烟酸甘露醇酯的论文

1.1. 金金 华华 职职 业业 技技 术术 学学 院院 JINHUAJINHUA COLLEGECOLLEGE OFOF PROFESSIONPROFESSION ANDAND TECHNOLOGYTECHNOLOGY 题 目 烟酸甘露醇酯的合成 学 院 化工与制药学院 专 业 精细化学品生产技术 班 级 精细 083 姓 名 朱豪杰 胡韩伟 - 2 - 目目 录录 摘要 1 1 文献综述 2 1.1 酯化反应 2 1.1.1 不同的酰化试剂2 1.1.2 催化剂 3 1.1.3 最优工艺条件研究3 1.1.3.1 烟酰氯的合成3 1.1.3.2 烟酸甘露醇酯的合成3 1.1.3.2.1 温度对收率的的影响3 1.1.3.2.2 催化剂对收率的影响3 1.1.3.2.3 温度到 90后的反应时间对收率的的影响4 1.1.3.3 最优工艺合成总结4 2 实验部分 5 2.1 实验所需试剂 5 2.2 实验仪器 5 2.3 主要原料和产品的性质 6 2.3.1 烟酸的性质 6 2.3.2 甘露醇的性质 6 2.3.3 氯化亚砜的性质 6 2.3.4 吡啶的性质 7 2.3.5 饱和碳酸钠的性质 7 2.3.6 DMAP的性质 7 2.3.7 烟酸甘露醇酯7 2.4 实验过程 8 2.4.1 合成步骤8 2.4.1.1 烟酰氯的制备8 2.4.1.2 烟酸甘露醇酯的合成8 2.4.1.3 精制8 2.5 工艺流程方框图9 2.6 烟酸甘露醇酯的 定性定量方法 9 2.5.1 鉴别9 2.6.3 溶液的颜色9 2.6.2 检查 酸度.9 2.6.3 溶液的颜色10 2.6.4 氯化物10 2.6.5 吡啶10 2.6.6 干燥失重11 2.6.7 炽灼残渣11 2.6.8 重金属11 2.6.9 含量测定11 2.7 注意事项 11 参考文献 12 - 1 - 烟酸甘露醇酯的合成烟酸甘露醇酯的合成 药品介绍药品介绍 中文名称：甘露醇烟酸酯 , 甘露六烟酯 化学名称：六吡啶 -3-羧酸己六醇酯 英文名称：Mannitol nicotinate 分子式:C42H32N6O12 分子量:812.75 性性状状：本品为白色粉末；无臭，无味。 本品在矿酸中溶解；在水、乙醇或乙醚中 不溶。本品的熔点为 236.5240.5。 药理：具有扩张血管与降低血脂作用，对降低舒张压效果明显。毒理：该品急性 毒性试验：小白鼠灌胃，剂量为临床用量的2400 倍，观察 8 天，未见异常表现。 亚急性毒性试验；经组织学检查，受试动物的血象，心、肝、肺、肾、胃、肠等内 脏组织，均未发现明显病理变化。 适适应应症症：用于冠心病、脑血栓、动脉粥样硬化。 亦用于高血脂、高血压的辅助治疗 。 鉴鉴别别 （1 1）取本品约 0.1g，加氢氧化钠试液 4ml，置沸水浴中加热 20 分钟。加稀醋酸 至对石蕊试纸显中性，加硫酸铜试液3ml，即缓缓析出淡蓝色沉淀。 （2 2）取本品适量，加 0.5mol/L 盐酸溶液制成每 1ml 中含 10g 的溶液。照分光 光度法测定，在 262nm 的波长处有最大吸收；在 237nm 的波长处有最小吸收。 23 7nm 与 262nm 吸收度的比值应为 0.210.24。 检检查查 酸酸度度 取本品 0.5g，加新沸过的冷水 10ml，摇匀，加酚酞指示液 2 滴与氢氧化钠滴定液 （0.02mol/l）0.2ml，溶液显粉红色。 溶溶液液的的颜颜色色 取本品 0.5g，加 1mol/L 盐酸 25ml 溶解后，溶液应无色；如显色，与对照液 取 黄绿色贮备液 0.3ml，加水至 25ml比较，不得更深。 