TTP发病机制及诊疗进展

1. 血栓性血小板减少性紫癜（） 为 一 组 罕 见 的 微 血 管血栓出血综合征， 临床主要表现为“ 五联征”： 微血管病性溶血性贫血、 血小板减少 、 神经精神症状、 肾脏 受 累 和 发 热， 其 诊 疗 困 难， 死 亡 率 高。 2 分为遗 传 性 和 获 得 性， 后 者 又 分 为 特 发性和继发性。目前认为 发病机制主 要涉及以下方面， 其 中 缺 陷 是 发 病 的 中心环节。 3 血管内皮细 胞 的 生 理 功 能 与 其 分 泌 功 能 密 切相关。感染或炎 症、 药 物、 器 官 移 植、 免 疫 异 常、 高剪切力血流状态、 补体活化产物等 均可损伤内皮细胞， 使其发生活化或凋亡， 导致 分泌功能异常， 如内皮细胞黏 附 分 子（ 选 择 素 等） 过 度 表 达， 、异常 释放。近期研究认为内皮细胞受损后更多地表现 为活化， 而不是凋亡， 但两者均参与 的 发生发展。 4 是主要由 内 皮 细 胞 分 泌 的 多 聚 体， 具 有参与血小板 粘 附 和 运 载 凝 血 因 子 的 功 能。血 管损伤、 多种激动剂（ 如肾上腺素、 凝血酶等） 均可刺激内皮细胞产生超大型 多聚体（ ）。介导血 小板粘附内皮细胞表面的能力较正常 多聚 体强， 还可直接介导血小板之间的聚集。 5 生理情况下， 瞬间被 裂解酶 裂解成更小的血浆 多聚体， 避免血小板 过度聚集所致血栓形成。被作为是内皮细 胞损伤或 功 能 紊 乱 的 标 志 物 之 一。 等 认 为的始因是 异常聚集超 过一定阈值。但动物 实 验 表 明， 在 活 性 严 重 缺 乏下， 未 发 现 血 浆 水 平 异 常。近 期 研 究 发 现，除 以外， 还有其他的酶参与 多 聚体水平 的 调 节。因 此， 质 量 受 多 因 素影响， 其质量异常在 发病中起重要作用 。 6 裂解蛋白酶被证实为基质金属蛋白酶家族 的 第 位 成 员，命 名 为 。 由肝脏星状细胞和内皮细胞 合成， 除直接酶解 外， 新发现其羧基端 还能以自由巯基化的方式直接抑制血小板聚集。 7 基因缺陷 遗传性 是由编码 的 基 因 突 变 导 致 的 先 天 性 缺乏所致。目 前 发 现 超 过 种 不 同 的基因 突 变。 有 学 者 曾 推 测 基 因 完全缺 乏 将 是 致 死 性 的。 等 认 为 单 独 缺乏不会导 致 急性发 作， 需 有 一 定诱 因 的 存 在。 等发 现 完 全 敲 除 基 因 的 小 鼠 须 诱 发 才 出 现 类 似 人 类 的发作， 推测存 在 以外的 裂解酶。 等发 现 纤 溶 酶 参 与 多 聚体水 平 的 调 节。国 外 最 新 统 计 发 现， 遗 传 性 患者多在 岁首次急性发作， 首 次 发 作 常 存在诱因（ 如妊娠、 酗酒等）， 之后进入反复复发阶段。由此可见 ， 的 发 生 是 基 因 易 感 性 和 环 境 因 素共同作 用的结果。 8 .抗自身抗体生成及补体的激活 特发性 约占 患者的， 病因不明 ， 多数与自身 免 疫 紊 乱 有 关， 获 得 性患者血浆 中 可 检 测 出 抗 自 身 抗体。绝 大 数 抗 体 直 接 结 合 羧 基 端活性 区 域 抑 制 其 活 性， 为 抑 制 性 抗 体； 急性获 得 性 患 者 存 在 非 抑 制 性 抗 体，推 测 其 与 加 快 降 解、干 扰 与 细 胞 或 其 他 血 浆 蛋 白 间 相 互 作 用 有关。自 身 抗 体 阳 性 及 严 重 活 性 下降， 对诊断获 得 性 具 有 很 高 的 特 异 性。缓解期持续低 活性是获 得性 复发的高危 因 素， 但 并 不 作 为 即 将 复 发 的 标 志。 因此， 缓 解 后 不 需 要 常 规 进 行 活 性 测定。 9 继发性 常见病因有自身免疫性疾病（ 多 为系统性 红 斑 狼 疮）、 感 染、 药 物、 恶 性 肿 瘤、 妊娠、 造血干细胞移植等。目前认为其 发病机制多与致病因素诱导抗 抗体形成（ 如噻氯匹定） 或通 过 多 途 径 损 伤 内 皮 细 胞（ 如 氯 吡 格 雷） 有关。而 造 血 干 细 胞 移 植 相 关 患 者 往往不低， 可能与内皮细胞损伤或凋亡有关。 