玻璃酸钠microsoft word 文档 (4)

透明质酸在骨关节炎的治疗中作用的机理研究透明质酸在骨关节炎的治疗中作用的机理研究 骨关节炎(osteoarthritis，OA)，也称骨质增生、退行性骨关节病。无论在国内外， 均为最常见的风湿性疾病。本病至今无特效治疗，但是，随着医学的进步，对本病认 识的深化，处理得当，病人也可减少很多痛苦。 1 骨关节炎的临床和病理生理学特点本病属增龄性疾病，虽然青年发病者并不少见， 但大多于 50 岁前后发病。多累及膝、髋、拇指基底节、远端指间关节、脊柱骨突关节 (常伴椎间盘退行性变)。症状包括关节痛、僵硬、活动受限或关节稳定性降低；可以 自动缓解或复发。部分病人可存在放射学骨关节炎而无临 床症状，即所谓放射学骨关 节炎或称无症状骨关节炎，非本文讨论重点。本病的病理生理特点主要是：由于内、 外因素的作用引起软骨受损。软骨基质分解和合成失调造成软骨的进一步破坏。软骨 下骨板由于缺乏软骨的保护，受到异常压力而发生代偿性增生(骨赘形成)。滑膜可能 发生轻度炎症，关节囊常增厚。引起骨关节炎疼痛的原因很多，常见有：软骨碎片、 结晶、炎症介质及作用于软骨下骨板压力改变，关节内某些结构破坏(如半月板撕裂)， 滑液量增加和炎症因子的存在，软骨下骨 板淤血、血管压力增高、梗阻骨质的修复， 骨刺引起骨膜刺激、神经受损，关节囊及韧带由 于关节肿胀紧张度增高，以及滑囊炎 症、肌肉挛缩等。 2 治疗的目的和值得注意的事项目前骨关节炎治疗的目的在于缓解症状，改善关节 功能，避免或者减少畸形，减少病情进展 的风险性及有利于受损关节的修复。值得注 意的是：在开始治疗以前，应确定症状是否为 OA 所引起，抑或为其他原因，如关节 周围结构(如滑囊炎等)或其他来源的放射痛所致，不 宜单凭影像学诊断而定，以免将 其他原因所致症状，误认为放射学(无症状)OA 所致。很多症状不严重的 OA 病人，可 通过理疗、体育锻炼和自我调适来解决，不一定需要服药。而且，本病病情自动缓解 或复发，病人症状 控制以后，也不必长期服药。最好是教会病人自己掌握，什么时候 应该服药，什么时候可以不必服药而采用其他方法缓解症状。 3 骨关节炎的治疗美国风湿病学院(ACR)新近发表的髋、膝 OA 治疗指南，将骨关节 炎的治疗分为非药物治疗和药物治疗两部分。现就有关问题重点介绍如下。 3.1 非药物治疗：非药物治疗包括病人教育、医疗体育、物理治疗、职业治疗和辅 助器械等。美国风湿病学院 2000 年推荐的骨关节炎的非药物治疗包括：病人教育，自 我调理，通过电话联系以得到社会支持，减轻体重(如果超重的话)，户外锻炼，物理 治疗，增加关节活动范围的锻炼，增强肌力的锻炼，行走的辅助装置，穿刺抽液，选 择合适的鞋袜，鞋底外侧加垫(对膝内翻者)，使用支架，职业疗法，保护关节和保存 能量，使用日常生活活动的辅助装置。与药物治疗一样 ，作为 OA 的基本治疗手段。 作为一种尚无满意治疗的慢性病，使病人认识本病的发生、发展规律，学会更多的缓 解症状和自我调理的方法，无疑十分重要。首先要让病人保持乐观的情绪、消除抑郁 状态，以积极的态度与疾病斗争。其次，应指导病人建立合理的生活方式，如调整劳 动强度、保护受累的关节。如肥胖者应劝减肥，尤其负重关节如膝关节、髋关节累及 者。影响关节活动者，可用手杖以至拐杖，并根据情况使用辅助装置。应告诉病人适 当的运动不但不会引起关节的进一步损害，而且有助于缓解症状。