换定律 n1 完全连锁 v摩尔根把位于 同一条染色体上 的不同基因伴随 传递的现象称为 连锁。 三、基因的连锁和交换定律 n完全连锁 如果连锁的基因没有 发生交换，作为一个 整体想后代传递，这 种连锁叫完全连锁 三、基因的连锁和交换定律 n2 不完全连锁 v如果位于同一条染色 体的基因大部分联合传 递，少部分发生了基因 重组，这种现象称不完 全连锁。 第二节 单基因遗传病 n单基因遗传病(monogenic disease)简称单基因 病(single-gene disorder)，是指主要受一对等 位基因控制而发生的遗传病，其传递方式遵从孟 德尔定律。 常染色体显性遗传 二 常染色体隐性遗传 三 X-连锁显性遗传 四 X-连锁隐性遗传 五 Y连锁遗传 六 系谱及系谱分析 一 影响单基因病的因素 七 一 系谱及系谱分析 n系谱(pedigree)是指从先证者（proband）或索 引病例（index case）开始，追溯调查其家族各 个成员的亲缘关系和某种遗传病的发病（或某种 性状分布）情况等资料，用特定的系谱符号按一 定方式绘制而成的图解 一 系谱及系谱分析 二 常染色体显性遗传 1 定义：致病基因在常染色体上，是显性基 因 n 2 病例：短指，多指等 n 3 遗传分析：致病基因，正常基因a n 正常人：aa n 患者：（少见） a n 4 患病家庭：a aa a a（少见 ） 二常染色体显性遗传 n 患病家庭 二常染色体显性遗传 5 家族特点 （1）患者的双亲中往往有一个是患者，且大 多为杂合体； （2）患者的同胞中约有1/2的个体患病，且 男女发病机会均等； （3）患者的每个子女都有1/2的发病风险， 故系谱中可看到本病的连续遗传现象； （4）双亲无病时，子女般不患病，只有在 基因突变的情况下，才能看到双亲无病时子女患 病的病例。 二常染色体显性遗传 6 完全显性 n完全显性是指杂合子患者表现出与显性纯合子患 者完全相同的表型。 n病例 n家族性结肠息肉是一种常染色体显性遗传性疾病 ，全结肠与直肠均可有多发性腺瘤，多数腺瘤有 蒂，乳头状较少见，息肉数从100左右到数千个 不等，自黄豆大小至直径数厘米，常密集排列， 有时成串，其组织结构与一般腺瘤无异。 本病患 者早期大多数可无症状，最早的症状为腹泻，也 可有腹绞痛、贫血、体重减轻和肠梗阻。常在青 春期或青年期发病，好发年龄为2040岁。 二 常染色体显性遗传 一例多发性结肠息肉家族系谱 二常染色体显性遗传 n7 不完全显性 n在AD遗传中，杂合体的隐性基因也有一定程度的 表达，使杂合体的表型介于显性纯合体与隐性纯 合体的表型之间，称为不完全显性 1 2 1 2 3 1 软骨发育不全系谱软骨发育不全系谱 (MIM 100800)(MIM 100800) 二常染色体显性遗传 n8 共显性 n共显性是指一对等位基因之间，彼此没有 显性和隐性的区别，在杂合状态下，两种 基因的作用都完全表现出来。人类ABO血型 中AB血型的遗传就属于共显性遗传。ABO血 型决定于一组复等位基因。所谓复等位基 因是指在群体中一对同源染色体的某一特 定位点有三种或三种以上的基因。IA 、IB 对i为显性， IA 、IB为共显性 lABO血型 IA IA和IAi 决定A抗原 A型血 IB IB和IBi 决定B抗原 B型血 ii 决定H物质 O型血 IA IB 决定A、B抗原 AB型血 二常染色体显性遗传 二 常染色体显性遗传 n9 不规则显性 不规则显性是指有些 常染色体显性遗传病， 有时由于某种原因杂合 体并不表现出相应的症 状，在系谱中会出现隔 代遗传的现象。带有显 性基因的某些个体，本 身虽然不表现出显性性 状，但他们却可以生出 具有该性状的后代。不 规则显性也称外显不全 ，多指(见右图)是不规 则显性的典型实例。 二常染色体显性遗传 上图是一个多指的系谱，2一定是杂合体患者, 其父 母表型均正常，那么2的致病基因到底来自父亲还是来自 母亲? 从系谱特点可知，2的致病基因是来自父亲(3) ，这可从2的二伯父为多指患者得到旁证。3带有的致 病基因由于某种原因未能得到表达，所以未发病。