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浙江大学 硕士学位论文 d，1-薄荷醇的合成与工艺条件优化 姓名：潘洁 申请学位级别：硕士 专业：生物化学工程 指导教师：杨立荣 20070501 浙江大学硕士学位论文 d ，卜薄荷醇的合盖及i 艺条件优化 a b s t r a c t m e n t h o la n di t sd e r i v a t i v e sa r ei m p o r t a n tc y c l i ct e r p e n l a p p l i e di nv a f i o i l sa r e f l s o f t h ef i n ec h e m i c a li n d u s t r y ，s u c ha sp h a r m a c e u t i c a l ，a d d i t i v e s m e n t h o lo b t a i n e db y 丘e e z i n gp e p p e r m i n ta n dc o m m i n to i l sc a nn o tm e e tt h en e e do fi n d u s t r i a l i z a t i o n , a n d p r o d u c t i o no fs y n t h e t i cm e n t h o lw a sp o p u l a r t o d a yt h ec o m b i n a t i o no fo r g a n i c s y n t h e s i sa n db i o l o g ym c i m o l o g yh a sb e c o m ean e wf o c u s t h ea i mo ft h i sw o r ki st o p r e p a r ed , l - m e n t h 0 1 a no p t i m u mp r o c e s s i n gc o n d i t i o no ft h es y n t h e s i sw a so b t a i n e db ys t u d y i n gt h e s y n t h e s i so f d , l - m e n t h o lf r o mt h y m o l ，t h r o u g ht h es t u d yo nc a t a l y s t , s o l v e n t ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r ea n dp r e s s u r e ，a m o u n to f c a t a l y s ta n dr e c y c l e du s e ，t h ec o n t e n tw a sa l m o s t 5 4 0 i nh y d r o g e n a t i o nr e a c t i o n ，i nt h es o l v e n to fh e x a h y d r o b e n z e n e w h e nt h e p r e s s u r ew a s1 0 m p a , t e m p e r a t u r e1 5 0 r a n e yn i c k e lr t h - 4 11c a l lb eu s ef o r5 t i m e s t h ee x p e r i m e n td e m o n s t r a t e s t h a tt h i sp r o c e s si ss i m p l e ，a n de a s yt o i n d u s t r i a l i s a t i o n t h ea r t i c l es t u d i e dt h ek e ys t e po f t h es y n t h e s i so f m e n t h o lf r o mi s o p r e n e ，w h i c h i st h ep r e p a r a t i o no fn , n - d i c t h y l - 3 ，7 - d i m e t h y l o c t a - 2 ，6 - d i e n 一1 a m i n e nd e t a i lt h e e f f e c t so fr e a c t i n nt e m p e r a t u r e , r e a c t i o nt i m e , a n dr e a c t a n tr a t i oo nt h i sr e a c t i o nw e r e i n v e s t i g a t e d u n d e ro p t i m u mc o n d i t i o n st h ey i e l dw a su pt o 8 6 o t h et i t l e c o m p o u n dw a si d e n t i f i e db yg s m sa n d1 h - n m r k e y w o r d s ：m e n t h o l ，n , n d i e t h y l - 3 ，7 - d i m c 北h y l o c t a - 2 ，6 - d i 明1 - a m i n e ，i s o p r e n e ，t h y m o l , r a n e y n i c k e l v 浙江大学硕士学住论文d ，卜薄荷醇的合成及工艺条件优化 第一章文献综述 1 1 薄荷醇研究的内容及课题意义 i i i 薄荷醇的理化性质 薄荷醇，俗名薄荷脑，学名5 甲基- 2 异丙基环已醇，是非常重要的环萜醇。 