强力调脂安全选择贝特类在联合调脂治疗中的地位

强力调脂，安全选择 贝特类在联合调脂 治疗中的地位 中南大学 湘雅二医院 赵水平 调脂药物主要临床研究他汀类 1. Downs JR et al. JAMA 1998;279:161522; 2. Hoogwerf BJ et al. Diabetes 1999;48:128994; 3. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:10019; 4. The Longterm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med 1998;339:134957; 5. Shepherd J et al. Lancet 2002;360:162330; 6. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:29983007; 研究 预防 类型 发表年限治疗总人口 糖尿病 人群 随访（年） AFCAPS/TexCAPS1一级1998洛伐他汀6,6051555.2 (均值) Post CABG2二级1999洛伐他汀1,3511164.3 (均值) CARE3二级1996普伐他汀4,1595865 (中位数) LIPID4二级1998普伐他汀9,0147826.1 (均值) PROSPER5混合2002普伐他汀5,8046233.2 (均值) ALLHATLLT6混合2002普伐他汀10,3553,6384.8 (均值) 4S7二级1994辛伐他汀4,4442025.4 (中位数) HPS8混合2002辛伐他汀20,5365,9635 (均值) ASCOTLLA9混合2003阿托伐他汀10,3052,5323.3 (中位数) CARDS10一级2004阿托伐他汀2,8382,8383.9 (中位数) TNT11二级2005阿托伐他汀10,0011,5014.9 (中位数) 4D12混合2005阿托伐他汀125512554.0 (中位数) 荟萃分析13混合2005 所有现有的 他汀类 90,05618,6864.7 (均值) 他汀类主要试验 7. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994;344:13839; 8. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722; 9. Sever PS et al. Lancet 2003;361:114958; 10. Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:68596; 11. La Rosa JC et al. N Engl J Med 2005; 352 (14): 1425-35; 12. Wanner C et al. N Engl J Med 2005; 353 (3): 238-48; published after the CTT meta -analysis 13. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet 2005; 366:1267-78. 研究n (总计总计 ) n (糖尿病患者) 危险险降低 (%)* 未避免的事件 % 试验组试验组对对照组组 AFCAPS/TexCAPS16,60584713456 Post CABG21,351635351NA CARE34,1592823042575 LIPID49,0143963861981 PROSPER55,804303320危险险增加NA ALLHAT-LLT610,3551,8551,7831189 4S74,444105974357 HPS820,5362,9782,9852773 ASCOT-LLA910,3051,2581,2741684 CARDS102,8381,4281,4103763 4D111,2256196368NA 荟荟萃分析1290,05618,6862377 * 主要终点, 除外* 严重冠脉事件。 1. Downs JR et al. JAMA 1998;279:161522; 2. Hoogwerf BJ et al. Diabetes 1999;48:128994; 3. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:10019; 4. The Longterm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med 1998;339:134957; 5. Shepherd J et al. Lancet 2002;360:162330; 6. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:29983007; 7. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994;344:13839; 8. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722; 9. Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:68596; 10. Sever PS et al. Lancet 2003;361:114958; 11. Wanner C et al. N Engl J Med 2005; 353 (3): 238-48; 12. Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Lancet 2005;366:1267-78; 他汀类试验总结 Adapted from Ballantyne CM et al. Circulation 1999;99:736743 他汀类: 当HDL-C水平低时冠脉危险的降低有限 安慰剂 他汀类 0 5 10 15 20 25 30 35 52 38 4S 39 39 44 33 LIPIDCARE HDL-c (mg/dl) 冠脉事件 (%) 43 43 40 34 WOSCOPSAFCAPS/ TexCAPS 缺点 未能证证明阿托伐他汀对预对预 防糖 尿病患者冠脉事件(p = 0.14)和 脑脑卒中(p = 0.66)的疗疗效 阿托伐他汀对对2型糖尿病的疗疗效 看来较较低，甚至在代谢综谢综 合征 人群中比总总人群中还还低 在糖尿病患者中，分配到阿托伐 他汀组组的患者总总心血管事件和 手术术操作比安慰剂组剂组 降低23 (116 比 151, p = 0.036) Sever PS et al. Lancet 2003;361:114958 Sever PS et al. Diabetes Care 2005;28(5):11517 ASCOT-LLA 研究 1.51.00.51.0 阿托伐他汀较好安慰剂较好 All patients 糖尿病 非糖尿病 目前吸烟 目前不吸烟 肥胖 无肥胖 LVH 无 LVH 老年 ( 60 岁) 较年轻 (5LDL/HDL 5 甘油三酯值以mg/dl为单位。 