但该基 因有1/2的可能性向下一代传递，下一代在适宜的条件下又 可表现出多指症状。 二 常染色体显性遗传 n10 延迟显性 n延迟显性是指某些带有显性致病基因的杂合体， 在生命的早期不表现出相应症状，当发育到一定 年龄时，致病基因的作用才表现出来。 n 二 常染色体显性遗传 n 慢性进行性舞蹈病就是一种延迟显性遗传的疾病，致 病基因位于4号染色体上。杂合体在青春期无任何临床表 现，常于40岁以后发病，多数以舞蹈动作为首发症状。开 始不自主运动较轻，以后症状不断进展。杂合子患者的后 代都有1/2的发病风险，对于未患病的个体，并不能确定 其没有致病基因，可能还没到发病年龄。如系谱中1、 2、 4、5 一例慢性进行性 舞蹈病家族系谱 三 常染色体隐性遗传病 n 1 定义：致病基因在常染色体上，是隐性基因 n 2 病例：白化，先天聋哑等 n 3 遗传分析：致病基因 a ，正常基因 n 正常人： a(携带者） n 患者： aa n 4 患病家庭： a a 三常染色体隐性遗传病 n患病家庭 三常染色体隐性遗传病 5 家族特点 由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别 无关，男女发病机会相等； 系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连 续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者 一个患者； 患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携 带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的 正常同胞中有2/3的可能性为携带者； 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非 近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖 先，往往具有某种共同的基因。 三常染色体隐性遗传病 n一例常染色体隐形遗传 病家族系谱 三常染色体隐性遗传病 6 病例：白化病是一种常见 的常染色体隐性遗传病。 由于患者体内编码酪 氨酸酶的基因发生突变，使患 者体内酪氨酸酶缺乏而导致黑 色素的合成发生障碍，从而引 起白化症状。患者虹膜、皮肤 、毛发缺乏黑色素，羞明。现 以a表示该病的致病基因，与 其等位的正常基因为A，当一 对夫妇均为携带者时，他们的 后代将有1/4的几率是白化病 患儿，3/4的几率为表型正常 的个体，在表型正常的个体中 ，2/3为白化病基因携带者。 三 常染色体隐性遗传病 n7 近亲婚配的危害 n 医学遗传学上通常将3-4代内有共同祖先的一 些个体称为近亲。近亲婚配的危害主要是子女中 患病风险比非近亲婚配高，这是由于近亲婚配后 代基因纯合的几率比随机婚配高。 父母和子女之间以及同胞之间，任何一个基 因相同的可能性为1/2，称为一级亲属；一个人和 他的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母和外祖父母之 间，基因相同的可能性为1/4，称为二级亲属；表 兄妹或堂兄妹之间基因相同的可能性为1/8，称为 三级亲属；依次类推。 如果某种常染色体隐性遗传病，在群体中携 带者的频率为1/50，随机婚配出生患儿的风险为 1/501/501/41/10000，表亲婚配出生患儿 的风险为1/501/81/41/1600，二者相差 6.25倍。如果群体中携带者的频率为1/500，二者 相差60多倍，因此近亲婚配会增加群体中隐性遗 传病的发病率。而且常染色体隐性遗传病愈少见 ，近亲婚配的危害愈大。 