1 薄荷醇为无色透明针状晶体；相对分子量为1 5 6 4 ，熔点4 4 ，沸点2 1 6 4 ， 微溶于水，溶于环己烷、乙醇和苯等常规有机溶剂。它是非常重要的环萜醇，由 于薄荷醇分子中存在3 个手性中心，理论上有8 个立体异构体，各具有不同的物理 性质，见表1 1 ，在4 对外消旋化合物中，d 和1 薄荷醇是目前具有最重要工业价 值的化合物。但是，d 和1 薄荷醇的气味存在极大差异。1 薄荷醇具有新鲜、轻快、 扩散性的气味，并带有甜的辛辣的刺激性气味；其特征与胡椒的主要气味相似， 而d - 异构体却具有辛辣刺激性气味，微带樟脑气味【l 】。 o - m e n t h o l ? ? i t 瀚 ? i 。j 瀚 ( + ) - m e n t h o l o - i s o m e n t h o l ( - ) - n e o m e n t h o l ( + ) - n e o m e n t h o l ( - ) n e o l s o m e n d t o l ( + ) - n e o i s o m e n t h o l 图1 1 薄荷醇八种立体异构体结构 仰 螂 人?；0；三一6：三一 浙江大学项士学住论文 d 1 一薄荷辞的合成及i 艺务件优化 表1 1 薄荷醇八种旋光体的物理性质 1 1 2 薄荷醇的应用 在四对旋光体中，1 - 和d - 薄荷醇都具工业价值。但两者香气等感官性质有很 大差别。1 薄荷醇和薄荷油有相似的特征，具新鲜透发带刺激性的甜味，而d 薄 荷醇呈木质样的溥衙香气，并带有轻微的樟脑气息；1 薄荷醇有强烈的清凉作用， d 薄荷醇几乎没有这种性质。l - 薄荷醇的这种性质，使它比d 薄荷醇有更高的工 业价值【2 1 。 1 薄荷醇在医药卫生方面的应用占较大的比例，可用作泥敷剂、软膏、镇痛 剂、局部麻醉剂、清凉剂、止痒剂、漱口剂、杀菌剂，以及治疗牙痛、胃痛、神 经痛的锭剂等；其次的大宗用途是香料，左旋薄荷醇是环状单萜烯醇中需求量最 大的香料，可用作烟草香料、与薄荷油并用配制牙膏香精d i 、与其它香料配制花 露水：薄荷醇还能充作多种食品的调味剂，如用于配制糖果、口香糖、糕点、果 酒、清凉饮料等【4 】。 1 1 3 薄荷醇研究的目的、意义 目前，l 一薄荷醇最重要的天然来源是亚洲薄荷油( 7 5 9 的和欧洲薄荷油 ( 5 0 6 5 呦。甄洲薄荷主要产于日本、中国大陆、巴西及中国台湾省；欧洲薄 荷主要产于美国、原苏联、保加利亚和意大利。 2 浙江大学硕士学位论文 d ，卜薄荷醇的合成及i 艺条件优化 世界上薄荷醇的需求量约在1 2 0 0 0 吨，印度占近7 0 0 0 吨，中国薄荷醇的产量 大约在3 5 0 0 吨。来自印度和中国的天然薄荷醇是该市场定价的主要因素，曾经是 世界上主要的薄荷醇供应国的南非由于工业化和森林的砍伐，使许多居民从农村 迁居到城市，结果是曾经每年供应3 0 0 0 吨薄荷醇的地区已经减少到了3 0 吨左右。 由于天然提取的薄荷醇的产量已无法满足日益增长的工业需要，现在厂家越 来越依赖化学合成的薄荷醇。尽管合成法的l - 薄荷醇必须从消旋体中分离出来， 分离步骤多且得率不高，但品质不亚于天然薄荷叶中提取而得的薄荷醇，而且合 成的薄荷醇具有产量与价格优势。现在，人们正在积极探索用有机合成与生物催 化技术相结合，获得光学纯的l - 薄荷醇的生产方法。进一步降低合成成本、扩大 生产规模，满足大幅度增加的需求。 1 2 薄荷醇的化学合成与拆分 传统的提取工艺是将薄荷草经蒸气蒸馏制得薄荷原油。薄荷原油的成分极为 复杂，包括薄荷醇( 7 0 8 0 ) ，1 - 薄荷酮，乙酸薄荷酯，辛醇，桉叶油素，莰烯 等，故还需反复结晶才能得到l - 薄荷醇。另外，借助超临界流体萃取技术，以薄 荷油为原料，在压力9 0m p a 9 5m p a 、温度3 5 4 5 下提取，所得1 薄荷醇 纯度可达9 0 以上1 5 】 2 0 0 1 年，b a b a l i b n 在不破坏植物正常生长的条件下，利用超声波将植物细 胞中的1 薄荷醇连续释放并扩散到植物的腺表皮毛状体之外，或从表皮毛状体中 渗出，实现了植物在线提取薄荷醇。实验在3 9 ，4 0k h z 超声波，lh 内提取 率可达1 2 。随着提取时间的延长，植物中i 薄荷醇的释放率也随之提高。【帅】 工业合成薄荷醇的方法大都是国外开发的，国内自主开发并产业化的还很 少。从合成原料的有机结构来分，合成原料大体可分为环相似类原料及其衍生物 和开环烯烃类原料及其衍生物。