抗寄生虫药

LOGO 抗寄生虫药抗寄生虫药 1 世界卫生组织 WHO提出的六大类热带病： 疟疾 (malaria) 3 亿 血吸虫病 (schistosomiasis) 2-2.7 亿 丝虫病 (filariasis) 2.5 亿 利什曼病 (leishmaniasis) 锥虫病（ trypanosomiasis） 麻风病 （ leprosy） 抗抗 寄寄 生生 虫虫 病病 药药 物物 贯彻贯彻 “预防为主预防为主 ”“防重于治防重于治 ”的八字方针的八字方针 2 寄生虫病的种类寄生虫病的种类 疟疾 血吸虫病及其他吸虫病 锥虫病（睡眠病）和利什曼原虫病（黑热病） 肺孢子虫，弓形体和隐孢子病 阿米巴病，滴虫病，贾第虫病 丝虫病和肠道线虫病药物 绦虫和棘球蚴病（包虫病） 体外寄生虫（螨，蜱） 3 抗疟药 抗阿米巴病药和抗滴虫药 抗肠蠕虫病药 抗血吸虫病药和抗丝虫病药 4 4 疟 疾 ： 是由疟原虫引起的由雌性按蚊传播的传染病 临床表现 ：周期性寒战、发热、头痛、出汗和贫血、 脾肿大 传播途径 ：疟蚊叮咬、输入带疟原虫者的血液 流 行趋势 ：热带及亚热带四季高发、儿童发病率高 5 疟疾 是在热带和亚热带地区最严重的一种传染病 每年感染疟疾的病人 5亿，死亡 100 200万 从 1960年后出现抗药性的疟原虫，氯喹和奎宁不再有 效，疟疾的治疗成为全球的医疗难题。 上世纪八十年代，中国研究人员发明了青蒿素类抗疟 药。我所也在这项发明中作出了贡献。 6 常见的疟原虫 恶性疟原虫 -恶性疟 ，较重，可致命 . 间日疟原虫 - 间日疟良性疟 三日疟原虫 -三日疟 ，轻，少见 卵形疟原虫 -卵形虐 7 一、疟原虫的生活史和抗疟药的作用环节 （一）人体内无性生殖阶段 1、红细胞外期： 受感染的雌性按蚊 刺吸人血 时， 子孢 子 随唾液 进入人体 ，随血流 侵入肝细胞 发育，经 10-14天 发 育 为成熟裂殖体。 无临床症状，为 疟疾潜伏期 。 2、红细胞内期： 红细胞外期的 裂殖子 涨破肝细胞 释出 ， 侵入红细胞 ，发育为滋养体并进一步 发育 为成熟裂殖体 ，破坏红细胞后 释放 出大量 裂殖子、虐色素及其他代谢产 物 ，刺激机体，引起高热、寒战等症状。 疟疾发作。 释放出的裂殖子再侵入其他正常红细胞重复裂体增殖，引 起临床症状反复发作。 8 （二）雌性按蚊体内的有性生殖阶段 红细胞内的疟原虫裂体增殖 35 代后，部分 裂殖子发育成 雌雄配体 。 按蚊刺吸患者血液时，雌雄配子体随血液 进 入蚊胃 并 发育成子孢子 ，移行至 唾液腺内 ， 成为疟疾传播的根源。 一、疟原虫的生活史和抗疟药的作用环节 9 原发红细胞外期 继发红细胞外期 子孢子 裂殖子 间日疟 卵形疟 破坏红细胞 产生症状 再次进入 蚊体 10 11 控制传播药 伯氨喹、乙胺嘧啶伯氨喹、乙胺嘧啶 控制复发药 伯氨喹伯氨喹 病因预防药 乙胺嘧啶乙胺嘧啶 控制症状药 氯喹、奎宁、青蒿素等氯喹、奎宁、青蒿素等 疟原虫生活史和各类抗疟药的作用部位 12 二、常用抗疟药 1. 主要用于主要用于 控制疟疾症状控制疟疾症状 的抗疟药的抗疟药 氯喹、奎宁、青蒿素氯喹、奎宁、青蒿素 2. 主要用于主要用于 控制疟疾远期复发和传播控制疟疾远期复发和传播 的抗疟药的抗疟药 伯氨喹伯氨喹 3. 