药物不良反应与药源性疾病合理用药ppt课件

李增利 西安交通大学医学院 *合理用药培训班1 提 要 药物能改变生物学基本过程，其应用总是有发生不 良反应的可能。各国都很重视药物不良反应的监察 和收集，其目的是提高对不良反应的警惕和早期发 现。完善不良反应报告和正确解释不良反应资料(药 物流行病学的范围)对防治药物不良反应和保护病人 有十分重要的意义。 *合理用药培训班2 *合理用药培训班3 药物不良反应与药源性疾病 提纲 第一节 药物的不良反应 一、定义和分类 二、药物的不良反应和药源性疾病的病因学基础 第二节 药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理 一、药物不良反应和药源性疾病的诊断 二、药物不良反应和药源性疾病的治疗原则 第三节 药物不良反应和药源性疾病的监测 第四节 药源性疾病 第五节 中药的不良反应问题 *合理用药培训班4 一、药物不良反应的定义和分类: 药品：用于预防、治疗、诊断人的生理功能并规定有适应 症或者功能主治、用法用量的物质。 药品不良反应(adverse drug reaction, ADR)的定义： ADR是指合格药品正常用法用量下出现的与用药目的无 关的有害的反应。药品不良反应是药品固有特性所引的，任 何药品都有可能引起不良反应。但排除治疗失败、药物过量 、药物滥用、不配合治疗和药物误投。 *合理用药培训班5 *合理用药培训班6 药源性疾病是由药物引起的人体功能或结构的损害 ，并有临床过程的症候群，前者主要指用药后产生的某 种反应，后者强调组织、器官或系统损害。其实质是药 物不良反应的结果。 药物不良反应是所用药物特有的性质和病人某种决 定个体对药物反应方式的先天性和获得性性状之间的相 互作用的结果。因此，某些反应主要决定于药物(物理化 学性质、剂型、剂量、给药速率和途径)，而另一些反应 则主要决定于病人的性状(遗传、生理和病理变异)，也 有一些与两者都有关系。 *合理用药培训班7 （一）根据ADR出现的快慢分类 根据ADR出现的快慢，分为急性、亚急性和潜伏性反应 。 1.急性不良反应 给药后60min内观察到的反应，包括过 敏性休克、哮喘、恶心和呕吐等。 2.亚急性不良反应 为给药后1-24h内出现的反应，包括 皮疹、血清反应和胃肠道紊乱。 3.潜伏性不良反应 为给药2天或2天以上开始出现不良反 应，包括皮疹、器官毒性和迟发性运动障碍等。 二、药物不良反应的分类 （二）根据ADR的严重程度分类 1.轻度 引起患者轻度不适，但不需要改变临床治疗方 案。 2.中度 通常需要改变治疗方案或需住院治疗。 3.重度 有致残或危及生命的不良反应，需入院或延长 住院时间的不良反应。 *合理用药培训班8 (三)根据不良反应与药物剂量有无关系分类 1.与药物剂量有关(A型反应)：有些药物不良反应与 剂量大小有直接关系，如镇静催眠药引起的中枢神经系 统抑制性不良反应随剂量增加而加重，这类反应也称为 A型反应。A型反应的严重程度直接与所用药物的剂量成 比例，故可根据病人的需要和耐受程度调整剂量而能得 到防治。A型反应通常可在动物毒理学研究中发现，成 为预测人体可能发生某些不良反应的依据。 *合理用药培训班9 2.与药物剂量无关(B型反应)： 某些药物不良反应与剂量无关而被称为B型不良反应。 B型不良反应较少见，发生率低于5，死亡率高。由 病人敏感型增高所致，常表现为对药物反应发生质的改变 ，可能是遗传药理学变异引起，或者为获得性药物变态反 应，大多数具有遗传药理学基础的反应只有在病人接触药 物后才能发现，因而难以在首次用钥匙预防这类不良反应 发生，例如，异烟肼主要经乙酰化反应代谢，在慢乙酰化 者中，肝脏乙酰化酶活性低，引起的多发性神经病 (polvneuropathy)，是由遗传决定的毒性反应。本垒特点： 罕见非预期较严重时间关系明确 *合理用药培训班10 区别药物不良反应的类别是治疗和防止不良反应发 生的基础。A型和B型不良反应的主要特点和区别概括于 下表。 *合理用药培训班11 与剂量有关(A) 与剂量无关(B) 反应性质 定量 定性 可预见性 可 不可 发生率 高 低 死亡率 低 高 肝肾功能 毒性增加 不影响 预防 调整剂量 避免应用 治疗 调整剂量 停止用药 3.C型不良反应 一般指A型和B型之外的异常反应, 一般在长期用药后出现,潜伏期较长,没有明确的时间关 系,难以预测,常以疾病方式出现，如糖尿病、癌症、肝 肾功能损害等。机制不清。特点：背景发生率高。 非特异性。