环相似类原料主要有苯的衍生物( 如百里酚) 和环 己烷类衍生物( 异胡薄荷醇或酮) 。开环烯烃类原料主要应用相似基团的烯烃( 如异 戊二烯) 经线性二聚合或者分子中含烯双键( 如香叶醇和香茅醛) 经催化加氢，逐步 实现闭环，形成环己烷类衍生物，然后，再进行基团取代或消去反应制得薄荷醇。 目前，大多采用开环类原料进行合成及相关研究。若从宏观上认识薄荷醇的合成 路径，大体经历了两个基本步骤：原料一外消旋薄荷醇一1 薄荷醇。其具体的合 渐江大学硕士学位论丈 成方法和路径如下图1 2 所示 d 卜薄荷醇的合成度i 艺条件优化 图1 - 2 薄荷醇的合成线路示意图 薄荷醇的化学合成按合成的方法和目的不同，主要有常规的有机合成和不对 称合成。它们盼主要区别在于不对称合成不必经过拆分而直接获得高立体选择性 的目标产物。不对称合成是近年来有机化学中一个极富活力的研究领域，它包括 4 个方面：手性源( c h i r a lp o o l s ) 、手性试剂( c a i m ii i g a x u i s ) 、手性助剂和不对称合成 技术( a s y r a r a e t r i cs y n t h e s i s ) 等。其中不对称合成是通过加入极少量的具有手性模 板( 手性诱导) 的催化剂，利用其特殊选择性( 立体选择性和对映体选择性) ，经不 对称反应合成单一对映体的一种新型合成技术。不对称合成最重要的表征参数是 化学收率和立体选择性【2 】。但是，不对称合成的缺点是技术不够完善，手性化学 催化剂的种类和数目很有限，而且价格昂贵，通常1 0 0 0 元，g 以上，限制了工业 化的步伐。 1 2 1 由旋光性萜烯酮制各l - 薄荷醇 以l - 薄荷酮( 1 - m e n t h o n e ) 为原料合成薄荷醇是最古老也是人们最感兴趣的 方法。d ，1 薄荷酮或异薄荷酮与1 薄荷醇具有有机结构上的“相近相似”，一直被用 作合成1 薄荷醇的起始原料。早期以钯、镍及铂等为催化剂，催化加氢还原1 薄 荷酮，正常生成物是新薄荷醇( n e o m e n t h 0 1 ) 占“ 优势。 化合物d - 异胡薄荷酮、l _ 薄荷酮和d 异薄荷酮与1 薄荷醇直接相关一直被用 作合成l - 薄荷醇的起始原料( 图1 - 3 ) 。实践表明：以氧化钯、雷尼镍及活性碳上的 4 浙江犬擘硕士擘住论文 d 。卜薄荷醇的合成度工艺条件优化 铂为催化剂，r 1 还原化合物，正常生成物新薄荷醇占优势。当有碱性化合物，如 n a o h 、n h 4 0 h 添加时，新薄荷醇仍然是主要产物。在钠的乙醇溶液里进行还原， 可产生差向异构体，问题是如何有选择性地生成l - 薄荷醇。1 薄荷酮和d 异薄荷酮 的还原具有一定的代表性：采用熔融金属还原是高选择性地生成l - 薄荷醇的方 法由碱金属还原1 薄荷酮和d 异薄荷酮，1 薄荷醇的选择性可达9 8 6 。此反应 是在锂的氨溶液中进行的，但未见钠溶液的比较实验报道。 l - 薄荷酮和d 异薄荷酮用以炭为载体的铂族金属的催化还原也已被研究，它 是在酸、碱或中性媒介中进行氢化的【羽。但是他们在选择制备1 薄荷醇上的得率 都较低，最高选择性是在酸性介质中以钌为催化剂而获得的。 1 薄荷酮用氢硅烷还原几乎可以定量地得到1 薄荷醇和d 新薄荷醇的混合物， 虽然可以通过催化剂的合适选择以增加l - 薄荷醇的生成量，但( 1 新薄荷醇仍然是 主要的还原产物。 ； 史 j 柑0 人 m e o i s o m e n t h o l 图1 - 3e b a - 异胡薄荷酮、l - 薄荷酮和d 异薄荷酮制备i _ 薄荷醇示意 2 0 0 0 年，l a n g e r 、m i l h a f d 【9 】等以贵金属为催化剂，于o 2 o 5m p a 、1 0 0 - 2 0 0 下，利用薄荷酮的亲核加成反应，一次转化的对映体选择性将近1 0 0 。而 v e t e r e 1 0 1 、v i r g i l l a 等的研究也佐证了上述结果。他们用上述萜烯酮类为原料，采 用s n 配位体催化剂，不对称催化合成i 薄荷醇，对映体选择性也几乎1 0 0 。2 0 0 4 年h e d i n - d a h l s t o e m 、j i m m y 等 1 1 埔聚合物负载l 谢h 4 催化剂，对薄荷酮进行不对 5 、入 浙江大学硕士擘位论文 d ，卜薄荷醇的合成夏工艺务件优化 称合成l 薄荷醇，也同样得到1 0 0 e e ( 对映体过m e n a n t i o m e f i ce x c e s s ，简称e 曲。 1 2 2 由d 香茅醛或香茅醇合成 l - 薄荷醇通常的一个制备方法是由d 香茅醛环化生成。香茅醛容易从香茅油 中分馏而得。因为香茅醛中标有星记号的碳原子具特有构形，环化后保留了这种 构形，只生成异胡薄荷醇的衍生物， 它们全属于l - 薄荷醇族类( 图l - 4 ) 。 图l - 4d - 香茅醛环化反应结果示意 香茅醛的环化得到的是异胡薄荷醇空间异构体的混合物，用的是酸催化剂， 如甲酸、乙酸酐、磷酸、硫酸、硼酸， 硅胶也已用于液相或气相的催化环化。 