氯氯化化物物 取本品 0.5g，加稀硝酸 30ml，微温使溶解，加水使成 40ml，依法检查，如发生 浑浊，与标准氯化钠溶液 5ml 同法制成的对照液比较，不得更浓（ 0.01%） 。 吡吡啶啶 照有机溶剂残留量测定法测定。色谱条件与系统适用性试验 用 5%苯基 95%聚二 甲基硅氧烷为固定相的毛细管柱，程序升温： 70保持 1 分钟后，以每分钟 2 的速度升温至 100，保持 2 分钟；进样品温度为 180，检测器（ FID）温度为 200；理论板数按吡啶峰计算应不低于1000。 - 2 - 测测定定法法 取吡啶对照品约 30mg，精密称定，置 100ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇 匀，再精密量取 1ml，置 100ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照 品溶液；另精密称定本品 100mg，置具塞离心管中，精密加入水 1ml，充分振摇， 离心，取上清液作为供试品溶液；精密量取上述两种溶液各1l，分别注入气相 色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，供试品中含吡啶不得过0.003%。 干燥失重 取本品，在 105干燥至恒重，减失重量不得过 1.0% 炽炽灼灼残残渣渣 取本品 1g，依法检查，遗留残渣不得过 0.1%。 重重金金属属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查，含重金属不得过百万分之二十。 含含量量测测定定 取本品约 0.6g，精密称定，加乙醇 10ml，轻摇使混匀，精密加盐酸滴定液（ 0. 5mol/L）25ml，轻摇使完全溶解，再加乙醇 30ml，摇匀。精密加入氢氧化钠滴定 液（0.5mol/L）50ml，摇匀后，在 25以上放置 10 分钟，加酚酞指示液 2 滴， 用盐酸滴定液（ 0.5mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，即得。每1m l 的盐酸滴定液（ 0.5mol/L）相当于 67.73mg 的 C42H32N6O12。 类类别别 降血脂药 贮贮藏藏 密闭，在干燥处保存 制制剂剂 甘露醇烟酸酯片 实验室注意事项实验室注意事项 1、根据理论与实践统一的原则，实验前要预习，明确实验目的和实验方法。 2、遵守纪律，准时上课，对号就位，保持安静，注意安全，听从指导，注意节约。 3、要正确操作，仔细观察，积极思考问题，及时做好记录。 4、根据原始记录，联系理论知识，深入分析问题，认真整理数据，按时写好实验报告。 5、爱护公共财物，实验前后应对本组仪器进行检查（包括数量，完好程度及清洁情况） ，在实验中如有破损，要及时登记补领（如拒不登记，经查出则加重经济赔偿分量） 。 6、纸屑、棉花、火柴梗等固体废物，以及具有强腐蚀性、强毒性的废液，应投入废液 缸（桶）里。 - 3 - 7、实验完毕，必须清洗玻璃仪器，按原定位置有序放置好，清洁桌面，洗净凉好毛巾， 对电挚、水挚进行安全检查，最后由值日生清理废液缸（桶） ，拖洗地面，关好门窗。 安全防范安全防范 1、根据有关化学药品、化学试剂的类型、性能、特点（有毒、有腐蚀、易燃、易爆） ， 分门别类，入库保管，严防意外事故。 2、演示实验的化学药、化学试剂，特别是强酸、强碱、有毒、易燃、易爆 等化学试剂，应当日回归实验室加以保管，不得在实验室之外的地方存放、过夜。 3、严格控制化学药品，化学试剂。