医学课件大剂量mtx的临床应用

大剂量MTX的临床应用 中山大学附属第三医院血液科 李晓青主治医师 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX），又称氨甲蝶呤 ，化学结构与叶酸相似。MTX是叶酸抗剂，抗代谢 药物。 常规剂量：30-40mg/m2 大剂量MTX：20mg/Kg/次 或 1g/m2/次。 临床应用：急淋白血病、非何杰金氏淋巴瘤、骨肉 瘤等。 一、MTX作用机制 MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的竞争性抑制 作用，使二氢叶酸不能变成四氢叶酸，从而使5， 10-亚甲四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）的合 成受阻，影响DNA的合成(图1)。 甲酰四氢叶酸 （救援剂） 四氢叶酸 还 原 甲氨蝶呤 酶 5，10-甲撑 四氢叶酸 二氢叶酸 叶酸 脱氧尿苷酸 脱氧胸苷酸 DNA 脱氧胸苷酸合成酶 图1 甲氨蝶呤阻断DNA合成的作用环节和甲酰四氢叶酸救援机制 大剂量MTX的临床应用 、大剂量MTX长时间作用于肿瘤细胞能克服肿 瘤细胞对MTX的耐药性而达到治疗目的。 2、 MTX与二氢叶酸还原酶的结合是可逆的，如 有多余的二氢叶酸存在，就会在未被MTX占 据的结合点上发生竞争性结合，并被还原 为四氢叶酸。 大剂量MTX的临床应用 3、甲酰四氢叶酸能为增殖中的细胞提供还原叶 酸，也能促使MTX从细胞内游离出来，减少细胞 内游离的MTX的浓度。使DNA和RNA的合成作用得 以完成，从而挽救正常细胞和肿瘤细胞。 大剂量MTX的临床应用 血药浓度与疗效和毒性的关系 1.血药浓度与疗效 大剂量MTX可穿透各种生理屏障（血脑屏障，血眼 屏障，血睾屏障）；可扩散到血循环较差的实体瘤 ；可直接由血渗透至细胞膜内，维持有效的杀伤浓 度，克服耐药。 大剂量MTX的临床应用 MTX抗肿瘤的作用强度与肿瘤对MTX的 敏感程度有 关；与投药后所达到的高血药浓度以及持续在此 浓度的时间有关。 MTX有治疗作用的血清浓度：治疗开始后24小时为 110-5mol/L 大剂量MTX的临床应用 2血药浓度与毒性反应 MTX抑制恶性细胞的同时也对正常组织和器官的细胞 产生毒性作用。 细胞中毒的严重程度和接触时间的关系比和浓度的 关系更大。即；作用时间长短比血药浓度更重要。 大剂量MTX的临床应用 MTX中毒的血药浓度； 24小时 10-5mol/L； 48小时 10-6mol/L； 72小时 10-7mol/L MTX浓度在10-7mol/L以下，既无疗效，也无明显的 毒性作用。已受MTX抑制的细胞，要在血清MTX浓度 低于210-8mol/L时才能恢复合成DNA的能力。 甲氨蝶呤的不良反应 不良反应 发生率 临 床 表 现 处 理 消化道反应 7-39% 恶心，呕吐，腹泻 对症治疗或补液 消化道粘膜炎 6-9% 口腔溃疡，胃炎 注意口腔卫生 有感染者用抗菌素 骨髓抑制 5-8% 全血减少 必要时输血，抗菌素 肝功能受损 2-8% 一时性转氨酶胆红素升高 停药后能恢复 肾功能受损 1-7% 血肌酐升高，少尿,无尿 碱化尿液，输液 皮肤异常 1-4% 红斑性皮疹，痤疮样皮炎， 对症治疗 光敏性皮疹，寻麻疹， 搔痒，脱发 眼刺激症 1% 眼烧灼感，痒，视力模糊 对症处理 中枢神经症状 1% 头晕，头痛，抽搐，脑病 大剂量MTX的临床应用 四影响药物处置的因素 1、肾脏功能减退 肾脏功能减退会使MTX的消除率下降，血药浓度 升高。血MTX升高会进一步加重肾脏损害，形成 恶性循环。 2、 胸腹水 大量胸腹水可增加MTX的分布容积和使终末消除 半衰期延长。 大剂量MTX的临床应用 3 肠梗阻 完全或部分肠梗阻使通过胆汁由大便排出的MTX 减少，MTX滞留在肠道内的时间延长，增加肠道 的再吸收，使血药浓度升高。 大剂量MTX的临床应用 4、脱水或酸中毒 患者水的入量不足或出量过多都会由于尿量过少而 使MTX的肾消除率下降。 