生成的异胡薄荷醇混合物的正常组成大致是7 0 的1 异胡薄荷醇，2 3 的1 新异胡 薄荷醇，5 的d - 异胡薄荷醇，及d - 新异胡薄荷醇。纯度高达9 5 的1 异胡薄荷醇 是获得的最高选择性，它是由卤化锌作催化剂得到的。采用通常的福瑞德克莱福 特催化剂生成正常量( 7 0 8 0 ) 的1 异胡薄荷醇1 1 2 1 。 用氯化三( 三苯膦) 铑环化所得混合物l 一新异胡溥荷醇和d 异胡薄荷醇分别占 7 5 和2 5 ，得率为5 5 。环化反应也可用简单的加热处理，最后以9 0 的得率 生成6 0 的l - 异胡薄荷醇，2 0 的1 新异胡薄荷醇。1 5 的d - 异胡薄荷醇和5 的d 新异胡薄荷醇，铜铬铁矿和雷尼镍能完成香茅醛的非酸性环化。 由d - 香茅醛合成薄荷醇的长处是其中间体1 异胡薄荷醇经深冷重结晶，可有 效的进行精制，同时可以防止因原料质量的波动而使产品纯度下降。 同香茅醛环化同一类型是羟基香茅醛用醋酐处理，获得乙酸异胡薄荷酯由 得到的异胡薄衙醇衍生物，采用多种催化剂如雷尼镍、雷尼钴、炭载钯或铂，随 即可被加氢为薄荷醇相应的混合物。当这些反应在温和的条件下进行时，三个手 性中心旋光性保留。1 薄荷醇可通过仔细的分馏从混合物中分离出来。 尽管日本高砂香料公司最早以z n b r 2 为催化剂，由d 香茅醛为原料成功地合 6 ；：o；入 口 h ；：段；：d：入 ；：0人 一h 浙江大学硕士学位论文 d ，卜薄荷醇的合成及i 艺务件优化 成出1 薄荷醇，并进行了工业化生产，但该法包括的步骤太多，工艺路线繁杂。 而r a v a s i on 在2 0 0 0 年，采用双功能c u s i 0 2 的催化剂，使用d 香茅醛的连续闻环 反应的技术，一步就能获得l - 薄荷醇，化学收率9 0 ，立体选择性8 0 。 1 3 1 同年， d i m i t r o v 1 4 在7 8 “ c 用锂作催化剂，通过亲电加成反应，也得到较好的收率。 2 0 0 4 年，l o s i f , f l o f i 等报道了在k - b e m 催化剂下，用同样方法一步就能获得 7 5 的l - 薄荷耐”】。这些方法步骤简单，催化效能高、副产的其他构型的薄荷醇 经分离、再结晶可进行左旋化再利用，工业化前景明晰。t r a s a r t i 1 6 噜直接一步 合成薄荷醇，能催化完成柠檬醛一香茅醛一异薄荷醇一薄荷醇，使用的是镍配位 体的最佳双功能催化剂，产物得率为9 0 ，其中d ，1 薄荷醇占7 0 7 5 。 1 2 3 以薄荷烯为原料合成 用烯类为原料生产左旋薄荷醇，最早人们想到利用源于松节油的a 蒎烯和 p 蒎烯，它们是最廉价，且能大量易得的原料。美国g l i d c o 公司曾于1 9 7 0 年采用 该法一次工业化获得成功，但以后因工艺长、成本高而停止。2 0 0 1 年，s a y o 、 n o b o r u 等【1 7 】研究了从薄荷烯直接制备左旋薄荷醇的工艺。它克服了日本高砂 香料公司以柠檬烯为原料，只获得外消旋一薄荷醇的缺点。s a y o 基本路线和工 艺条件如图i 5 所示。 i 薄荷烯酮i - 坠三! 譬l 胡异薄荷酮l 兰生! 竺! 一i 胡异薄荷酵卜8 “堂鼙ll 一薄荷醇i ii 聊，3 v , p a l r u c l a ( p p h a ) 3l 一3 m p a ，5 h l _ j 收率9 0 ，9 7 e e 收率9 0 收率9 0 ，8 2 e e 图1 - 5 薄荷酮合成薄荷醇的路线 现在，薄荷醇生产处于国际领先地位的日本高砂公司利j 羽n o y o d ( 诺贝尔奖得 主) 发明的手性催化剂b 矾a p r h ( d t l 司使烯丙胺不对称异构化，工业化生产1 薄荷 醇【1 田( 见图i 6 ) ，这也是目前不对称催化反应在工业生产中应用规模较大的实例。 7 渐江大学硕士擘往论文 d 。卜痒荷醇的合成及工艺务件优化 il ( s ) b i n a p - r h ( i ) i - ，j 电。、一山。 、n ( c 2 h 5 ) 2 。+ ，k 、7 i 。 n ( c 2 h 5 ) 2 ： 图1 6 烯丙胺不对称异构化与加氢合成_ 薄荷醇的路径 1 2 4 以百里酚为原料合成薄荷醇 h a a r m a n n & r e i m e n n 用百里香酚作为生产消旋薄荷醇的优良原料，可以从 天然物中分离，也可通过问甲酚在加热和压力下的异丙基化获得。百里香酚在含 锰和铜的钴催化剂作用下例，还原生成的d ，1 薄荷醇约占薄荷醇混合物的6 0 8 0 ，通过结晶法可从消旋体中得到1 薄荷醇。这是第一条以合成法生产1 薄荷醇 的商业化生产线。 1 2 5 以异戊二烯为原料合成技术路线的探索 石油裂解制乙烯时副产大量的碳五馏分，其中异戊二烯( i s o p r e n e ) 的质量分数 为l5 2 5 。目前，异戊二烯主要是用来合成橡胶，利用率低、产品附加值小， 如何开发它的潜在价值、提高原料的利用率，是从事化学、化工技术人员长期 思考和探索的重要课题。现结合资料以及研究工作，探讨异戊二烯的合成技术路 线 2 ”( 舢f 1 1 7 ) 。 