抗心律失常药antiarrthythmic drugs——药理学精品课件（中国医科大学）

抗心律失常药 antiarrthythmic drugs 抗心律失常药分类 一、类 钠通道阻滞药 （一）a 类 奎尼丁 quinidine （二）b类 轻度阻滞钠通道的药物 利多卡因 lidocaine （三）c 类 明显阻滞钠通道的药物 普罗帕酮 propafenone 二、类 受体阻断药 普萘洛尔 propranolol 三、类 延长动作电位时程药 胺碘酮 amiodarone 四、类 钙拮抗药 维拉帕米 verapamil 心律失常定义心律失常定义 n n 快速型：快速型： 100100次次/ /分，分， 心房纤颤，心房扑心房纤颤，心房扑 动，房性心动过速，室性心动过速，早搏（动，房性心动过速，室性心动过速，早搏（ 期前收缩）等期前收缩）等 n n 缓慢型：缓慢型： 6060次次/ /分分 完全性房室传导阻滞完全性房室传导阻滞 ，窦性心动过缓等，窦性心动过缓等 第一节 心肌细胞电生理学 基础 固有心肌细胞 特殊传导系统：窦房结、结间束、 房室瓣膜内心肌纤 维、房室交界、房 室束支（左，右） 、浦肯野氏纤维 传导系统传导系统 （一）慢反应细胞和快慢反应细胞（一）慢反应细胞和快慢反应细胞 快速型心律失常：室性早搏、二联律、三 联律，严重并发室性心动过速甚至室颤。 1.静息电位 （resting membrane potential ，RMP） 细胞在静息时，膜电位呈外正内负的极 化 状态，所测得的电位差为静息膜电位。 2.动作电位（action potential， AP） 心肌细胞兴奋引起膜去 极和复极过程形成动作 电位。 （二）心肌细胞膜电位（二）心肌细胞膜电位 K+,Cl- Channel currentsPumpExchanger K+Ca2+ Na+Na+ Ca2+ 100ms Outside 0mV Na+ intside Membrance -85mV 0 1 2 3 4 0 相（0期） 为快速除极，细胞膜上的快Na通道被激活 ， 大量Na流入细胞内，使静息电位由负转为正 。 最大上升速率（Vmax）表示兴奋传导速度。 1相（1期） 快速复极初期，K+ 短暂外流形成ITo1和 ITo2， CI通道开放，CI内流，K+ 外流，膜电位 下 降。 2相（2 期） 平台期，膜电位呈等电位状态。Ca2+及少 量 Na+内流，K+外流（延迟整流K+电流）所致 。是 缓慢复极过程。 3相（3 期） 快速复极末期。由K+（Ikr、Iks、Ikur、IK1 ） 外流所致。膜电位复极到静息电位水平。 4相（4 期） 静息期。Na+-K+泵使心肌恢复到极化状 态， 非自律细胞维持在RP水平，自律细胞则有 舒 张期自动除极。 舒张期自动除极 概念：自发除极。RP -90mv，没有外来 刺 激，电位逐渐上升, 达到阈电位除极。 快反应自律细胞：心房传导组织、房室 束、 浦氏纤维。自动除极是因为If ：Na+内流超 过 K+外流，膜电位逐渐自动除极。 慢反应自律细胞：窦房结、房室结（结 区 除外）自动除极是因为T型Ca2+ 开放：Ca2+ 通过钙通道内流加速，膜内电位。 快反应细胞和慢反应 细胞 心工作肌和传导系统细胞的膜电位大， 除 极由Na+内流促成，其除极速率快，传导也 快， 呈快反应电活动。 窦房结、房室结细胞的膜电位小，除极由窦房结、房室结细胞的膜电位小，除极由 CaCa2+ 2+内流促成，其除极速率慢，传导也慢，呈 内流促成，其除极速率慢，传导也慢，呈 慢反应电活动。慢反应电活动。 缺血缺氧可使快反应细胞呈现缺血缺氧可使快反应细胞呈现慢反应电活动。慢反应电活动。 