肥胖是影响 OA 预后 的唯一预期因素。运动对减 肥的作用，有助于防止病情进展。如适当的散步常有助于 缓解膝关节、腰椎和颈椎骨关节炎的症状。游泳有助于缓解腰背痛，但对颈椎椎小关 节骨关节炎不利。 3.2 药物治疗：美国风湿病学院 2000 年推荐的骨关节炎的药物治疗(对不同病人药 物选择应个别化)包括：口服：醋氨酚(扑热息痛)，环氧化酶 2(COX2)特异性抑制剂， 非 COX2 选择性非甾体抗炎药(NSAIDs)加米索前列醇或质子泵抑制剂(对存在消化道出 血副作用者推荐加用米索前列醇 或质子泵抑制剂)，非乙酰化水杨酸盐，其他单纯镇 痛剂：曲马多(tramadol)，可待因类。 关节内注射：糖皮质激素，透明质酸盐。 局部用药：辣椒辣素，水杨酸甲酯。 3.3 镇痛剂的使用：或许是由于对本病的认识、或许是药物供应问题，目前国内对 OA 疼痛的治疗基本上都使用 NS AIDs。如前所述，引起 OA 病人疼痛的原因很多，实际 上大部分原因不是炎症，或者只是轻度 的炎症。因此，大多数情况下可用镇痛剂治疗。 醋氨酚(扑热息痛)是较佳选择。醋氨酚无明 显的抗炎作用，但有良好的镇痛和解热作 用，其作用机制尚不清楚。推测是选择性抑制中枢 神经系统环氧化酶，但对外周疼痛 的化学受体也起作用。有报告本品缓解 OA 疼 痛的疗效与 NSAIDs 相似。由于本品不影 响前列腺素的合成，因此避免了令人担心的 NSAIDs 对肾脏和胃肠道尤其在老年患者的 毒副作用，对儿童、妊娠、授乳妇女和有过敏 史者也较安全。虽然醋氨酚对肝脏、肾 脏也有毒副作用，但发生率极低，且价格低廉。因此 ，本品有经济、有效、副作用少 的特点，可作 OA 治疗的首选。可待因类除个别病情特别严重，症状难以控制者外，一 般不主张使用。 3.4 非甾体抗炎药：虽然无证据说明 NSAIDs 在缓解 OA 症状方面优于镇痛剂，但如 果病人对镇痛剂治疗反应不佳，则需 NSAIDs 治疗。尤其对存在炎症表现，如长时间僵 硬、肿胀、局部发热者。也有人观察到大多数 OA 病人即使无滑膜炎表现，仍可通过 NSAIDs 缓解症状。鉴于 OA 多见于中老年人，而 NSAIDs 的肾脏、胃肠道毒副作用在中 老年人更加明显，因此使用时应密切观察。环氧化酶(COX)2 是 90 年代提出的新概念， 至今认为，COX 有 COX1 和 COX2 两种异构酶。前者为结构酶，即为体内正常成分，后者 为诱导酶，即炎症所引起。而 COX1 有保护胃肠黏膜、肾脏等生理功能，COX2 则只能起 促进炎症作用。以前使用的 NSAIDs 同时抑制 COX1 和 COX2，故有明显的胃肠道、肾脏 副作用。而 COX2 抑制剂则只抑制炎症，无或极少有胃肠 道、肾脏的毒副作用。实 际上，英、美市场已使用了 COX2 抑制剂，如罗非昔布(rofecoxib )、塞来昔 (celecoxib)等。初步临床试验表明，其对胃肠道的毒副作用较轻微。因此，AC R 在 OA 治疗指南中推荐应用。但随着研究的深入，已认识到脑、脊髓、肾脏、肝脏、乳腺、 前列腺、精囊、子宫等部位也有 COX2 作为结构酶存在，而且动物实验发现 COX 2 抑 制剂阻滞溃疡的愈合。因此，其实际应用前景，尚待更广泛、深入、细致的临床研究。 由于 NSAIDs 的研究资料，多来自西方。笔者经验，可能是遗传素质差别，抑或用法不 同，国人因 NSAIDs 致严重上消化道出血以至死亡者罕见。