8 浙江大擘硕士擘住论文 d ，卜薄荷醇的合成夏工艺条件优化 图1 4 异戊二烯合成薄荷醇的工艺路线图 上述工艺路线的关键步骤是香叶醇一步催化加氢，最常见的是不对称合成方 法；同时，它也体现了现今l - 薄荷醇的合成原料，已经从相似相近的环己烷衍生 物向更为简单的开链小分子发展，其基本原则是原料更易得，价廉，技术含量较 高。当然，合成的步骤也较多。 1 2 6 以开环类原料化学合成1 薄荷醇的闭环机理 以任何一种开环类原料合成1 薄荷醇，都要首先面对如何将原料闭环成环己 烷类的衍生物。这个机理包含许多要素，如原料结构、环化剂的使用、合成试剂 或助剂、反应条件、参与反应物质的功能性基团和手性构型等，它涉及立体化学、 杂化轨道理论和功能性基团的诱导理论等。所以，闭环反应过程非常复杂而又非 常重要。而在这方面的研究比较少，现就相关情况介绍如下。 d 。c h r i s t o p h e rb r a d d o c k t 2 3 1 首先通过分子设计合成3 “ 2 - 异丙基- 5 甲基烯戊 醛，实验证实了它是良好的薄荷醇环化剂。反应基本过程如图1 8 。随后，他又 进一步证实了该环化剂的闭环作用刚。 浙江走擘硕士学位论文 d 卜薄荷醇的合成及工艺务件优化 争罴节镊节明 从立体构象来看，环加成显然是典型的d i e l s - a l d e r 反应的“顺式原理( t h ec i s p r i n c i p l e ) 阱j ，即顺式一顺式，反式一反式，顺反同在顺式构象优势原则。从薄荷 醇结构中，不难看出，闭环的环化剂不仅要有异丙基，而且要有羟基，由于羟 基的活泼性，通常用醛基来代替。另外，环化剂分子中至少应含有双键，而碳碳 双键的n 键，受路易斯酸的吸引以实现它的开键闭环，这样就不难得到烯醇了。 当然闭环的实现也可通过w u r l z a 的去卤化反应进行分子中的关环。 1 2 7 化学拆分 薄荷醇的拆分主要有三种方法。 1 2 7 1 通过光学活性试剂的方法拆分 d ，l - 薄荷醇与光学活性底物反应生成两种物理性质不同的非对映体化合物， 这两种化合物可以通过分步结晶的方法分开。然后分别进行水解就得到纯净的d - 薄荷醇和1 薄荷醇。 光学活性基质和d ，1 薄荷醇反应得到两种物理性质不同的非对映立体异构 体，通过分步结晶分离后，再水解衍生物即可获得纯的1 和d 薄荷醇。光活性基 质如生物碱盐，l - ( n 萘) 乙胺盐，邻苯二酸，茨佛酸等。光活性物质有顺、反n - 苯酰一2 - 氨基环已烷酸以及精氨酸已被应用。日本野平等人采用前者进行光学分 离，即通过和1 及d - 薄荷醇结晶精制，再水解为1 薄荷醇，光学纯度可达8 3 。 l o 渐江大擘项士学住论文 d 卜薄荷醇的合成及工艺条件优化 图1 - 9n 苯酰- 2 - 氨基环已烷酸分子式 有一种分离技术是根据光学异构体之一和光活性聚合物优先进行反式酯化 而达到，该聚合物是从乙烯基乳酸盐和顺丁二烯酐获得的。如果只从异体中分离 出d ，l - 薄荷醇则有氯乙酸和氰乙酸酯化法。 这种分离技术的缺点是光学活性试剂的昂贵和分离工序的繁杂。 1 2 7 2 用微生物或酶方法拆分 原理是用某些特殊的细菌、真菌或酶对薄荷醇或其衍生物进行酯化或水解反 应，利用反应速率快慢而将d 与1 薄荷醇分开。生物化学的分离技术基础是特殊 细菌或酶菌对d - 和l - 薄荷醇的不同酯化或水解速率。 这方面的工作进行得很活跃，但反应时间长、稀释度大和产品的香气质量下 降是严重的缺陷，且环境被化学反应废液污染越来越为人们所关注。微生物的固 定能较好地改进这些过程和问题，使得微生物对复杂化合物的合成能相互和谐、 相互竞争地进行。有氯霉素存在和固定在丙烯酰胺胶里的微生物分离已被应用。 d ，1 薄荷醇的脂肪羧酸酯及羟基卤代物已被用作微生物选择水解的起始物 质。如d ，1 薄荷醇酯化为d ，l - 乙酸薄荷酯后，利用红色酵母r h o d o t o r u l a 属菌， 对1 薄荷酯选择性水解得1 薄荷醇。另外，因为1 薄荷醇和d ，1 薄荷酯的水不溶性利 用固定在聚氨酯上的该菌属。以d ，1 琥珀酸薄荷酯为原料，在水饱和有机溶剂中 进行反应高收率的得到1 薄荷醇。 此外，以d ，1 氯乙酸薄荷酯为基质，利用p s e u d o m o n a s 属菌。选择水解得n 1 薄荷醇，收率很高。 已用于工业化生产d ，1 和l 一薄荷醇混合物中1 薄荷醇的选择酯化已经完成，由 无旋光性香茅醛环化获得的乙酸d ，1 异胡薄荷酯通过微生物的分离也已得到决。 1 2 7 3 通过非光学活性试剂的方法拆分 浙江大学项士学0 - b 文 d ，卜薄荷醇的合成及工艺务件优化 分离d ，1 酒石酸的各种经典方法已由巴斯德所用，这些方法都依赖于对映体 各自结晶的形成。在d ，l - 混合物的饱和溶液里，用同一种对映体的结晶引发，则 该对映体结晶出来，其它对映体则留在溶液里。事实上，原始饱和溶是被分成 相等的两部份，一部份接种d - 异构体，另一部份接种1 异构体，然后母液合并再 反复进行。用这个方法获得了与起始原料不变组成的产物i 2 6 。 