细胞凋亡在医学上的应用

细胞凋亡在医学上的应用细胞凋亡在医学上的应用 （专业：动物遗传育种与繁殖）（专业：动物遗传育种与繁殖） 摘要：摘要：细胞凋亡是细胞的自杀过程，通过自杀方式去除体内非必需细胞或即 将发生变异的细胞，细胞凋亡不同于创伤性死亡，它可以帮助人类预防诸如癌 症和自身免疫性疾病。细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，凋亡过程的紊 乱与许多疾病的发生有直接或间接的关系，如早老性痴呆症、帕金森症、舞蹈 症肿瘤，自身免疫性疾病等。研究表明，多种人类恶性肿瘤细胞具有较低响应 生理刺激而经历凋亡的能力1。因此，诱导癌变细胞凋亡被看作是一种新的癌 症治疗方法2。开发各种有效提高细胞凋亡能力的试剂细胞凋亡诱导剂， 可能是最有前途的治疗癌症的策略。许多抗癌药，如 adrlamycin，vinblastin 和 紫杉醇等，都可以通过诱导肿瘤细胞凋亡来治疗癌症。细胞凋亡异常在肿瘤特 别是肝癌发生中具有重要作用。 正正文文：细胞凋亡在免疫学和临床医学中的应用中受到广泛应用，在 免疫 学中研究胸腺细胞成熟过程中的凋亡 及活化诱导的细胞死亡 较为突出，细 胞凋亡在临床医学中，发现 HIV 病毒感染造成 CD4+细胞减少是通过细胞 凋亡机制，同时，从细胞凋亡角度看，肿瘤的发生是由于凋亡受阻所致， 更为重要的细胞凋亡的研究将给 自身免疫病 带来真正的突破 。 最最新新研研究究进进展展 蛋白尿促肾小管细胞凋亡机理：蛋白尿促肾小管细胞凋亡机理：武汉大学中南医院肾病内科李晓宁博士经多年 研究发现，蛋白激酶 Cdelta 在蛋白尿中表达升高，会成为尿蛋白诱导肾小管 细胞死亡的“元凶”，如成功抑制，有望避免致肾小管细胞死亡的现象。研究人 员发现，肾病水平的蛋白尿可以在体内和体外诱导肾小管细胞凋亡，他们同时 发现细胞凋亡的早期特征性事件以及晚期特征性事件等，从而分别从细胞水平， 亚细胞水平、DNA 水平和蛋白质水平证实了白蛋白对肾小管细胞的直接毒性作 用。为找到治疗手段，研究人员分别用化学药物和基因转染的方法，成功抑制 了蛋白尿诱导的肾小管损伤。李晓宁认为，这一结果在蛋白激酶 Cdelta 基因 敲除的蛋白尿小鼠模型中得到证实，这表明医学界有望在进一步研究中通过药 物控制蛋白激酶 Cdelta 水平，以彻底消灭蛋白尿引起的肾小管损伤3。 ( 发现细胞凋亡开关有助癌症治疗：发现细胞凋亡开关有助癌症治疗：美国科罗拉多大学博尔德分校的研究小组通 过研究线虫，首次发现引起细胞凋亡的“开关”，此项研究结果可用于治疗人类 由于“非正常细胞凋亡”引起的癌症等疾病。研究小组利用线虫的半胱天冬酶（ caspase ）进行试验。半胱天冬酶是细胞凋亡的“酶刽子手”，因为它的主要作用 就是切断和破坏细胞的蛋白质。但是，研究小组在试验中发现半胱天冬酶对 Dicer 酶具有不同的作用，当半胱天冬酶分裂 Dicer 酶后，它并没有杀死 Dicer 酶，而只是改变了 Dicer 酶的功能（ Dicer 酶是一种 RNA 切割酶） ，Dicer 酶开 始分裂染色体，并杀死细胞。这个实验首次表明，利用半胱天冬酶分裂 Dicer 酶（这是一种 RNA 切割酶） ，可以改变 Dicer 酶的功能，使其转变为 DNA 切割 酶.“ 研究人员还说，通过对线虫的研究，已经发现了对细胞凋亡非常重要的基 因。细胞凋亡共分为 5 个步骤，这些步骤包括确定死亡细胞、激活细胞死亡程 序、开始细胞杀死过程、吞噬死亡细胞尸体以及降解细胞碎片4。 神经细胞凋亡研究获得新发现：神经细胞凋亡研究获得新发现：2011 年 6 月 29 日，神经科学期刊（The Journal of Neuroscience）发表了中科院生物物理研究所脑与认知国家重点实 验室袁增强研究组有关 c-Abl-MST1 信号通路介导的氧化压力条件下神经细胞凋 亡的最新研究成果。该项工作由博士研究生肖磊等在袁增强研究员的指导下完 成。氧化压力影响细胞的生存和稳态，参与了包括神经退行性疾病的病理过程 等在内的各种生物学进程，而氧化压力是如何影响这些生命进程的分子机制仍 有待阐明。袁增强研究员在哈佛大学的一系列研究工作已经阐明，蛋白激酶 MST1 通过直接激活转录因子 FOXO 介导了氧化压力条件下神经细胞的凋亡，然 而 MST1 的上游调控机制尚不清楚。