实际上笔者二十年来经治病 人，仅 1 例因用炎痛喜康轻度上消化道出血。应用多年的 NSAIDs 如布洛芬，未见严重 毒副作用。夜间服 50 mg 吲哚美辛的病人，也很少见因明显副作用而需停药者。另一 方面，临床发现对 COX2 的抑制作用，也不一定和疗效成正比。如 vioxx 抑制 COX2 的 强度为抑制 COX1 的 50 倍以上，而 celecoxib 则为 510 倍，但其临床疗效和副作用 发生率差别并不很大。又如，萘普酮虽非特异性 COX2 抑制剂，但属非酸类前体药，不 经肝肠循环，代谢产物对肾脏无大影响，故临床反映也不错。值得注意的是，新近的 研究提示 NSAIDs 的疗效和毒副作用发生率不一定与抑制 COX2 能力相关，其影响因素 是多方面的，临床医生应根据实际情况合理用药。对镇痛剂和 NSAIDs 的作用，有几点 值得注意：对疼痛的辨证认识：应该看到，疼痛给病人带来痛苦，但其本身却是一 种保护性反应，它的存在可以提醒病人减轻受累关节负荷，避免过度使用。这一点在 负重关节尤为重要。如果过度使用缓解症状药，病人忘却自己的关节正在患病而照常 从事过多负荷的活动，不免加重受累关节损伤。因此，为了保护受累关节，镇痛药的 使用要适当。笔者主张，消炎镇痛药只用于休息时或日常活动时疼痛的病人。消炎 镇痛药不宜长期使用。如前述，OA 症状常自动缓解和复发相交替，因此，无论镇痛药 或 NSAIDs，都不需长期使用幔鉴于 NSAIDs 对老年患者的风险性更大，指导病人必要时 才服药，除了减少浪费，还可避免长期服药对胃肠道和肾脏的毒副作用。对 OA，NSAIDs 剂量不必和类风湿关节炎、强直性脊柱炎一样大，一般用类风湿关节炎剂 量之半即可。尽管目前对 COX1 、COX2 认识尚欠深化，但 ACR 总结的近年以循证医 学研究为基础的材料，仍倾向于特异性 COX2 抑制剂在减少胃肠道和肾脏副作用方面的 优越性。此外，还提出年龄65 岁；有溃疡病或上消化道出血史；联合使用糖皮质激 素或抗凝剂或同时使用 2 种以上 NSAIDs ；以及吸烟、饮酒者为引起胃肠道副作用的风 险因素。而年龄65 岁；有高血压和/或充血性心力衰竭；以及同时使用利尿剂和血管 紧张素转化酶抑制剂者，为引起肾脏损害的风险因素，似可为国人参考。 3.5 关节内注射 3.5.1 肾上腺皮质激素：全身应用肾上腺皮质激素没有必要。但对存在滑膜炎者， 皮质 激素关节内注射，能获得满意疗效。为了避免并发感染和软骨损伤，不主张反复 使用，同一部位 2 次注射间隔一般主张 3 个月以上。 3.5.2 透明质酸钠：透明质酸(亦称玻璃酸)，据称有提高滑液质量、保护软骨、减 轻疼 痛敏感性，从而重建 OA 关节内已被打乱的平衡的作用。透明质酸钠关节内注射 除缓解疼痛，还能提高关节功能，疗效持续时间长，无明显副作用。负重关节注射后 前 2 天 宜控制活动，以免药物渗出关节囊，引起局部肿痛。但即使注射后出现明显肿 痛现象，短期 NSAIDs 可缓解症状，且症状控制后透明质酸钠仍存在疗效。 3.6 其他慢作用药：如过氧化物歧化酶(SOD)、D 葡糖胺、四环素类抗生素、氨基葡 聚糖衍生物、S 腺苷基蛋氨酸(SAME)、金属蛋白酶抑制剂(MMPs)等。这类药物(包括透 明质酸钠在内)见效较慢，但停药后疗效仍可持续一定时间，是否属于“软骨保护剂” 尚待临床验证。 3.7 关节镜和外科治疗关节镜冲洗和软骨碎片清除能缓解症状。