对有毒、易燃、易爆、强腐蚀等试剂、药品，原则 上不予出借，如须出借，需校长同意，出具书面意见，办好出借手续；校际调用，需 经学校有关领导同意，并通知有关实验室人员经办 酯化反应酯化反应 烟酸甘露醇酯的合成是一个典型的酯化反应，从不同的酰化试剂和催化剂可得到 不同的制备方法优化合成路线。 醇的 O-酰化采用的酰化剂有羧酸、酸酐、酰氯等。 羧酸酰化试剂 以羧酸作为酰化试剂进行的羟基酰化，该反应是可逆反应 为使反应方向生成酯的方向进行，必须加入催化剂活化羧酸以增强羰基的亲点能力， 或活化醇以增强其成酯的反应能力。同时采用不断从反应系统中去水或酯的方法使反 应平衡向右移动。可在反应系统中加入甲苯或二甲苯共沸蒸馏去水，或加脱水剂，如 五氧化二磷、三氯化磷等。 酸酐酰化剂 (RCO)(RCO)2 2O+ROHRCOOR+RCOOHO+ROHRCOOR+RCOOH 酸酐是一种强酰化剂，由其参与反应具有不可逆性，用酸酐为酰化剂进行酰化时多在 酸或碱的催化下进行，常用的催化剂有硫酸、氯化锌、对甲基苯磺酸、醋酸钠、喹啉 及 N,N-二甲苯苯胺等。但由于大分子酸酐难以制备，所以在应用上有其局限性。 酰氯酰化剂 酰氯和醇、酚反应生成酯，反应为不可逆 RCOCl+ROHRCOOR+HClRCOCl+ROHRCOOR+HCl - 4 - 酰氯是一种活泼的酰化剂，其反应能力强，适于位组大的醇羟基酰化，其性质虽然不 如酸酐稳定，但某些高级脂肪酸的酸酐因难以制备而不采用酸酐法时，则可将其制备 成酰氯再与醇反应。由于反应中释放出的氢卤酸需要中和，所以用酰氯酰化时多用吡 啶、N,N-二甲基吡啶等有机碱或碳酸钠等无机弱碱存在下进行。吡啶不仅有中和氢卤 酸的作用，而且对反应有催化作用。 催化剂催化剂 H2SO4 催化剂 乙酸的酯化反应制乙酸乙酯： 此法催化优缺点：此法催化优缺点：活性虽高，但副反应多，产物质量不好，环境污染和设备腐蚀严重。 固体强酸性离子交换树脂催化剂 常用的离子交换树脂为磺酸型（ RSO3H）树脂。 磺酸型的阳离子交换树脂中的氢离子，可和钙离子进行交换，而形成钙型的阳离子交 换树脂2R-SO3H2R-SO3H Ca2+Ca2+ (R-SO3)2Ca(R-SO3)2Ca 2H+2H+ （钙型强酸性阳离子交 换树脂） 。由于强酸型离子交换树脂能离解出 H+，所以可作为酯化反应的催化剂。 其其优优点点缺缺点点主主要要有有：反应速度快，反应条件温和，选择性好，收率高；产物后处理 简单，无需中和及水洗；树脂可循环使用，并可连续化生产；对设备无腐蚀，废水 排放少等。但树脂本身不耐高温，易溶胀等缺点以及阳离子交换树脂存在的酸强度较 低的缺陷都限制了树脂催化剂的应用 DMAP 催化剂 是一种广泛应用于化学合成的新型高效催化剂.其优点表现在其优点表现在：催化剂用量小，通常只 需反应 底物摩尔数的 0.01-5%即可，反应产生的酸可用有机碱或无机碱中和；反应条 - 5 - 件温和，一般室温下即可进行反应，节约能源；溶媒选择范围广，在极性、非极性有 机溶剂均可进行；反应时间短，用吡啶长时间反应，而用 DMAP 则数分钟即完成反应， 因而大大提高了劳动生产率；收率高，如用吡啶几乎不反应的空间位阻大的羟基化合 物，使用 DMAP 收率可达 80-90%，从而可提高反应收率和产品质量并简化工艺；副反应 少，气味小，三废少。 合成路线合成路线 经过比较确定了烟酸甘露醇酯的合成思路和方案：先由烟酸和氯化亚砜生成烟酰氯， 再与甘露醇发生酯化反应制的烟酸甘露醇酯。