这种方法其原理是一种d l - 混合物的饱和溶液，当用某一对映体进行接种( 引 入晶种) 时，就会诱导此种对映体的结晶析出，而另一种对映体仍留在溶液中 2 2 1 。 上述中。利用光学活性实际和非光学活性实际的拆分属于化学拆分。 1 3 薄荷醇的生物催化合成与手性拆分 生物催化合成是指利用微生物或酶将无手性、潜在手性化合物催化转化为手 性产物的过程。生物催化手性拆分是指利用微生物或酶对外消旋对映体中某一个 异构体具有高度的立体选择性( s t e r e o s e l e e t i v i t y ) ，面对另一个异构体不起作用( 或 作用很小) ，从而实现对映体分离的技术。该技术的重要表征参数是立体选择性 和对映体过量。 3 3 1 生物催化合成和催化拆分其基本原理和目标是一致的，但它们 起点不同。f h 于生物催化剂反应条件温和，具有高度的专一性( s p e c i f i c i t y ) 和与环 境兼容而备受关注，生物催化合成和拆分的缺点是具有专一性酶的发现和制备都 较困难，价格也比较昂贵。 从资料上看，最早报道生物催化拆分是1 8 8 4 年的z a k s 、k l i b a u o v 3 4 】等。他们 将消旋体丁二酸薄荷酯在水饱和的正庚烷非水介质中被固定化小红酵母 ( r h o d o t o r u l a - m i n u t a ) 细胞催化水解生成i 一薄荷醇，其对映体过量率为1 0 0 。2 0 0 2 年，ch a ：p l m t 3 s 1 在专利中，详细论述了以n a o h 调节p h 值的m e o h 溶剂中，采用 a m a n oa k 脂肪酸水解烯酯拆分薄荷醇的技术。d e o a l 一3 6 1 等n g o 应用从沉香木 中获得植物真菌株，附着在马铃薯上、加入葡萄糖，在摇床上培养后的菌株用于 薄荷酮的还原转化，制得l 一薄荷醇。这是生物催化转化比较成功的实例。 g a r f i e l d 2 7 1 、l a n - l u c a s 等报道了另一种拆分方法，是将消旋体转化为安息 酸烯盐( m e n t h y lb e n z a t e ) ，然后通过脂肪酸酶对它的催化水解，制备1 薄荷醇，l 一 薄荷醇大于9 9 。同时，酶通过透析、过滤和离子交换等方法来回收利用。 s e r r a 、s t e f a n o 等阅用脂肪酶( l i p 船e ) 对薄荷醇的消旋混合物进行拆分，结果 浙江大擘硕士学位论文 d ，卜薄荷醇的合成及i 艺条件优化 表明脂肪酶具有很高的对映体选( e n a n t i o s e l e c t i v i t y ) 。v o r l o y a 、s a n d r a t 2 9 等用从假 丝酵母微生物( c a n i d am i c r o b e ) 获得的l i p l ( 它属于脂肪酸酶) ，对酯化的薄荷酯进 行水解拆分，1 薄荷醇大于9 9 。而经过预处理( 酶激活) 可超过1 0 0 e e 。 2 0 0 4 年，i a n - l u c a sg a r f i e l d 3 7 1 报道了较具工业化价值的拆分方法( 图1 1 0 ) 他应用安息香酸作为酯化剂，通过c a n d i d a r u g o s al i p a s e ( 简称c r l ) 催化水解酯， 获得光学纯左旋薄荷醇。其最优工艺条件如表1 - 2 所示。 表1 - 2c r l 脂肪酶水解d 。l 一安息香酸薄荷酯的优化条件 消旋体安息香酸薄荷酯( + ) 一安息香酸薄荷酯( 一) 一薄荷醇 图1 1 0安息香酸薄荷酯水解路径 表中可知，该拆分方法不仅对映体选择性高( 1 0 0 ) 而且水解时间很短( 只有4 h ，相比于其他拆分方法需要1 0 1 7h ，甚至几天而言，它更具有较高的工业化 价值。 从以上列举的资料表明：1 薄荷醇的生产正从依赖天然的，向化学合成的方 向转变。而极富生命力的不对称合成和生物催化转化的加盟，使1 薄荷醇生产向 着高效、绿色环保的方向发展。但是，在相当长的时期内，仍然可能是以化学合 成为主，生物催化为辅助的生产方式。 1 4i 薄荷醇的检测方法 气相色谱是目前最常用的检测方法。c o l e m a nw m 【3 2 】采用g c 拆分天然薄荷 油中d ，l - 薄荷醇，并对d 薄荷醇的含量做出测定。毛细管手性柱与离子选择监测 渐汪大肇礓士擘住论文 d 卜薄荷醇的合成震工艺条件优化 器联用，检测的精确度很高。可测出总薄荷醇中0 0 1 d 薄荷醇的百分含量，标 准偏差在7 左右此法能用于各种含薄荷产品的检测【3 0 】，整个过程仅需3 0r a i n 。 k o 哂ih 舡n a s a k i 采用高效液相色谱一旋光仪联用技术对药物中的外消旋薄荷 醇进行检测。实验还采用了最新的s p l i t - c e l l 组装技术，增加了检测的灵敏性。检 测精度可到o 5 峙【3 i 】 1 5 薄荷醇研究前景展望 随着石油化工的发展，充分利用石化原料及其副产品进行薄荷醇生产的工艺 开发，是薄荷醇发展的重要方向，建议利用异戊二烯进行薄荷醇的开发，降低成 本、提高技术含量 3 8 1 。