没有明确的时间关系。潜伏期较长。 不可重现。机制不清。 *合理用药培训班12 （四）按发生机制分类 可分为A、B、C、D、E、F、G、H、U 等共9类 。 (1)副作用(side effect) (2)毒性作用(toxic effect)： (3)后遗效应(residual effect)： (4)依赖性(dependence)： (5)特异质反应(idiosyncratic reaction)： 也称特异反应性(idiosyncrasy) (6)变态反应(allergic reaction)：也称过敏反应(hypersensitive reaction)，机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药 物发生的一种不良反应，由免疫系统介导。 *合理用药培训班13 （五）根据不良反应的性质分类 (7)致癌作用(carcinogenesis)：致癌作用和致畸作用 (teratogenesis)、致突变作用(mutagenesis)为药物引起的三 种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的 表达所发生的相互作用的结果。由于这些特殊作用发生 延迟，在早期不易发现，而且由于其表现可能和非药源 性疾病相似，很难将它与引起的药物联系起来，因此应 特别引起注意。药物可引起恶性和良性肿瘤，但以引起 恶性肿瘤的作用，即致癌作用更为重要。如：环磷酰胺 丝裂霉素 氯霉素 氯仿 甲硝唑 呋喃西林 呋喃妥因 非那 西丁 苯妥英 *合理用药培训班14 测试药物有致癌作用的实验方法有： 长期的体内试验:包括临床观察和药物流行病学研究 ； 短期体外试验:包括四种试验方法， a.将受试药物经体内或体外代谢转化后,测试代谢产物 和DNA共价结合的能力； b.检查受试药物对染色体的损伤能力； c.突变试验； d.哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成。 *合理用药培训班15 (8)致畸作用：结果为死亡或结构与功能异常,四个过程; 1)引起发育细胞或组织发生改变：基因突变；染 色体断裂、染色体不分离；干扰有丝分裂；改变核 酸的结构和功能；使正常前体和底物缺乏；封闭能 源，减少能量产生；改变细胞膜特性；使渗透平衡 失调；抑制酶活性。 2)病理性异常：胚胎发育异常；细胞死亡过多或 过少；不能发生细胞相互作用；生物合成障碍； 形态发生运动不良；组织机械破碎。 3)由于这些病理异常，使细胞或细胞产物生成过少而 影响局部形态发生异常或功能成熟，或者引起其他一些 生长和分化障碍。 4)最终导致胎儿畸形。 *合理用药培训班16 已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有： 氨蝶呤钠、雄激素类、白消安、苯丁酸氮芥,秋水 仙碱、环磷酰胺、已烯雌酚、异维A酸、巯嘌岭、甲氨 蝶呤、苯妥英钠、丙卡巴嗪、孕酮类、沙立度胺(反应 停)，丙戊酸钠等。 *合理用药培训班17 *合理用药培训班18 (1)副反应(side effect)：药物常用剂量引起的与药理学特性 有关的但非用药目的的作用。 (2)不良事件(adverse event)(adverse experience)：在使用药 物治疗期间发生的不良医疗事件；它不一定与治疗有因果 关系。 (3)不良反应(adverse reaction)： 发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用 于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药物反应。 *合理用药培训班19 （一）病人反应先天异常 1.变态反应 2.遗传因素决定的不良反应 药代动力学异常 药物效应动力学异常 特异质反应 3.先天敏感性增高引起的其他反应 *合理用药培训班20 (二)获得性异常 1.肝疾患 肝疾患可降低某些主要经肝代谢而消除的药物的 代谢，引起血浆药物浓度升高；导致不良反应例如肝硬化 时因利多卡因的代谢受损，引起严重的中枢神经系统毒性 ， 2.肾疾患 肾疾患时可因降低主要经肾排泄的药物或活性代 谢产物的清除，导致它们的血浆药物浓度升高，引起不良 反应。 *合理用药培训班21 3药物受体异常 由于某些靶器官代谢改变，药物受 体出现异常，引起受体敏感性改变，导致不良反应发生 。在低血钾时，机体对地高辛的毒性作用敏感性增高。 