以此为出发点，肖磊等发现了在氧化压力条 件下，酪氨酸激酶 c-Abl 作为上游激酶，可以引起 MST1 在酪氨酸 433 位点的磷 酸化，而这一磷酸化稳定并激活了 MST1。一方面，泛素连接酶 CHIP 介导了 MST1 泛素化降解过程，c-Abl 通过磷酸化 MST1 抑制了其泛素化降解途径从而稳 定了 MST1；另一方面，氧化压力引起的 MST1 酪氨酸 433 位点的磷酸化加强了 MST1 与 FOXO3 之间的相互作用进而激活 FOXO3 的促凋亡转录功能。进一步的研 究表明，c-Abl 介导的 MST1 酪氨酸 433 位点的磷酸化对于氧化压力引起的体外 原代培养和在体的海马神经元的细胞凋亡至关重要。该研究阐明了 c-Abl-MST1 信号通路可能参与了神经退行性疾病的病理过程，对于治疗以神经细胞凋亡为 特征的老年痴呆症和帕金森氏病等神经退行性疾病提供了理论基础和潜在的药 物设计靶标，具有一定的应用前景5 5。 来自北卡罗来那大学医学院的研究人员发现凋亡细胞释放 ATP 和 UTP，它 们对表达 P2Y2 ATP/UTP 受体的吞噬细胞来说充当一种“找到我”信号及化学引 诱剂6 6。加拿大研究人员发现了一种能够调节细胞凋亡机制的蛋白质，该新发 现对癌症的诊断和治疗都将产生影响 7 7。当细胞产生蛋白质的过程中出现大量 的错误时，细胞的凋亡机制就会启动。但在凋亡启动之前，细胞还可以通过一 些细胞的“应激应答”来挽救一部分错误。最近，巴塞罗那生物医药研究所设 计了一项新方法，该方法可以用来深入研究细胞营救的信号通路和细胞的凋亡 机制8 8。在 2009 年 12 月 8 日的期刊中，Zernecke 等人研究发现，来自内皮 细胞的凋亡小体中含有微 RNA-126（miR-126），它们会被邻近的血管细胞摄取。 MiR-26 增加了来自趋化因子受体 CXCR4 的信号，而这又触发了自动调节反馈 环路，从而导致了 CXCL12 产生的增加。CXCL12 是 CXCR4 的配基。 CXCL12 可限 制动脉粥样硬化，而从动脉粥样硬化病人身上分离出的凋亡小体可缩小不同的 小鼠动脉粥样硬化模型的粥样斑块的大小9 9。2010 年 6 月 8 日，北京生命科学 研究所王晓晨实验室首次报道了在秀丽线虫凋亡细胞的清除过程中，桥联分子 （bridging molecule）的存在及其介导吞噬细胞识别凋亡细胞的作用机制10 10。 加州大学河滨分校的研究人员证实一种自然存在于人类多能干细胞中的分子马 达“nonmuscle myosin II“ (NMII)可对多个细胞功能起调控作用。当人类多 能干细胞分散成单细胞时，NMII 启动细胞发生凋亡。虽然 NMII 发挥作用的机 制尚不清楚，研究人员一致认为 NMII 是通过诱导细胞主要内在成分发生收缩而 最终导致细胞凋亡11 11 展望：展望：细胞凋亡和细胞增殖都是生命的基本现象，是维持体内细胞数量动 态平衡的基本措施。在胚胎发育阶段通过细胞凋亡清除多余的和已完成使命 的细胞，保证了胚胎的正常发育；在成年阶段通过细胞凋亡清除衰老和病变 的细胞，保证了机体的健康。和细胞增殖一样细胞凋亡也是受基因调控的精 确过程。同时通过对细胞凋亡机理的阐明可揭示许多生理和病理现象的本质， 因而通过干预其调控过程可以为某些疾病 （特别是肿瘤 ）的预防与治疗开 辟一个新途径，近年来虽然细胞凋亡与疾病的相关研究取得了很大进展，但 由于对细胞凋亡的研究和实践有限，对其机理的研究尚需进一步的深入探讨， 因此，要把细胞凋亡干预发展成为一种临床治疗手段还有待进一步的研究 12。 参考文献参考文献 1 Noguchi Y;Uchiro H;Yamada T;Kobayashi,S 2001 2 Umezawa K;Nakazawa K;Ikeda Y;Naganawa,H;Kondo,S Polyoxypeptins A and B produced by Streptomyces:Apoptosis-inducing cyclic depsipeptides containing the novel amino acid (2S,3R)-3-hydroxy-3-methylproline外文期刊 1999(9) 33 Xiaoning Li, Navjotsingh