10 多数学 者 认 为 抗 体 的 产 生 与 基 因 易 感 性 和环境共同作用导致机体免疫紊乱有关。个独立 研究显示： 获得性 患者 类基因中 过 度 表 达 是 其 高 危 因 素； 低 表 达， 在 发 展 中 具 有 保 护 作用。基因易感前提下， 经抗原提呈细胞处理后暴露 结构域的 抗原表位， 部 分 细 菌、 病 毒 经 抗 原 提 呈 细 胞 处 理 后暴 露 与 相 似 性 极 高 的 抗 原 表 位，类分子将该抗原提呈给 细胞， 通过分子拟态机制， 细 胞 发 生 交 叉 反 应 导 致 自身免疫的发生。 11 自身抗体主要是 型， 尚有 、 等类型的报道。 中主要为 亚 型， 亚 型 次 之，、 亚 型 少见。 低水平或缺如合并高水平 的 患 者，早期病 死 率 增 加。 缺 如 且 合 并 其 他 类 型 抗自身抗体 （ 特别是）， 病死率更高。 亚型的 患者更容易复发， 高滴度的是 复发 的高危因素。 分 为 和 亚型 ， 多 数 获 得 性 患 者 中 可 检 测 到 。 第 一 时 间 进 行 免 疫 应 答 同 时 激 活 补 体 途径。最新发现， 补体途径在 的 发生发展中起重要 作 用。 阻 断 补 体 途 径 可 能 是 获 得 性患者达到缓解的有效方法。 12 急性 患者血浆中发现多种物质过多或减少， 可刺激血 小 板 活 化， 活 化 后 释 放 出 血 小 板 活 化因子（ 如颗粒内容物、 血小板膜蛋白及其水 解 片段）， 可进一步 促 进 血 小 板 活 化 及 其 黏 附、 聚 集， 参与 的发生发展。如抗 抗体可损伤内皮细胞， 同时也 活 化 血 小 板 导 致 血 小 板 异 常 聚 集； 血小板聚集因子（ ） 增多及 抑制蛋白缺乏或功能障碍， 可 介 导 内 皮 细 胞 损 伤 及 血 小 板内 皮 细胞相互作 用。可以通过血小板和内皮细胞表面的特 异性 受体介导两者相互作用。 13 病情凶 险， 进 展 迅 速， 预 后 差， 因 此 早 期诊断及 治 疗 尤 为 重 要， 缓 解 后 复 发 率 为 ， 多发生在首次发作后年 内。 14 血 浆 置 换 血 浆 置 换 （ ， ） 是目前 治 疗 的 一 线 方 案， 一 旦 确 诊 或 高度可疑的急性 患者， 应积极行 治疗， 延误 治疗是患 者 不 良 预 后 的 主 要 因 素 之 一。 可去除自身抗体及 多聚体， 补充 ，明显降低死亡率， 较血浆输注更有优势。可 通过血小板计数评估 疗效， 治疗有效时血小板计 数逐渐上升， 血小板正常后天， 停止 。难治性 及合并多器官受累患者， 可增加 量或频次。缓解 后以血小板计数检测病情， 可予以间歇 或服用药 物预防复 发。对 于 急 性 继 发 性 患 者， 一 旦 明确病 因 后， 则 积 极 治 疗 原 发 病。 15 遗 传 性 由 于 本 身 缺 乏， 首选血浆 输 注。特 发 性 无 条件行 时可予以血浆输注治疗。遗传性 患 者每 周输注血浆可预防发作， 并可能从早 期动脉粥样硬化中获益， 但也会发生轻度神经功 能障碍。 16 糖皮 质 激 素 糖 皮 质 激 素 具 有 免 疫 抑 制、改善受损内皮细 胞等作用， 常与 联用以减少次数及 复发， 适用于严重 缺乏 、高滴度抗体的特发性 患者， 继发性 患者（ 如药物、 细菌感染等） 则不建议使 用。妊娠期获得性 患者建议 联合激素 治疗， 但目前对于激素的最佳剂量及疗程尚无定 论。 17 利妥 昔 单 抗 初 诊 患 者 中， 联 合利妥昔 单 抗（ 每 周 ， 疗 程 周） 较 单 纯 可明显减少缓解时 次数， 减低复发 风险。疗效欠佳 者 可 延 长 利 妥 昔 单 抗 疗 程 ， 早 期 使 用 （ 前天） 可 增 加 获 益， 对 难 治 性、 慢 性 复 发 性 获 得 性有显著优势 。目前利妥昔 单 抗 临 床 应用的剂量、 时机、 疗程等问题还需进一步研究。 18 硼 替 佐 米 近 年 来 用 硼 替 佐 米 尝 试 治 疗。硼替 佐米 不 仅 作 用 于 体 内 过 量 的 自 身 激 活细 胞和浆细胞， 有效降低 患 者 自 身 抗 体 浓度， 提高 活性， 而且减少 活化 细胞的生成。