三常染色体隐性遗传病 n8 选择偏倚与校正 四 X-连锁显性遗传 n 1 定义：致病基因在染色体上 n 是显性基因 n 2 病例：抗维生素性佝偻病 n 3 遗传分析：致病基因D n 正常基因d n 男性正常 男性患者 n d D n 女性患者 女性 正常 n DD（少见） Dd dd n 四 X-连锁显性遗传 n4 患病家庭 四 X-连锁显性遗传 5 家族特点 人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常 较轻； 患者的双亲中必有一名是该病患者； 男性患者的女儿母亲全部都为患者，儿子全部正 常 女性患者（杂合子）的子女中各有50的可能性 是该病的患者； 系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体 显性遗传一致。 四 X-连锁显性遗传 n6 病例 n抗维生素D性佝偻病是X连锁显性遗传病，它与一 般佝偻病不同，其发病原因是由于肾小管对磷的 重吸收能力和小肠对钙、磷的吸收能力均不健全 ，造成尿磷增加，血磷降低，使患者的骨质钙化 不全而引起佝偻病。患儿可有O形腿、X形腿、鸡 胸等骨骼发育畸形和生长缓慢等症状。治疗这种 佝偻病时，采用普通剂量的维生素D和晒太阳均难 有疗效，必须使用大剂量的维生素D和磷酸盐才能 收到治疗效果，所以人们通常称之为抗维生素D性 佝偻病。 四 X-连锁显性遗传 一例抗维生素D 性佝偻病的家族 系谱 五 X-连锁隐性遗传 n 1 定义：致病基因在染色体上 n 是隐性基因 n 2 病例：红绿色盲，血友病 n 3 遗传分析：致病基因d n 正常基因D n 男性正常 男性患者 n D d n 女性正常 携带者 女性患者 n DD Dd dd n 五 X-连锁隐性遗传 n4 患病家庭 五 X-连锁隐性遗传 5 家族特点 人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只 有男性患者；（双亲无病时，儿子可能发病，女 儿则不会发病） 男子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也 为携带者（或患者） 男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外 甥、外孙等也有可能是患者； 如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲 一定是携带者。 五 X连锁隐性遗传 n病例： n血友病 五 X-连锁隐性遗传 英国的维多利亚女王血友病A家系谱 五 X-连锁隐性遗传 六 Y连锁遗传 决定某种性状或疾病的基因 位于Y染色体上，则这种性 状或疾病的传递过程叫Y-连 锁遗传(Y-linked inheritance) 。由于Y染 色体只存在于男性个体，其 遗传方式为全男性遗传 (holandric inheritance)，即Y-连锁 性状只由父亲传递给儿子， 再由儿子传递给孙子。 多毛耳多毛耳 ( (MIM 425500)MIM 425500) 七 影响单基因遗传病发病的因素 基因多效性 1 遗传异质性 2 遗传印记 3 从性遗传和限性遗传 4 遗传早现与动态突变 5 同一基因可产生显性或隐性突变 6 X染色体失活 8 拟表型 7 七 影响单基因遗传病发病的因素 n1 基因多效性 n基因多效性(pleiotropy)：一个基因有多种生物 学效应。 n基因的初始效应：指基因通过转录和翻译过程指 导一条多肽链的合成。 n基因的次级效应：指由多肽链所构成的蛋白质或 酶所参与或控制的各种生理过程。 如镰形细胞贫血症，正常红细胞为双凹形圆饼状， 异常血红蛋白引起红细胞镰变,这是初级效应，红细胞 镰变后使血液粘滞度增加、局部血流停滞、各组织器官 的血管梗塞、坏死，引起各种临床表现，这些临床表现 都是次级效应。 七 影响单基因遗传病发病的因素 n2 遗传异质性 n n 遗传异质性遗传异质性( (genetic heterogeneity)genetic heterogeneity)：几种基几种基 因型可以表现为同一种或相似的表型，这种表型因型可以表现为同一种或相似的表型，这种表型 相似而基因型不同的现象叫做遗传异质性。相似而基因型不同的现象叫做遗传异质性。 