因为酰氯的反应性 活性最强(酰氯酸 酐羧酸)，所用催化剂效果效果高， 产率比直接酯化要高 烟酸甘露醇酯的合成途径如下： HO OH OH OH OH OH N COCl + Py. N C O N C O N C O N C O N C O N CO O O O O O O 2.4.12.4.1 合成步骤合成步骤 2.4.1.1 烟酰氯的合成 在无水条件下，装好干燥装置及气体吸收装置，将 150ml 氯化亚砜加入三口烧瓶中， 常温下搅拌，加入烟酸 50g 和 10gDMAP，水浴缓慢升至 77，回流 3h（实验装置 见下图 2），减压蒸馏出过量的氯化亚砜得烟酰氯盐酸盐（淡黄色固体）（实验装置见下 - 6 - 图 3） 。 2.4.1.2 烟酸甘露醇酯的合成 取 19g 烟酰氯与 1g 甘露醇分别加入到三口烧瓶，将 20ml 吡啶溶液在水浴 45下 缓慢滴加到三口烧瓶中，搅拌，现象为放烟。把水浴锅温度设置为 90继续滴加 5ml 吡啶。反应到一定程度后缓慢加 1g 甘露醇-10ml 吡啶溶液，搅拌 10min 后再缓慢加 1g 甘露醇-10ml 吡啶溶液，反应一小时后静置、冷却、沉淀（实验装置见图 4） 。 2.4.1.3 精制 将上步产物与适量的蒸馏水混合后，溶解。然后用饱和碳酸钠溶液调节 PH 到 8， 静置、沉淀、抽滤、烘干得精品甘露醇烟酸酯（白色粉末）。 2.52.5 工艺流程方框图工艺流程方框图 - 7 - 2 2 实验部分实验部分 2.12.1 实验所需试剂实验所需试剂 - 8 - 表 1 试剂分子式分子量纯度 烟酸 C6H5O2N123.11 化学纯 甘露醇 C6H14O6182.17 工业级 氯化亚砜 SOCL2118.96 分析纯 吡啶 C5H5N79.10 分析纯 饱和碳酸钠 Na2CO3105.99 分析纯 DMAPC7H10N2122.17 工业纯 无水氯化钙 CaCL2110.98 分析纯 蒸馏水 H2O18 分析纯 2.22.2 实验仪器实验仪器 表 2 仪器数量及规格(个)仪器数量及规格(个) D-型电动搅拌器 1 锥形瓶 1(150ml) SHD-型循环水式多用泵 1 滴液漏斗 1 HH-1 数显恒温水浴锅 1 胶头滴管 2 三口烧瓶2(500ml、250ml ) 布氏漏斗 1 温度计1（300）抽滤瓶1（500ml） 冷凝管 1 电子天平 1 铁架台（带铁夹） 2 量筒1（100ml） 玻璃漏斗 1 表面皿 2 烧杯4（500ml、250m l、150ml、150m l） 橡皮塞 1 玻璃棒 1 研钵 1 减压蒸馏连接头 1 球形干燥管 1 真空接液管 1 PH 试纸若干 皮管3 条滤纸若干 - 9 - 药匙 1 称量纸若干 2.32.3 主要原料和产品的性质主要原料和产品的性质 2.3.12.3.1 烟酸的性质烟酸的性质 烟酸英语名称：Nicotinic Acid，化学名称：吡啶-3-甲酸（prriin-3- Carloxylio acid） ，又名尼古丁酸，尼克酸，维生素 PP，化学结构式：分子 式及分子量：C6H5O2N=123.11，本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或有微臭，味微 酸，水溶液显酸性反应。在沸水或沸乙醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶，在乙 醚中几乎不溶，在碳酸溶液或氢氧化钠溶液中均易溶。密度 1.473。熔点 234-238 C。水溶性 1-5 g/100 ml at 17C。作用与用途：维生素类药，参与体内多种代谢过 程，扩张小动脉，用于防治糙皮病、烟酸缺乏症，也用作血管扩张药及饲料业、电镀 业等。若其缺乏时，可产生糙皮病，表现为皮炎、舌炎、口咽、腹泻及烦躁、失眠感 觉异常等症状。