目前硼替佐米用 于治疗复发、 难治性 ， 多为个案报道， 尚无大规模研究。 19 艾库 组 单 抗 艾 库 组 单 抗 是 一 种 单 克隆抗体， 目前 已用于血栓性微血管病和非典型溶血尿毒综合征 ， 后者与 具有相似的发病机制， 因此也 有艾 库 组 单 抗 用 于 的 个 案。 通 过 抗 补体治疗途径来治疗 是一种值得探讨的新 方案。 20 其他 免 疫 抑 制 剂 目 前 对 于 慢 性 复 发 性、难治性 ， 均 有 使 用 长 春 新 碱、 环 孢 素、 吗 替 麦考酚酯 、 环磷酰胺、 硫唑嘌呤， 静脉输注丙种球蛋白 等方案成 功 诱 导 缓 解 的 案 例。 等 认 为 环孢素可提高 的 活性， 有效预防特发性 的 复 发。 近 期 研 究 发 现， 环 孢 素 可 以 影 响 的分泌和活性。因此， 迫切需要建立大 量 临 床 数 据 资 料， 指 导 和 规 范 免 疫 抑 制 剂 在 治疗中的使用。 21 其他 药 物 抗 血 小 板 或 抗 凝 药 物： 早 期报道其 联 合 阿 司 匹 林 或 双 嘧 达 莫 等 药 物 可 改 善 早期生存率。近年来噻吩并吡啶衍生物如氯吡格 雷、 噻氯 匹 定 的 使 用 存 在 争 议， 均 有 报 道 使用后可降低疾病复发，但也发现有诱发 的 风险。尚有使用前列环素、 低分子右旋糖酐等 治疗的报道， 其疗效尚不确切。 22 乙酰半胱氨酸（ ， ）： 通 过 破 坏 多 聚 体内二硫键将其迅速降解， 对小鼠模拟 的 有明显 治 疗 效 果。尚 有 成 功 救 治 难 治 性 的报道。 不 良 反 应 有 增 加 外 科 出 血 风 险等。对 经 常 发 生 严 重 血 小 板 减 少 患 者 应 慎用。 可用于 儿童及成人， 是 批准可用于妊娠 妇 女 的 药 物。 总 体 而 言， 目 前 认 为 临 床 中 治 疗 利大于弊， 对于难治性 ， 尚可作 为 时暂时性用药或辅助用药， 是一种低成本 、安全、 有 效、 有 前 景 的 新 药。 23 纤 溶 酶： 等认 为 除 外，纤 溶 酶 可 以 降 解 多 聚 体 及 血 小 板 复 合 物， 溶 栓 疗 法 在动物模型中证实有效， 但溶栓药物剂量及溶栓 时机需进一步探 讨。传 统 溶 栓 药 物 的 溶 栓 治 疗 有 望 成为治疗 的一种新方法。 24 新药研发 重组酶替代疗法是目前的研究热点。重组 （ ） 可以补充体 内 活 性， 小 鼠 模 拟 的 遗 传 性 可 被 输 注 治 疗。 体 外 实 验 表明， 可 覆 盖 血 浆 中 所 有 中 和 性 抗体，重 建 活 性。 因 此 推 测 对遗传性 和获得性 均有 治 疗 作 用。修饰 后得到的变异体获 得了 拮 抗 自 身 抗 体 的 能 力， 其 酶 解 活 性 也 大 大 增强。 25 抗 药 物 可 以 阻 止 与 血 小 板 结 合， 抑制血小 板 聚 集 与 活 化， 不 增 加 出 血 风 险。该药物主要有二 价 纳 米 抗 体 ， 其 期 临 床试验证实安全、 有 效， 目 前 已 进 入 期 临 床 试 验 阶段； 核 酸 适 配 体 ， 目 前 临 床前研 究 已 完 成， 尚 未 有 临 床 试 验 的 研 究； 核酸适配体 ， 在非盲随机对照试验中表现出良好前景， 由 于经济原因已停止研发。 26 脾切除用于 治 疗 是 有 争 议 的， 其 机 制 可能与减少 自 身 抗 体 及 合 成 有 关 。 最 初 由 于脾切除具有很高的死亡率而不被接 受，目前使用内镜下脾切除可大大降低死亡率， 对于依赖 以及联合 免 疫 抑 制 剂 治 疗 效 果 不 佳 的 复 发、难 治 性，不失为一种 较好的备选方案。 27 是否输注血 小 板 存 在 争 议， 目 前 认为 患者血小板减少不是输注血小板的指征，严重血 小板减少或出现出血、 进行侵入性操作时可酌情 输注血小板， 但进行中心静脉置管无需输注血小 板。 28 患者是 深 静 脉 血 栓 形 成 的 高危 人 群 ， 可给予 低 分 子 肝 素 抗 凝 预 防 深 静 脉 血 栓；严 重