在呼吸抑制或垂体功能减退时，催眠药可引起过度的中 枢抑制。 *合理用药培训班22 (三)药物因素 1.由于剂量过大、生物利用度改变(如新的剂型、改变 赋型剂)、不恰当的给药途径等引起的不良反应。 2.停药反应 突然终止治疗可能发生严重的不良反应,很 多时候是因为受体反应性改变所引起。 3.立体异构(手性)药物和不良反应 许多药物是由右旋 D(+)-或R-对映体与左旋L-或S-对映体组成的混合物,即消 旋体.一些消旋体的两种不同对映体有不同的药理学特性, 表现出不同的药代动力学过程和药物效应,如;华法林,维拉 帕米 *合理用药培训班23 (四)药物相互作用 同时应用多种药物可因药物的相互作用而引起不良 反应增多。特别是代谢途径或者作用部位相同的药物合 用时。药物不良反应发生率随合用药物的种类增多而升 高，美国的一项研究总结了合用药物数和不良反应发生 率：5种以下4.2、6-10种为7.4、11-15种为24.2、t6 -20种为40.0、20种以上为45.0。有人调查了83200种 药物引起的3600种药物反应，其中6.9为药物相互作用 引起的。 *合理用药培训班24 (五)间接反应 药物的间接反应是指对第三者、而不是对服药患者本 人产生的不良反应，即不影响用药个体，而对另外的 机体产生作用,例如胎儿、哺乳的婴儿,肠道菌群。 1.胎儿畸形 沙利度胺 2.第三代效应 妊娠时应用已酰雌酚 3.对其它第三者的作用 伤害他人 *合理用药培训班25 药物不良反应危害 1. 对机体的危害 用药都可能发生反应 2. ADR发生率 10-20% 3. 重要药害事件: 氨基比林引起粒细胞缺乏症 欧洲 反应停事件 欧洲 德国 氨碘喹啉致视神经病变 日本 乙酰雌酚致阴道癌 美国 药物性耳聋 中国 100万聋哑儿童 *合理用药培训班26 第二节 ADR和药源性疾病的诊断和处理 一、药物不良反应和药源性疾病的诊断 临床诊断药物不良反应或药源性疾病的主要问题是 要正确确定它们和可疑药物之间的因果关系,这种关系的 确立有时十分困难,因为所发生的不良反应不是某一药物 所独有的,许多药物均可以引起。而且,被怀疑的药物常常 和其它药物合用,很难确定不良反应是何种药物引起.下述 方法可以帮助临床识别药物不良反应和药源性疾病。 (一)诊断药物不良反应的主要依据 *合理用药培训班27 *合理用药培训班28 *合理用药培训班29 *合理用药培训班30 *合理用药培训班31 *合理用药培训班32 *合理用药培训班33 一、药物不良反应监测的作用 在上市前的临床试验通常只是在数百例患者中观察药 物的疗效和不良反应，仅仅只是最常见的急性剂量依赖性 不良反应可以发现，对于一些少见或罕见的不良反应只能 在上市后监测中发现。这种情况直到1961年“反应停”事 件后才有转变。反应停1956年上市,具有镇静,催眠,止痛,退 热,和止吐作用,1961年发现约有10000例海豹儿 *合理用药培训班34 药物不良反应监测是发现药物新的和罕见的不良反 应和药源性疾病的主要方法。例如抗精神病药氯氮平 (clozapine)于1975年在芬兰上市，上市前仅有200例临床研 究。上市后6个月内，芬兰国家药物监测中心从3200例用 药者中发现17例发生严重的粒细胞缺乏症和中性粒细胞 减少症。替马沙星(temafloxacin)在美国上市后的监测中发 现它所引起的不良反应比同类药环丙沙星、诺氟沙星、 氧氟沙星发生率高，而且较严重，因而上市仅仅15周就 被停止使用。 *合理用药培训班35 1.自发报告; 2.处方事件监测 3.医院集中监测 4.药物流行病学的研究 病例对照研究 列队研究（cohort study) 5.自动记录数据库 6.ADR的计算机监测 7.ADR计算机因果判断 *合理用药培训班36 英国有黄卡系统; 我国有药品不良反应 监测管理办法 二、药品不良反应的监测方法 我国药品不良反应监测管理办法规定:“可疑即 报”的自愿呈报系统,上市5年之内药物，报告所有可疑不 良反应。5年之后报告严重、罕见不良反应。 *合理用药培训班37 药品生产企业药品经营企业药品使用单位个人 省级ADR 监测中心 国家级ADR 监测中心 SFDA 专家咨询委员会卫生部 省级食品药品监督管理局 省卫生厅 通报ADR监测情况 药源性肾病 如氨基糖苷类 非甾体类抗炎药 造影剂, 头孢菌素等 1.急性肾衰 2.急性过敏性间质性肾炎 3.急性肾小管坏死 4.肾小管梗阻 5.肾病综合症 *合理用药培训班38 第四节 药源性疾病 药源型肝病 异烟肼-利福平 TMP-SMZ