生物催化转化与拆分是一个很有发展潜力的方法，相信随 着酶的开发与利用的发展，必将引来广阔的发展前景。但是，现阶段的发展最好 是结合化学优势来发展生物催化与转化。如用化学合成消旋体薄荷醇，再用生物 催亿帮拆分相结合生产l ，薄荷醇。 生物催化转化中，经常会遇到产物抑制的问题，可以借鉴膜反应器的技术1 3 9 1 ， 应用膜内外渗透压或浓度差进行传质，当产物浓度达到一定值时，就会逐浙传出， 从而解决上述问题。这充分说明了，生物催化技术应与其他成熟技术相结合，优 势互补，共同发展。如手性膜的拆分，就是很好的实例。 1 6 研究目标 本实验的目的是合成也1 薄荷醇，提供给实验室作底物供今后生物催化手性 拆分。同时考察合成d ，1 - 薄荷醇的工艺条件，在保证转化率较高的基础上。使反 应产物中d 1 薄荷酵的含量达到最大，选择性尽可能最好。同时考察以异戊二烯 为原料，利用手性催化剂直接合成l 一薄荷醇路线的可行性。 1 7 研究方案 薄荷醇是一种用途很广的环状单萜烯醇，其合成原料有天然旋光性化合物和 非旋光的石油化学品。在讨论了国内外薄荷醇的多种合成方法的基础上，我们制 定了以下实验方案。 浙江大荦硕士学住论文 d ，卜薄荷醇的合成及工艺条件优化 1 7 1 百里酚催化加氢合成薄荷醇工艺路线 h 2 - - - 该方法仅有一步，看似简单，但是如何提高反应的收率，优化实验条件，以 及提高产物中d 1 薄荷醇的含量仍是本课题研究的重点。根据对文献的综合分析， 我们考虑了生产成本、反应复杂性、国内化工原料的供应情况等多方面因素，选 择以雷尼镍和p d c 为加氢催化剂的合成工艺路线进行进一步的开发研究。 1 7 2 以异戊二烯为原料合成1 薄荷醇路线 n h + z n b r 2 | _ 一 该方法是日本高砂公司利用n o y o d ( 诺贝尔奖得主) 发明的手性催化剂 b i n a p r h ( i ) 使烯丙胺不对称异构化，工业化生1 薄荷醇，已经实现工业化生产。 9 0 9 0猡o抄o gg 5 m l h 2 5 m i l l 2梦m l h 2 由原料n i 舢合金粉粒度决定 存放在阴凉干燥房内；采用棚车运输；禁倒置 属危险品，禁与易燃物堆放及运输；禁渗漏 1 9 淅江大学项士擘位论文 d ，卜薄荷醇的合成及工艺条件优化 正丁基锂 英文名：n - b u t y l l i t h i u m 分子式：c h 3 c h 2 c h 2 c h 2 一l i 分子量：6 4 0 6 c a sn o ：1 0 9 7 2 8 熔点：- 4 3 9 0 。 沸点：1 4 3 性状：无色透明至黄色液体，密度( 2 0 。c ) d = o 7 5 9 m l ( 6 3 1b g a l ) 。2 0 。c 以下 存放与运输，遇水或明火易燃易爆。 异戊二烯 英文名；i s o p r e n e 学名：2 - 甲基1 ，3 一丁二烯 分子式：c h 2 = c ( c h 3 ) c h = c h 2 分子量：1 5 0 2 1 熔点：1 4 6 沸点：3 4 性状：无色刺激性液体，相对密度0 6 8 1 0 ( 2 0 4 “ 0 ) 。不溶于水，溶于苯，易溶 于乙醇和乙醚。能与乙醇、乙醚、丙酮和苯等溶剂混溶。含有共轭双键，容易自 身聚合或与别的不饱和化合物共聚合。在齐格勒催化剂存在下聚合，生成顺 一l ，4 聚异戊二烯。 环己烷 中文别名：六氢化苯 英文名：h e x a h y d r o b e n z e n e 分子式：c h 2 ( c h 2 ) 4 c h 2 分子量：8 4 1 6 熔点：6 5 浙江大学硕士学住论文 d ，卜薄荷醇的合成压工艺务件优化 沸点：8 0 7 相对密度( 水= 1 ) ：0 7 8 性状：无色具有汽油味的易流动液体，不溶于水，可溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯、 四氯化碳等有机溶剂。爆炸极限1 3 1 8 3 5 f v 3 ，毒性较大。 三苯基膦 英文名：t f i p h e n y l p h o s p h i n e 分子式：c 1 s i - i t s p 分子量：2 6 2 3 0 性状：白色松散粉末状，易溶于醇、苯和三氯甲烷；微溶于醇；不溶于水，有毒。 用途：三苯基膦为铑膦络合催化剂的基础原料，在国内石油化工中有广阔的用途。 三苯基膦还应用于医药工业、有机合成、分析等领域。还可作为分析试剂。 2 2 实验仪器 h a n g p i n gj a 5 0 0 2 电子天平( 精确到0 0 1g ) ； h i - is i i 2 电热恒温水浴锅，江苏省东台市跃进电器厂； 1 0 1 a - 2 电热鼓风干燥箱，上海实验仪器总厂； 7 8 1 型磁力加热搅拌器，江苏省金坛市江南仪器厂； s h z - 3 型循环水多用真空泵，巩义市英峪华仪器厂； e y e l - 4 旋转蒸发仪，s b 2 0 0 0 ，美国s p c x 公司； g s h a 型高压釜，威海市区恒化工仪表厂。 