n n 快反应电活动快反应电活动 n n 慢反应电活动慢反应电活动 膜反应性 膜电位大（负值）， 0相除极速率快， 上升振幅大， 传导就快。 药物、静息膜电位对动作点为的 影响 静息电位的影响： 静息膜电位的绝对值小于60mV时，能够 开放的钠通道数目明显减少，结果动作电位0 相除极速度Vmax减慢，动作电位幅度减小、兴 奋性降低、传导速度下降。 钠通道阻滞药的影响： 钠通道阻滞药能够明显减少可开放的钠 通道比例，结果动作电位0相除极速度Vmax减慢 ，动作电位幅度减小、兴奋性降低、传导速 度下降。 （四）有效不应期 （effective refractory period, ERP） 在膜电位复极达 - 60mv - 50mV之前 这段时间，对刺激不能产生可扩布的动作电位 ，这段时间称为ERP。 ERP的长短与动作电位时程（action period duration APD) 相应，但程度可有不同， 不相应时易形成折返激动，诱发心律失常。 减慢钠通道复活或延长APD都能延长ERP 1. 自律性升高： 窦房结的功能低下，潜在起博点功能 增强，自发性除极速率加快； 非自律细胞 RP 减小到60 mV以下， 也会出现异常自律性，向周围组织扩布发 生心律失常。 第二节 心律失常发生 机制 2.后除极 后除极：在一个动作电位中，继0相除极后 所发生的除极。 是频率较快、振幅较小的振荡性波动，膜 电位不稳，易引起异常冲动发放，引起触发活 动。 根据后除极发生的时间不同分为： 早后除极（early afterdepolarization, EAD） 迟后除极（delayed afterdepolarization, DAD） 早后除极：心肌尚未完全复极时出现的除极 ，多出现在2、3 相中，APD过度延长时易发生 ，以尖端扭转型心动过速（trosades de pointes ）多见。 迟后除极：出现在完全复极后的4相。是由 于细胞内Ca2+超载，而引起短暂Na+内流（Na+/ Ca2+交换电流）所致。诱发因素有强心苷中毒 、心肌缺血、细胞外高钙等。 3. 折返（reentry） 概念：是指一次冲动下传后，又可顺着 另 一环行通路再次兴奋原已兴奋过的心肌。 是 引发快速心律失常的重要机制之一。 分为解剖性折返和功能性折返。 解剖性折返：当心脏内两点间存在不止 一 条传导通路，而且这些通路具有不同的电 生 理特征时容易发生解剖性折返。如：预激 综 合征（wolffparkinson white syndrome， WPW sydrome）。 解剖性折返发生在房室结或房室之间者， 表现为阵发性室上性心动过速；发生在心房 内，表现为心房扑动或心房纤颤。 决定因素： 存在解剖学环路； 环 路中各部位不应期不一致； 环路中有传导 性下降的部位。 功能性折返在没有明显解剖环路时即可 发生，如急性心肌梗死后细胞间偶联（cell Cell coupling）改变，导致折返型室性心动过 速。 折返激动（reentry）发生机制 正常心肌单向传导阻滞 折返形成 第三节 抗心律失常药分类 一、抗心律失常药的基本电生理作用 1、降低自律性 有四种方式：见教科书p213 2、减少后除极 早后除极：缩短APD的药物 迟后除极：钠通道或钙通道阻滞药 3、消除折返 改变传导：钙通道阻滞药和受体阻滞药 延长ERP: 钠通道或钙通道阻滞药 4、改变传导性 二、抗心律失常药分类 （一）类：钠通道阻滞药。 复活时间常数（recovery）：从药物 对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时 间。 反映钠通道阻滞药的作用强度。