严重关节畸形、特 别是同时伴有难以控制的疼痛者可行关节置换术。 3.8 治疗骨质疏松除髋关节 OA 与骨质疏松(OP)呈负相关关系外，其他类型 OA 常与 OP 相关。因为这两个病都是增龄性疾病，故其并存并不奇怪。而软骨下骨板质量的改 变也可能加速软骨的破坏，进而引起代偿性骨质增生。因此对于老年患者，尤其绝经 后妇女，抗 OP 治疗除可缓解 OP 所致症状外，对 OA 的治疗也不无好处。 【化学名】 （14）-0-D 葡萄糖醛酸-（13）-2-乙酰氨基-2-脱氧-D 葡萄糖 【英文名】Sodium Hyaluronate Injection 【成份】玻璃酸钠是广泛存在于人体内的生理活性物质，是一个由葡萄糖醛酸和乙酰氨基己糖组成双糖单 位聚合而成的一种粘多糖。 【性状】本品为无色澄明的粘稠液体。 【作用类别】 【药理毒理】玻璃酸钠为广泛存在于动物和人体内的生理活性物质。在人皮肤、关节滑膜液、脐带、房水、 眼玻璃体中均有分布。本品无抗原性，不引起炎症反应。高分子量玻璃酸钠溶液的高粘弹性及仿形性使它 在手术中可做为保护工具和手术工具，广泛用于各种眼科手术。术中可协助器械将组织轻柔地分离、移动 和定位。在眼前节手术中，药液注入前房后，前房加深，便于手术操作，并可保护角膜内皮细胞及眼内组 织，减少术后并发症，提高手术成功率。 【药代动力学】本品为眼科手术局部辅助用药，用量仅为 0.2ml 左右，而且术后大部分仍被冲出或抽出， 残余少量药液很快从房角随房水排出。 【适应症】眼科手术辅助用药，用于白内障囊内、囊外摘除术，抗青光眼手术，角膜移植手术等。 【用法和用量】本品为眼科手术辅助用药，根据手术方式选择剂量，眼前节手术常用量为一次 0.2ml 左右。 前房内注射，术毕根据手术需要清除残留药液。 【不良反应】个别患者可出现一过性眼压升高现象，对症治疗，即可很快恢复。 【禁忌】目前尚未发现。 【注意事项】 （1）本品使用前，必须先和室温平衡。 （2）不要向眼内注入过量的玻璃酸钠。 （3）对无晶状 体的糖尿症人，施行后术手术时，禁止使用大量玻璃酸钠。 （4）手术结束时，可采用注洗法或抽吸法清除 残留玻璃酸钠。 （5）本品勿于含苯扎氯铵药物接触以免产生混浊。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 【儿童用药】 【老年患者用药】 【药物相互作用】 【药物过量】 【规格】 【贮藏】遮光，28C（防冻）保存。 【包装】 【有效期】暂定二年。 玻璃酸钠为广泛存在于动物和人体内的生理活性物质。在人皮肤、关节滑膜液、脐带、房水、眼 玻璃体中均有分布。本品的高粘弹性及仿形性可使其在手术中协助器械将组织轻柔的分离、移动、 定位并对敏感组织起保护作用，从而通过保护手术创面并隔离创面间及手术其和移植物的接触减 少手术所致损伤。玻璃酸钠为关节滑液的主要成分，是软骨基质的成分之一。在关节腔内起润滑 作用，可覆盖和保护关节软骨，改善关节挛缩，抑制软骨变性变化表面，改善病理性关节液，增 加滴滑功能 【药药代代动动力力学学 】本品注入关节腔内24 小时，即进入滑膜、软骨表面和相邻的部分肌肉组织以 及肌间空隙，且在滑液、半月板及软骨表面的浓度达到峰值。给药9 天后，可发现极少量的 代射产物从尿中排出，绝大多数参加呼吸氧化产生二氧化碳而代谢。无论是单次给药还是多次给 药，玻璃酸钠在体内的清除速率是相同的。 