Pabla, Qingqing Wei, Guie Dong, Robert O. Messing, Cong-Yi Wang and Zheng Dong；Promotes Renal Tubular Cell Apoptosis Associated with Proteinuria；JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY, 2010; 21 (7): 1115 4 Akihisa Nakagawa,1,* Yong Shi,1,* Eriko Kage-Nakadai,2 Shohei Mitani,2 Ding Xue1；Caspase-Dependent Conversion of Dicer Ribonuclease into a Death- Promoting Deoxyribonuclease；Science DOI: 16 April 2010: Vol. 328 no. 5976 pp. 327-334 55 Lei Xiao, Dongmei Chen, Peng Hu, Junbing Wu, Weizhe Liu, Yanhong Zhao, Mou Cao, Yuan Fang, Wenzhi Bi, Zheng Zheng, Jian Ren, Guangju Ji, Yan Wang, and Zengqiang Yuan；The c-Abl-MST1 Signaling Pathway Mediates Oxidative Stress-Induced Neuronal Cell Death；the Journal of Neuroscience doi:10.1523/?JNEUROSCI.0035-11.2011 66Michael R. Elliott1,2, Faraaz B. Chekeni1,3, Paul C. Trampont1,2, Eduardo R. Lazarowski7, Alexandra Kadl4, Scott F. Walk1,2, Daeho Park1,2, Robin I. Woodson5, Marina Ostankovich4, Poonam Sharma4, Jeffrey J. Lysiak5, T. Kendall Harden8, Norbert Leitinger3,4 doi: 10.1158/1541-7786.MCR-09-0098 88Renaud Geslain1, Laia Cubells1, Teresa Bori-Sanz2, Roberto lvarez-Medina3, David Rossell1, Elisa Mart3 and Llus Ribas de Pouplana1,4,*；Chimeric tRNAs as tools to induce proteome damage and identify components of stress responses；Nucleic Acids Research, December 2009 doi:10.1093/nar/gkp1083 99 Alma Zernecke1,2*, Kiril Bidzhekov1*, Heidi Noels1*, Erdenechimeg Shagdarsuren1, Lin Gan3, Bernd Denecke3, Mihail Hristov1, Thomas K?ppel4, Maliheh Nazari Jahantigh1, Esther Lutgens1,5, Shusheng Wang6, Eric N. Olson6, Andreas Schober1, and Christian Weber1,5 ；Delivery of MicroRNA-126 by Apoptotic Bodies Induces CXCL12-Dependent Vascular Protection；Sci. Signal. , 8 December 2009 DOI: 10.1126/scisignal.2000610 1010 Xiaochen Wang1,2, Weida Li2,4, Dongfeng Zhao2,4, Bin Liu