根据其长 短 的不同，又将分为三个亚类： a类 复活时间常数110s，适度阻滞 钠 通道，降低 Vmax，延长复极过程，延长ERP 更明显，代表药：奎尼丁，普鲁卡因胺。 b类 复活时间常数10s，明显阻滞 钠 通道，显著降低Vmax。代表药：普罗帕酮 、 氟卡尼。 类：肾上腺素受体阻断药 普奈洛尔、美托洛尔 类：延长动作电位时程药 胺碘酮 类：钙通道阻滞药 维拉帕米、地尔 硫卓 第三节 常用抗心律失常药 一、类 钠通道阻滞药 轻度阻滞钠通道的药物 （一） a 类 奎尼丁 quinidine 有典型的膜稳定作用，抑制Na+内流和K+外流 ，高浓度时阻滞Ca2+内流。 阻断M受体抗胆碱作用，阻断外周血管 受体。 奎尼丁 （quinidine） （ a类 广谱抗心律失常药） 【来源 】 药理作用 1. 降低自律性 治疗量降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维 的自律性，对窦房结的影响不明显，因为降 低自律性的作用被该药具有抗胆碱作用抑 制迷走神经活性增强窦房结自律性的作用 取消。但当窦房结功能不全时，则呈现明显 的抑制作用。 2. 延长有效不应期和动作电位时程 有效不应期的绝对值延长 ERP/ADP 比 值增大，因为有效不应期的延长（抑 制 Na+内流）动作电位时程延长（抑制K+ 外 流） 0mV -85mV 0 1 2 3 4 ADP ERP 3.减慢传导速度 阻滞Na+通道，Vmax与振幅均降低; 降低传导性，可使单向传导阻滞变 为双向传导阻滞从而消除折返。 奎尼丁减慢心房肌的传导性，但其 抗胆碱作用，却加快房室结的传导性。该作 用在用奎尼丁治疗房扑或房颤时，由于房室 结的传导加快，易出现心室率加快，故在用 奎尼丁前应先服用洋地黄类药，抑制房室结 ，防止心室率加快。 临床应用 属广谱抗心律失常药。 治疗各种快速型心律失常： 心房纤颤和心房扑动 频发性室上性和室性早搏 用于治疗和转复心律。 Atrial fibrillation Atrial flutter 不良反应 安全范围小 1. 中毒剂量降低窦房结、房室结和浦氏纤 维的传导性，引起房内及室内传导阻滞。 度房室传导阻滞者禁用。 严重中毒者浦肯纤维自律性，出现室性 心动过速和心室纤颤。 发生严重心律失常时，静注乳酸钠，提高 血PH，降低血钾浓度，减轻其心脏中毒。 2.低血压 阻断受体所致 3.栓塞 心房附有栓子，在恢复窦性心 律 后，由于节律和收缩力增加而脱落。 4.金鸡钠反应 耳鸣、听力减弱、视力 模 糊、胃肠不适，严重时复视、神志不清。 5.其它 胃肠道症状，血小板减少。 普鲁卡因胺 procainamide 是局麻药普鲁卡因的衍生物。 药理作用 对心脏作用与奎尼 丁相 似，无抗胆碱作用弱和 受体阻断作 用。 降低浦氏纤维自律性，减慢传导速度 ，延 长ERP和APD。 体内过程在肝脏代谢成仍具有 活性 的N-乙酰普鲁卡因胺，与母体不同， 几乎 没有类的作用，却具有类药物的 作用。 临床应用 同奎尼丁，均为广谱。静脉注射或静滴 用于抢救危急病例，但对于急性心肌梗死所 致的持续性心律失常不作为首选。 不良反应 口服有胃肠道反应，静脉给药易引起低 血压及传导抑制；用量过大可致白细胞减少 ， 40%者发生系统红斑狼疮样综合征，停药即 好。 尚有幻觉、精神失常的中枢反应。 利多卡因 lidocaine （二）、（二）、bb类类 轻度阻滞钠通道的药物轻度阻滞钠通道的药物 局麻药，由于其首过效应大，不宜口服 ， 静脉给药。显效快，持续时间短。几乎全 部在肝脏代谢，t 1/2 2h。 药理作用 1. 对激活态和失活态的Na通道均有阻 断 作用，当通道恢复到静息态时阻断作用迅 速 消除，故对除极化组织作用强； 2. 