烟酸是少数存在于食物中相对稳定的维生素，即使经烹调及储存亦不 会大量流失而影响其效力 2.3.22.3.2 甘露醇的性质甘露醇的性质 甘露醇又名甘露糖醇、己六醇、木蜜醇，和山梨醇是同分异构体，英文名称： Mannitol，分子式：C6H14O6，分子量：182.17，外观：白色针状结晶。熔点：166，相 对密度：1.52，1.489（20） ，结构式：沸点：290-295 （467kPa） 。1g 该品可溶于约 5.5ml 水(约 18%，25)、 83ml 醇，较多地溶于热水， 溶于吡啶和苯胺，不溶于醚。水溶液呈碱性。该品是山梨糖醇的异构化体，山梨糖醇 的吸湿性很强，而该品完全没有吸湿性。甘露醇有甜味，其甜度相当于蔗糖的 70%。用 途:甘露醇在医药上是良好的利尿剂，降低颅内压、眼内压及治疗肾药、脱水剂、食糖 代用品、也用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂。 2.3.32.3.3 氯化亚砜的性质氯化亚砜的性质 氯化亚砜又名亚硫酰(二)氯、二氯氧化硫；分子式: Cl2OS、SOCl2 ，外观与性状: 淡黄色至红色、发烟液体，有强烈刺激气味。分子量:118.96；蒸汽压: 13.3kPa(21.4)；熔点: -105；沸点：78.8；溶解性:可混溶于苯、氯仿、四氯 化碳等；密度:相对密度(水=1)1.64；相 - 10 - 对密度(空气=1)4.1；危险标记:20(酸性腐蚀品)；主要用途:用于有机合成、农药及医 药。 2.3.42.3.4 吡啶的性质吡啶的性质 吡啶外观与性状：无色或微黄色液体，有恶臭。熔点()：-41.6；沸点()： 115.3；相对密度(水=1)：0.9827；折射率：1.5067（25）；相对蒸气密度(空气=1)： 2.73；饱和蒸气压(kPa)：1.33/13.2；闪点()：17；引燃温度()：482；爆炸上 限%(V/V)：12.4；爆炸下限%(V/V)：1.7；溶解性：溶于水、醇、醚等多数有机溶剂。 与水形成共沸混合物，沸点 9293。（工业上利用这个性质来纯化吡啶。） 2.3.52.3.5 饱和碳酸钠的性质饱和碳酸钠的性质 饱和碳酸钠又名：块碱、纯碱、苏打(Soda)、口碱（历史上，一般经张家口和古 北口转运全国，因此又有“口碱”之说。）、碱面（食用碱）,无结晶水的工业名称为 轻质碱，有一个结晶水的工业名称为重质碱。是白色粉末状的晶体，有涩味，相对密 度(水=1)：2.532；熔点：851；溶解度：21g（20）；溶液显碱性，能与酸产生一 定反应。稳定性：稳定性较强，但高温下也可分解，生成氧化钠和二氧化碳。长期暴 露在空气中能吸收空气中的水分及二氧化碳，生成碳酸氢钠，并结成硬块。吸湿性很 强 ，很容易结成硬块，在高温下也不分解。含有结晶水的碳酸钠有 3 种： Na2CO3H2O、Na2CO37H2O 和 Na2CO310H2O。溶解性：易溶于水，微溶于无水乙 醇，不溶于丙醇。 2.3.62.3.6 DMAPDMAP 的性质的性质 DMAP 又名 4-二甲氨基吡啶，英文名：4-Dimethylamino-pyridine，分子式： C7H10N2，分子量：122.17，性状：白色结晶粉末，用途：高效酰化催化剂。水中溶解 度：25C 在 100g 水中溶解 7.6 克。沸点：163C(50mmHg)；凝固点：111.6C；闪 点：230C；毒性：LD50=230mg/kg(大鼠进口)；溶解性：溶于水、乙醇、丙酮、苯、 甲苯、二甲苯、二氯乙烷、氯仿、乙酸、乙酐、乙酸乙酯、乙烷、四氢呋喃、三乙胺、 吡啶、DMF 等溶剂。4-二甲氨基吡啶是一