【适适应应证证 】膝骨关节炎、肩周炎等症。 【用用法法用用量量 】本品为膝骨关节炎、肩周炎等症的改善药物。用于膝骨关节炎时，膝关节腔内注射； 用于肩周炎时，肩关节腔或肩峰下滑囊内注射。一次2mi，一周 1 次， 5 周为一疗程。 骨关节炎是一种最常见的关节病变，骨关节炎的名称极多，如肥大性骨关节炎、退行性关节炎、变性性关 节炎、增生性骨关节炎或骨关节病，均指一种病，国内统一使用骨关节炎。其患病率随着年龄而增加，女 性比男性多发。骨关节炎以手的远端和近端指间关节，膝、肘和肩关节以及脊柱关节容易受累，而腕、踝 关节则较少发病。 骨关节炎可从 20 岁开始发病，但大多数无症状，一般不易发现。骨关节炎的患病率随着年龄增长而增加， 女性比男性多见。世界卫生组织统计，50 岁以上的人中，骨关节炎的发病率为 50，55 岁以上的人群中， 发病率为 80，国外的调查指出，有明显的骨关节炎 X 线证据者，在 4564 岁年龄组中，男性占 25，女性占 30 ；而在 65 岁或以上的年龄组中，男性上升为 58，女性上升为 65。通过临床调查 也证实，骨关节炎的发生率在 5969 岁之间占 29，而在 75 岁或以上约占 70。我国将 60 岁以上划为 老年，据估计到本世纪末，我国进入老龄人口将达 1 亿。如借用上述国外调查提出的骨关节炎的发病率粗 估，我国仅在老年中的骨关节炎患者就可达 5 千万左右。困此，骨关节炎又被称为“下半生疾病”。1999 年 世界卫生组织将骨关节炎与心血管疾病及癌症列为威胁人类健康的三大杀手。 病因与分类 骨关节炎的主要病理改变为软骨退行性变性和消失，以及关节边缘韧带附着处和软骨下骨质反应性增生形 成骨赘，并由此引起关节疼痛、僵直畸形和功能障碍。 正常情况下，关节之间摩擦力很小不会造成磨损，除非过度使用或损伤。造成骨关节炎的最可能原因是合 成软骨成分的异常，如胶原（是一种坚韧的、结缔组织中的纤维蛋白）和粘蛋白（一种产生软骨弹性的物 质）的异常。另外，软骨虽然生长旺盛，但是很薄，其表面很容易发生破裂。关节边缘的骨过度生长，形 成可以看见和摸到的包块（称为骨赘） 。骨赘引起关节面不平，干扰正常关节的功能，引起疼痛。 骨关节炎在临床上，可分为原发性和继发性二类。原发性骨关节炎，是指用目前所有的检查方法查不出病 因的骨关节炎，通常所指的骨关节炎属于这一类；继发性骨关节炎是指在其它各种病因或疾病的基础上， 诱发的病变，如创伤、类风湿关节炎、神经及内分泌疾病等。这一类骨关节炎的病变比较局限，不伴发赫 伯登结节。反复使关节劳损的人群是患骨关节炎的高危人群，如铸造工人、矿工和公共汽车司机等。但是 进行长跑锻炼的人却不是患本病的高危人群。肥胖是造成骨关节炎的主要因素，但目前证据尚不充分 中国疗养医学，中国疗养医学，20072007 年第七期，玻璃酸钠注射液治疗髋关节骨性关节炎年第七期，玻璃酸钠注射液治疗髋关节骨性关节炎 1 1 例例 刘林英 玻璃酸广泛分布于人体结缔组织细胞外基质中，在关节滑液、软骨组织中含量较多，是关 节滑液和关节软骨基质内的重要成分。在关节内，玻璃酸由滑膜 B 细胞分泌，对软骨和软 组织发挥润滑作用，维持关节的功能。关节腔内注射 SH，利用其流变学的特性，作为黏弹 物质的补充，起到润滑关节、保护关节软骨的作用。DOA 患者关节滑液中的 SH 发生降解， SH 含量明显下降，从而失去了对关节软骨的保护及润滑作用，造成软骨退变加剧。