2 3 分析仪器 g s 9 5 0 气相色谱仪，上海海欣色谱仪器有限公司； f l 9 7 9 0 高性能气相色谱仪，浙江福立分析仪器有限公司； x 4 显微熔点仪； h p 5 9 8 9 a 质谱仪； 1 hn m r 用a d v a n c ed m x s 0 0 型仪器测定，溶剂c d c l 3 ，内标为t m s 。 2 l 浙江大学硕士学位论文 d ，卜薄荷醇的合成及工艺条件优化 第三章百里酚加氢制备薄荷醇及工艺条件优化 3 1 前言 3 1 1 百里酚合成法简介 百里香酚( 即百里酚) 合成法是原联邦德国哈门雷默( m a r m a a n & r e i m e r ) 公司和日本高砂香料公司几乎同时研制成功的合成法【帅】。此法先将间甲酚合成为 百里香酚，再通过催化加氢而得薄荷醇异构体的混合物。所得薄荷醇异构体的混 合物进行精密分馏，取外消旋薄荷醇馏分与苯甲酸甲酯进行酯交换，制成苯甲酸 薄荷酯，将其溶于甲醇溶剂中，制成比结晶析出温度高2 3 t h f 的过饱和 溶液，用纯的左旋薄荷醇的苯甲酸酯结晶对该溶液进行接种，这就选择性地析出 左旋薄荷醇，即按优先晶体析出法进行分离。将各工艺过程中产生的异构体进行 异构化，外消旋化再利用，这是第一条以合成法生产薄荷醇的商业化生产线。 3 1 2 雷尼镍催化剂的催化活性 r a n e y - n i 是有海绵状孔结构的金属n i 催化剂，自1 9 2 5 年发明至今己发展成一 类用途广泛的催化剂。r a n c y - n i 既可用于不饱合烯、炔、芳烃、硝基、氰基、羰 基等的催化加氢，也可用于饱和烃的氢解、异构、环化【4 ”。随着探测手段的发展， 骨架镍催化剂可以用x p s 、a e s 、t e m 和x r d 等测试手段进行表征，对骨架镍的 组成结构及其与催化活性关系的认识提升到一个新高度。下面对骨架镍催化剂活 性的起因从晶体结构、残余铝和积存氢三方面进行了分析。 3 1 2 1 晶体结构 张文忠1 4 2 1 等对颗粒大小不同的合金经碱浸取后制得的骨架镍，用x p s 、a e s 、 t e m 和x r d 等测试手段表征，发现小颗粒合金制得的骨架镍主要含有蜂窝状的 多晶镍，而大颗粒合金制得的骨架镍含有一定量的单晶镍，又以单晶镍环绕多晶 镍的形式存在。电子衍射花样给出，组成多晶镍的各微晶之间呈位错状态，产生 渐江失学硕士学位论文 d ，卜薄荷醇的合成及工艺条件优化 诸如边、角、台阶等的高活性表面，而单晶镍则较难形成这种高活性表面。这就 解释了大颗粒合金制得骨架镍活性低于小颗粒合金制得骨架镍的原因。 r o b e r t s o n 4 3 等对含铝量不同的的合金制备的骨架镍研究结果表明，原始合 金相组成是影响催化剂晶体结构的最大因素，指出含铝量多的相如低共熔物有一 树枝状结构，溶铝后会留下较大空隙，结构易于塌陷，导致表面积降低，n i 2 a 1 3 相对于显著增加表面镍组分起着重要作用。 作者认为骨架镍活性的高低主要决定于能够活化反应物的表面缺陷( 活性表 面缺陷) 的多少，边、角、台阶就是缺陷的一种，空位也是缺陷。可以看出，在 相同的浸取条件下，颗粒大小影响制得的骨架镍活性缺陷的多少，合金含有金属 化合物的的种类也影响制得的骨架镍活性缺陷的多少。 3 1 2 2 残余铝 原始合金经碱浸取后，总残余一定量的铝，质量分数大约为5 1 0 ，残 余铝主要化学成分是p d z o y 3 h 2 0 ，独立存在的原子状态的铝很少，它们是在催化 剂制备的过程中形成的【2 5 1 。 残余铝能提高催化活性，其主要原因是增加了活性中心。作者认为不同反应 活性中心组成结构不一定相同，可能残余铝增加活性中心的类型是有限的，所以 对有些反应不一定起到增加催化活性的作用。例如t a i 等【3 叼认为改性骨架镍含有 手性选择性活性中心和非手性选择性活性中心，晶形镍主要起手性选择性活性中 心的作用，含铝的无定形镍主要起非手性选择性活性中心的作用，利用手性结构 分子如酒石酸对骨架镍进行处理，借助分子诱导，除去非手性选择性活性中心， 得到具有良好手性选择性的催化剂。所以不能因残余铝对某个或某几个反应不产 生影响，就否定残余铝对形成活性中心的作用。 3 1 2 3 积存氢 1 9 7 7 年r e h o u p r c 刀用高能区非弹性中子散射法研究了骨架镍催化剂上的化 学吸附氢，认为化学吸附氢可分为两种类型，一类是氢与多个表面镍原子结合成 的多重键v n i - h ( v 表示镍原子的数目) 表面物种，具有较强的吸附键，它是可逆吸 附的；另一类是氢与单个镍原子结合成的单键n i h 表面物种，具有较弱的吸附 渐江大学项士擘往论文 d ，卜薄荷醇的合起反i 艺奈件优化 键。前者可称为桥式，后者可称为线式，并且骨架镍上的吸附氢多以线式形式存 在，从某种程度上解释了饱和磁化强度与吸附氢呈不严格线性关系的原因。骨架 镍上存在着n i - h 、v n h 形式的、特殊的、化学吸附的原子态氢，这是骨架镍活 性高的主要原因之一阐。 3 1 3 催化剂的失活 3 131 残余铝或铝氧化物的丢失 残余铝对镍有供电作用，并有向催化剂表面扩散的倾向，铝的优先氧化对镍 起保护作用，铝的丢失会引起镍晶长大，比表面下降甚至部分氧化；铝氧化物虽 然对比表面和孔容积没有贡献，但过多除去会导致催化剂破碎，热稳定性下降。