尿液呈酸性时，尿液中的MTX及其代谢产物未解离状 态的比率增加，易被再吸收，使血药浓度升高。 反之，碱性尿液使MTX呈解离状态，易被清除，是加 速MTX消除的重要措施之一。 大剂量MTX的临床应用 5、肝脏功能 肝功能减退对MTX的消除率无明显影响。 6、年龄 接受相同剂量的MTX治疗，所达到的血清MTX浓度 与年龄成反比。年龄越大，对MTX的消除速率越慢 。 大剂量MTX的临床应用 7、影响MTX药效的药物 5-FU、Ara-C和6-MP与MTX同时应用都加强MTX的治疗作 用和毒性作用。MTX前24小时内使用5-FU和MTX后24小时 使用LASP都能降低MTX的细胞毒性作用。 8、全脑照射与HD-MTX的应用顺序 HD-MTX应在全脑照射前用,全脑照射后再用HD-MTX会导 致严重的脑白质病。 大剂量MTX的临床应用 五、HD-MTX治疗原则 1、保证肾功能正常，治疗期间密切监测肾 功能 。血清肌酐浓度大于1.5mg/dl或肌酐清除率小于 25mg/min/m2，不用MTX治疗。 2、 加强水化、碱化尿液，保证24小时尿量 3000ml以上，尿PH值7.0以上。 大剂量MTX的临床应用 3、治疗期间每天监测血清MTX浓度，直至血MTX浓度 降至107mol/L为止。 4、常规使用甲酰四氢叶酸救援剂。MTX结束后12小 时开始，剂量为15mg/m2, 每6小时一次，共7-8次， 直至血清MTX浓度降至10-7mol/L以下。如72小时血清 MTX浓度仍高于10-7mol/L，则应 延长给药时间，直 至血清MTX浓度降至10-7mol/L以下。 大剂量MTX的临床应用 MTX高浓度下延续42-48小时未给予救援剂，正常 细胞的损害将不可逆转。 另一方面，对未处于高危状态下的患者，救援剂 的剂量不应过大，持续时间不应过长，否则，救 援正常细胞的同时也降低了MTX的抗肿瘤的作用。 救援剂的剂量和持续时间都要恰到好处。 大剂量MTX的临床应用 如在MTX后72小时内出现口腔粘膜毒性（粘膜 充血发红或粘膜溃疡），应追加CF4-6次；每2 小时用CF 3mg/10ml水含漱，每3小时用抗真菌 或不吸收抗菌素清洗口腔。弥漫性或痤疮样皮 疹也是追加CF的指征。 大剂量MTX的临床应用 HD-MTX-CF的几种常用方法： MTX静滴6小时, MTX结束后12小时或18小时CF解救 。 MTX静滴12小时，MTX结束后6小时或12小时CF解救 。 MTX静滴24小时，MTX结束后6小时或12小时CF解救 。 大剂量MTX的临床应用 HD-MTX（24小时静滴）应用常规 1、肾功能、血象、肝功能符合标准。 2、化疗前一天口服碳酸氢钠3-4克/日，别嘌呤醇 0.2 Tid。 3、化疗前12小时补液10%GS1000ml5%GNS1000ml 5%NaHCO3200ml。 大剂量MTX的临床应用 1、 HD-MTX化疗期间（72小时维持补液）： . 补液量： 3000ml/m2/天（125 ml/m2/小时） 液体成分：葡萄糖、盐水、碳酸氢钠、钾。 b. MTX 3-5g/m2，将总量的1/10加在100ml盐水中30分 钟内静滴，余下的MTX加入5%GNS 1000ml中 在23.5 小时内均匀静滴(输液泵控制滴速)。 大剂量MTX的临床应用 C、MTX结束后12小时（即开始用药后36小时），CF 15mg/m2 iv, q6h7次，或直至血清MTX浓度 7.0。 f、MTX开始用药24、48、72小时分别抽血检测MTX的 血清浓度。 g、密切监测肾功能。 大剂量MTX的临床应用 MTX血清浓度与CF解救： 24h：150umol/L (1.5 10-4mol/L); 36h: 3 umol/L ( 3 10-6mol/L) 42h: 1 umol/L ( 1 10-6mol/L) 48h: 0.4umol/L ( 4 10-7mol/L) 每6小时检测MTX血清浓度和CF解救, 直至MTX血清 浓度0.25umol/L ( 2.5 10-7mol/L) 大剂量MTX