因此， 关节腔内注射外源性 SH 不仅具有直接提高滑液 SH 含量、恢复滑液流变学状态和正常的 生理功能，抑制软骨进一步发生退行性变，还可刺激滑膜 B 细胞加速 SH 的合成与分泌， 其屏障作用可屏蔽痛觉感受器，消除致炎和致痛物质，减轻疼痛，从而缓解临床症状。应 用 SH 后 DOA 患者症状明显改善，而且由于其良好的生物相容性，除注射后部分患者局部 发生不适感外，未见明显的不良反应。研究发现，对轻度和中度膝 DOA 患者的疗效较好， 对病变严重者，效果不显著，最好适当地配合其他有关的药物、理疗或其他相关治疗。玻 璃酸钠(Sodiumhyaluronate，SH)又称透明质酸钠,是由葡萄糖醛酸和乙酰氨基己糖组成双糖 单位聚合而成的一种高分子黏多糖。其流体动力学特性赋予其重要的物理特性，即高度粘 弹性、可塑性、渗透性和良好的生物相容性。作为药物载体，应用于滴眼液、注射液中， 可提高生物利用度；在外科方面，可缓解疼痛、肿胀、运动障碍等，促进软骨的修复和愈 合，具有很好的开发前景1。 1 资料与方法 1.1 一般资料。患者，男，57 岁，1999 年诊断右侧股骨头无菌性坏死。髋关节疼痛十 余年，2005 年 7 月 X 光片显示：右侧股骨头塌陷变扁（外展位上呈扁平状） ，股骨头密度 增高，股骨头内外缘有骨赘，股骨头外移。关节间隙全部变窄，髋臼上缘增生，外缘有骨 赘。 确诊:右髋关节骨性关节炎。 1.2 治疗方法。注射方法：大粗隆下 2cm 内 4cm 处，常规消毒。进针方向为双 45， 即与冠状面和股骨干轴线同时成 45（与股骨干轴线成 45也就是与股骨颈轴线方向相同） 。 玻璃酸钠注射液 2.5ml，换已消毒的 6 号穿刺针，直接关节穿刺，进入关节腔（X 光机定位） ,缓慢注射,无菌下敷料包扎。每周 1 次，连续注射 5 次为 1 疗程。 1.3 观察指标及疗效评定标准。观察指标：疼痛的评估：采用视觉模拟评分法(VAS) 评定：02 分无痛，24 分为轻度疼痛，56 分为中度疼痛，78 分为重度疼痛， 910 分为极度疼痛。运动痛（V运） 、静息痛（V静） 。体征：髋关节压痛、步行能力受 限程度（跛行） 、髋关节活动度（伸屈、内收、外旋） 。副反应：观察患者一般情况，检 查血、尿常规及肝肾功能。 疗效评定标准：治愈：治疗后自觉疼痛消失（VM静0 分，V 运2 分） ，可参加体力 活动，髋关节活动在正常范围，局部无压痛；显效：治疗后自觉疼痛明显缓解（V静2 分， V运24 分） ，日常活动不受限，髋关节活动在正常范围的 3/4，局部无明显压痛；有效： 治疗后自觉疼痛有缓解（V静7 分） ，髋关节活动0.05 );关节软骨凋亡细胞计数 B、C、D 组均小于 A 组(P0.05)。表明丹参能减轻软骨退变程度、减少软骨凋亡细胞数目,有效 预防骨关节炎;丹参加玻璃酸钠与二药单独使用比较,有减轻软骨退变程度、减少 软骨凋亡细胞数目的趋势,可以提高预防骨关节炎。 【英文摘要】 In order to investigate the prophylactic effects of intra-articular inj ection of Radix Salviae MiltioiThizae(RSM) and Sodium Hyaluronate (SH) on cartilage degeneration and cartilage c