对心房肌Na通道阻滞作用弱，因为 心 房肌细胞APD短，处于失活态的时间短。 3. 主要作用于希浦系统，减慢浦氏纤 维 的4相除极速率，降低自律性。 4. 对心肌梗死区缺血的组织（处于失活 态）其阻断作用强 5.相对延长ERP： 缩短浦氏纤维和心室纤维的APD和 ERP，由于促进K+外流，故缩短APD的程度 比ERP缩短明显，相对延长ERP。 动作电位时程缩短，复极过程加快 。 0mV -85mV 0 1 2 3 4 ADP ERP 临床应用 治疗室性心律失常疗效显著。急性心肌梗 死室性心律失常，可作为首选药，也用于各 种器质性心脏病引起的室性心律失常，包括 洋地黄、手术所引起者。尤其适用于危急病 例，能迅速达到有效血药浓度。 不良反应 剂量过大可引起心率减慢，房室传导阻滞 和低血压；、度房室传导阻滞者禁用。 苯妥英 phenytoin 药理作用及应用 1. 作用与 lidocaine相似，抑制失活态的 钠 通道，也作用于希浦系统，降低浦氏纤 维 自律性； 2.与强心苷竞争Na+K+ATP酶，抑制强 心 苷中毒所致的迟后除极，故特别适用于强 心 苷中毒所致的室性心律失常； 3.苯妥英不抑制传导，对强心苷引起的 伴 有房室传导阻滞的室上性心动过速效果更 佳。 4.对心梗、心脏手术、麻醉、电复律等 引 起的室性心律失常亦有效。 不良反应 静注速度过快可引起窦性心动过缓、窦 性 停搏、心室颤动、低血压、呼吸抑制等。 孕 妇禁用。 美西律 mexiletine 化学结构和电生理作用均与 lidocaine 相 似， 由于可以口服，故通常用以维持 lidocaine 的 疗效。用于室性心律失常，尤其是心梗、 强 心苷中毒所引起者。 不良反应多见于静注和口服剂量较大时 ， 可出现神经症状，如震颤、共济失调、复 视、 精神失常等。禁用于严重心功不全、缓慢 型 心律失常和室内传导阻滞者。 （三）c 类 明显阻滞钠通道的药 物 普罗帕酮普罗帕酮 propafenonepropafenone 药理作用药理作用 1. 1.降低浦氏纤维和心室肌的自律性，减慢降低浦氏纤维和心室肌的自律性，减慢 传导速度；传导速度； 2.2.延长延长APDAPD和和ERPERP； 3.3.较弱的较弱的阻断阻断 受体和受体和L L型钙通道，有轻度型钙通道，有轻度 的负性肌力作用。的负性肌力作用。 体内过程 口服首过效应明显，血浆蛋 白结合率90%，肝脏代谢产物5-羟普罗帕 酮 与母体等效，但阻断受体的作用弱。 应用 室上性和室性早搏，室上性和室性心动 过 速。预激综合征伴发心动过速或心房纤颤。 不良反应 常见恶心、呕吐、味觉改 变、 头痛、眩晕；严重可致传导阻滞，窦房结功 能障碍，心衰加重；与其他抗心律失常药合 用可能会加重其不良反应。 氟卡尼 flecainide 明显降低心房、心室及希-浦系统Vmax 而减慢传导，也可延长房室旁路的传导； 抑制4相钠内流而降低自律性。 用于室上性及室性心律失常。 不良反应有恶心、呕吐、头痛、视力 模糊等。该药致心律失常发生率较高，可 致室性心动过速，室颤，诱发折返性心律 失常，长Q-T综合征。 二、类 受体阻断药 普萘洛尔 propranolol 药理作用 1.降低窦房结、心房和浦氏纤维的自律 性， 在运动和情绪激动时明显； 2.降低儿茶酚胺所致的迟后除极； 3.减慢房室结传导，延长ERP 。 临床应用 室上性心律失常，对窦性心动过速，尤其 与交感神经过度兴奋有关的效果更好； 运动和情绪激动，嗜铬细胞瘤、甲亢引起 的室性心律失常均有效。 单用奎尼丁或强心苷治疗房颤不显著时， 合用此药效果更显著。 对心梗患者，能缩小梗死范围，降低死亡 率。 可减少肥厚型心肌病所致的心律失常。 