204 mg/dl 2.3 mmol/L HHS: TG和LDLHDL比率高的患者CHD事件率下降显著 减少71% p 35 mg/mol “非诺贝特组的这一结果无法用HbA1c变化或合并用药或用血压轻度降低解释” FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 调脂药物临床研究总结 他汀类: -有心血管疾病的患者从他汀类治疗可以获得较大的心血管利益 -但他汀类未能进一步消除与HDL-C或2型糖尿病，代谢综合征 与其特征相关的危险 -在他汀类试验中通常并不一定评价糖尿病患者，但当评价糖尿病 患时，通常仍残留有重大危险因素。 贝特类: -显示对高TG,低HDL-c或2型糖尿病，代谢综合征特征的人群有特效， 能显著降低其过高的心血管疾病风险。 联合调脂治疗优势 联合调脂药物应用的形式 降低LDL-C的附加作用 他汀类+胆酸螯合剂(BAS) 他汀类+胆固醇吸收抑制剂依折麦布 (ezetimibe) 降低显著升高的TG 贝特类+烟酸 贝特类或烟酸+鱼油 贝特类+烟酸+鱼油 混合性血脂异常的治疗作用 他汀类+贝特类或烟酸 BAS/依折麦布+贝特类或烟酸 贝特/他汀联合治疗的基础 他汀类通过肝LDL受体介导的过程减少致动脉粥样硬化(包 含apo B)脂蛋白粒子的数量。 贝特类通过PPAR介导的清除增加（提高LPL活性、降低 apo C3）,减少富含甘油三酯脂蛋白和餐后脂血症，增加 LDL颗粒的大小 贝特/他汀都能减少肝VLDL的产生和增加apo A1的产生。 降低LDL-C 降低富含甘油三脂的脂蛋白 升高HDL-C 降低餐后血脂 改善LDL大小的特性 预防脂蛋白氧化 他汀贝特 + + + + + + + + + + Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78 他汀和贝特的调脂协同作用 阿托伐他汀/非诺贝特 在2型糖尿病伴血脂异常中的作用 自基线到24周的变化（%） Athyros et al. Diabetes Care 2002;25:1198-202 -40 -31 -30 9 -15 -16 -41 16 -46 -37 -50 22 -60 -40 -20 0 20 LDL-CTCTGHDL-C 阿托伐他汀 20 mg (n = 40) 非诺贝诺贝 特 200 mg (n = 40) 阿托伐他汀 20 mg + 非诺贝诺贝 特 200 mg (n = 40) SAFARI试验：辛伐他汀加非诺贝特对混合型高脂血症 的疗效和耐受性 Grundy et al. Am J Cardiol 2005;95:462-8 在 618 名伴高脂血症患者(TG 150-500 mg/dl, LDL-C 130 mg/dl) 中的18周, 双盲,随机研究 * p 5 ULN12 ( 10 ULN3 ( 200 mol/L48 (1%)73 (2%) FIELD研究： 实验室变量测定 缩写: ALT = 丙氨酸转氨酶; CPK = 肌酸磷酸激酶; ULN = 正常值上限. FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 贝特/他汀联合治疗安全性总结 非诺贝特对他汀类糖醛化的抑制作用甚微， 不影响他汀类的药代动力学 非诺贝特联合他汀类的横纹肌溶解发生率 显著低于吉非罗齐联合他汀类 非诺贝特单用或与他汀类合用都能良 好耐受* *FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 他汀类与贝特类合用注意事项（一） 他汀类和贝特类均采用最低有效剂量 晨起服贝特，晚间服他汀 确保无药物的相互作用 教育患者认识肌病的症状 如有肌肉症状，并CK正常上限5倍应停药。 避免用于肝（酗酒）、肾功能不全者（ Cr2.0mg/dL) 避免再同时合用以下药物 环孢霉素 依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂 胺碘酮、维拉帕米 避免用于70岁老年人，特别是女性 不与吉非罗齐合用 他汀类与贝特类合用注意事项（二） ATP III（update2004） 联合调脂治疗 贝特类产品被推荐应用于高TG患者,预防胰腺炎。 贝特类治疗被推荐用于低LDL-C，但有致动脉粥样 硬化血脂异常*的冠心病患者。 贝特类与他汀类联合治疗应该被考虑用于治疗高 LDL-C和致动脉粥样硬化血脂异常*的冠心病患者。 *致动脉粥样硬化血脂异常:TG升高；小而密的LDL增多；HDL-C降低 Adult Treatment Panel III.update2004:-16. ADA2005糖尿病人血脂异常的最佳治疗选择 生活干预和血糖控制仍然是治疗的重要组成。 降低LDL-C首选他汀类。 降低甘油三酯，升高HDL-C首选贝特类或烟酸 混合性高脂血症患者可以采用大剂量他汀类药物治疗 , 然而他汀类药物剂量加倍后其降脂疗效非常有限， 但不良反应随剂量呈线性增高，明显大于所获得的益 处 考虑血脂达标，有必要考虑他汀与贝特或烟酸联合应 用 Diabetes Care.2005;29(suppl 1):S18-S19. 更注重多种危险因素，对血脂指标的关注 更全面 对LDL-C的关注程度超过其他血脂参数 他汀产品降低LDL-C的地位进一步强化 中国成人血脂异常防治指南(一) 中国成人血脂异常防治指南(二) 甘油三酯升高 是冠心病的独立危险因素，治疗选用贝特类或烟酸类 推荐HDL-C200mg/dl，HDL-c40mg/dl时，即可用药治疗，首选 贝特及烟酸 -降低TG纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛 细胞功能，这两点都有益于阻止糖耐量恶化 联合应用 -对于混合型血脂异常，通常需要联合他汀类与贝特类， 或他汀类与 烟酸类 -他汀类与贝特类合用以非诺贝特为首选 中国成人血脂异常防治指南（三） 代谢综合症 -血脂异常表现为甘油三酯水平高，高密度脂蛋白胆固醇水平 低，低密度脂蛋白小而密。 -调脂目标，TG1.7mmol/L, HDL-C1.04mol/L(40mg/dl) (男) 或1.3mmol/L(50mg/dl)(女). 中国成人血脂异常防治指南（四） 他汀&贝特联合应用目标患者 低HDL-C（HDL-C40mg/dl）而高危*者 TG 200500mg/dl；HDL-C40mg/dl；非HDL-C升高 & 适用于混合型的