n n 等位基因异质性等位基因异质性( (allelic heterogeneity):allelic heterogeneity):同一基同一基 因座位上相同基因的不同突变可引起不同疾病的因座位上相同基因的不同突变可引起不同疾病的 现象称为等位基因异质性现象称为等位基因异质性(allelic (allelic heterogeneity)heterogeneity)。 n n 基因座异质性基因座异质性( (locus heterogeneity):locus heterogeneity):不同基因不同基因 座上的突变引起同一种遗传病的现象称为座位异座上的突变引起同一种遗传病的现象称为座位异 质性质性 n n 表型模拟表型模拟 ：在个体发育过程中，由于环境因素的在个体发育过程中，由于环境因素的 作用，使个体所产生的表型与某一特定基因所产作用，使个体所产生的表型与某一特定基因所产 生的表型相似或相同的现象，称为表型模拟生的表型相似或相同的现象，称为表型模拟 ( (phenocopyphenocopy) )，也称为拟表型。，也称为拟表型。 n n 基因型模拟：基因型模拟： 基因型不同而表型相同称为基因型基因型不同而表型相同称为基因型 模拟模拟 七 影响单基因遗传病发病的因素 n3 遗传印记 n 来自父母双方的同源染色体或等位基因，表现 出功能上的差异，因此，所表现出的表型也不同 ，这种现象称为遗传印记（genetic imprinting ）。 n如同为del(15)(q11-13),有两种病症：WPS（ 父亲）、AS（母亲） 有多个印记基因 PWS综合症（父亲） 吃不饱综合症 PWS由染色体15q上 PWS临界区域内缺失父 亲表达的基因所引起。 至少有10个不正常基因 与普氏症有关 七 影响单基因遗传病发病的因素 AS综合症（母亲） 特点包括智力发育迟缓,智力的残疾, 严重的语音障碍,运动协调能力差(共济 失调)。也有儿童复发最严重癫痫发作 ，小脑袋(头小畸型症)。6 12个月发 育迟缓特征明显,其他常见的症状和体 征通常出现在儿童早期。Angelman综 合症孩子通常有个快乐、兴奋的举止经 常微笑,大笑,挥手运动加上独特的面部 特征,被描述为“天使”。 父系等位基因 不表达，称为父系 印记；母系等位基 因不表达称为母系 印记。 七 影响单基因遗传病发病的因素 n 如Huntington病的致病基因如是从母亲 传来，则子女的发病年龄与母亲的发病年 龄相同且病情较轻；如致病基因是从父亲 传来，则子女的发病年龄要比父亲的发病 年龄提前且病情较重。 若致病基因从父亲传来，发病年龄小，多在20 岁之前发病且病情重。 若致病基因从母亲传来，发病年龄大，多在 40岁以后前发病且病情轻。 七 影响单基因遗传病发病的因素 n4 从性遗传和限性遗传 n 限性遗传(sex-limited inheritance)：是指常 染色体上的基因只在一种性别中表达，而在另一 种性别完全不表达。 nFemale:子宫阴道积水症 nMale:前列腺癌 n华佗治忧郁症 从性遗传(sex-conditioned inheritance) ：是指位于常染色体上的基因在不同的性别有不 同的表达程度和表达方式，从而造成男女性状分 布上的差异(秃顶，MIM 109200)。 七 影响单基因遗传病发病的因素 一例早秃患者 代表疾病之一：秃顶 属于AD 男性 女性 杂合子男性表现秃顶，杂合子女 性不表现秃顶与雄激素的作用有 关。 代表疾病之二：原发性血色素病 属于AD ，男性 女性，铁代谢 障碍引起皮肤 色素沉着、肝 硬化、糖尿病女性因月经、流 产 、妊娠等失血减轻铁沉积。 七 影响单基因遗传病发病的因素 n5 遗传早现与动态突变 遗传早现遗传早现( (anticipation)anticipation)：疾病在世代的发病疾病在世代的发病 过程中存在发病年龄逐渐提前或病情逐代加重的过程中存在发病年龄逐渐提前或病情逐代加重的 情况。情况。 同一种疾病在发病年龄和症状轻重方面也有变化 ，发病愈早愈容易变成重症，症状愈重则愈客易 引起医生注意。如果患者幼年就患重症，这样的 患者就不可能与别人结婚。所以后代患者多系轻 症患者。而年轻世代的重症患者的祖先多为轻症 患