阿替洛尔 atenolol 长效 1受体阻断药，抑制窦房结和房室 结自律性，减慢房室传导，对希浦系统也 有抑制作用。用于室上性和室性心律失常， 可用于糖尿病和哮喘患者，但剂量勿过大。 美托洛尔 metenolol 1受体阻断药 艾司洛尔 esmolol 短效 1受体阻断药，抑制窦房结和房室 结自律性和传导性。用于室上性心律失常。 静注后数秒显效，t1/2 9min。有低血压和轻度 抑制心肌的不良反应 三、类 延长动作电位时程药 胺碘酮 amiodarone 药理作用 阻滞 K+通道，Na+通道， Ca2+ 通道，非竞争性阻断、受体，广谱抗心 律 失常药。 1.降低窦房结和浦氏纤维的自律性， 2.减慢房室结、浦氏纤维的传导速度， 3.显著延长心房和浦氏纤维的APD和 ERP， 延长QT间期和QRS波， 4.延长APD的作用不依赖于心率的快 慢， 无翻转使用依赖性(reverse use- dependence) 即心率快时，延长APD的作用不明显， 而心 率慢时，却使APD明显延长。该作用易 诱发 尖端扭转型室性心动过速。 5. 扩张血管，冠状A，增加冠脉血流量 ， 减少心肌耗氧量。 体内过程 口服和静注，口服吸收慢，生物利用度 40%。肝脏代谢，t1/2长达数周。 临床应用 广谱抗心律失常药，房颤、房扑、室上 性 心动过速、室性心动过速。对预激综合征 合 并房颤或室性心动过速者，其疗效可达 90% 以上。 不良反应 常见窦性心动过缓，房室传导阻滞， Q-T间期延长，偶见尖端扭转型心律失常。 长期用可见角膜褐色微粒沉着，停药 可逐渐消退。 少数有甲状腺功能亢进或减退，肝坏 死。 个别有间质性肺炎或肺纤维化，定期 测肺功能，肺部X光检查，监测血清T3,T4 。 索他洛尔 sotalol 选择性阻滞IKr（快速激活的延迟整流钾 通道），非选择性的强效阻断受体。 明显延长APD及ERP，降低窦房结及浦氏 纤维的自律性，减慢房室传导，延长房室不 应期而中止折返。 用于各种心律失常。 不良反应较少，少数Q-T间期延长者可出 现Tdp。 四、类 钙拮抗药 维拉帕米 verapamil 药理作用 1. 抑制激活态和失活态的L-型钙通道： 抑制慢反应细胞4相舒张期除极速率 自律性； 抑制动作电位0相最大上升速率和振 幅， 减慢房室结的传导速度； 延长慢反应动作电位的ERP。 2.抗受体； 3.扩张冠状动脉及外周血管。 临床应用 是阵发性室上性心动过速的首选药。 对房 室结折返所致的阵发性室上性心动过速效 果 很好，静注后常在数分钟内停止发作；减 少 房颤、房扑的心室率；房性心动过速效果 也 好；也用于急性心梗、心肌缺血和洋地黄 中 毒所致的室早的治疗。 药物相互作用 1.一般不与受体阻断药合用，因均抑 制 心肌收缩力，减慢传导，合用有产生心脏 停 搏的危险； 2.抑制地高辛经肾小管排出，与地高 辛合 用时要减少地高辛的剂量。 不良反应 口服有便秘、腹胀、头 痛、 骚痒，静脉给药可致血压降低，暂时窦性 停 搏；、度房室传导阻滞、心衰及心源 性 休克者禁用，老人，肾功能不良者慎用。 五、 其他类药 腺苷 adenosine 作用于G蛋白偶联的腺苷受体，激活 心房、 房室结、心室的Ach敏感钾通道，缩短 APD， 降低自律性； 抑制L-型钙通道而延长房室结ERP； 抑制交感神经兴奋所致的迟后除极。 需静脉快速注射给药。 主要用于迅速终止折返性室上性心律 失 常，注射过快可致短暂心脏停搏。 影响去极化因素 ： 膜反应性(membrane responsiveness) ： 是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所 表 现的去极反应，即刺激所诱发的 Vmax与膜 电