主要用于主要用于 疟疾病因预防疟疾病因预防 的抗疟药的抗疟药 乙胺嘧啶、磺胺类乙胺嘧啶、磺胺类 13 氯喹 控制疟疾症状的抗疟药 14 发 现 1820年从金鸡纳树皮中提取得到 Quinine 控制疟疾症状的抗疟药 15 吸吸 收收 口服在肠道吸收快而完全口服在肠道吸收快而完全 【 体内过程体内过程 】 红细胞内浓度比血浆高 10 20倍， 受感染红细胞中浓度比正常红细胞高 25倍， 肝、脾、肺、肾中浓度比血浆高 200 700倍， 脑组织、脊髓中浓度为血浆浓度的 10 30倍 。 代代 谢谢 肝内代谢成去乙基氯喹，仍有抗疟作用 排排 泄泄 肾，缓慢 分分 布布 16 1抗疟作用抗疟作用 进入体内后能迅速浓集在有疟原虫的红细胞内，进入体内后能迅速浓集在有疟原虫的红细胞内， 杀灭杀灭 间日间日 疟、三日疟及敏感的恶性疟原虫疟、三日疟及敏感的恶性疟原虫 红内期的裂殖体红内期的裂殖体 。迅速有效的控。迅速有效的控 制疟疾的临床发作。制疟疾的临床发作。 是控制疟疾症状的首选药物。是控制疟疾症状的首选药物。 特点：作用快，效力强，作用持久，可延迟良性疟的复发特点：作用快，效力强，作用持久，可延迟良性疟的复发 。 对红外期无效对红外期无效 ，不能作病因性预防和良性疟的根治。，不能作病因性预防和良性疟的根治。 也能也能 预防疟疾发作预防疟疾发作 ，在进入疫区前，在进入疫区前 1周和离开后周和离开后 4周期间，周期间， 每周服药一次即可。每周服药一次即可。 对恶性疟的配子体无效、对红细胞外期的疟原虫无效。对恶性疟的配子体无效、对红细胞外期的疟原虫无效。 【 药理作用药理作用 】 2. 抗肠道外阿米巴病作用抗肠道外阿米巴病作用 3. 免疫抑制作用免疫抑制作用 17 【 作用机制作用机制 】 疟原虫有浓集氯喹的特异机制。 抑制疟原虫 DNA复制及 RNA转录，抑制其繁殖 氯喹呈碱性 ，使虫体细胞内 pH值升高，改变了蛋 白分解酶的适宜环境，使 疟原虫分解利用血红蛋 白的能力降低 ，导致必需氨基酸缺乏而抑制疟原 虫的生长繁殖 18 【 临床应用临床应用 】 1. 控制各种疟疾的急性发作（首选）和根治恶性疟控制各种疟疾的急性发作（首选）和根治恶性疟 疗程和剂量应足够疗程和剂量应足够 预防性抑制症状发作。预防性抑制症状发作。 2. 治疗阿米巴肝炎或肝脓肿治疗阿米巴肝炎或肝脓肿 甲硝唑治疗无效或禁忌时甲硝唑治疗无效或禁忌时 3. 治疗自身免疫性疾病（大剂量）治疗自身免疫性疾病（大剂量） 如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合 症症 19 【 不良反应不良反应 】 头昏、头痛、烦躁、耳鸣、胃肠道反应、皮肤瘙痒等，头昏、头痛、烦躁、耳鸣、胃肠道反应、皮肤瘙痒等， 停药可消失。停药可消失。 长期用药长期用药 角膜及视网膜病变角膜及视网膜病变 、视力模糊、皮疹，甚至、视力模糊、皮疹，甚至 剥脱性皮炎、白细胞减少等较严重反应。剥脱性皮炎、白细胞减少等较严重反应。 大剂量或静脉快速给药，可致低血压、心功能受抑、心大剂量或静脉快速给药，可致低血压、心功能受抑、心 电图异常、心脏骤停等电图异常、心脏骤停等 。给药剂量大于。给药剂量大于 5g可致死。可致死。 有致畸作用。有致畸作用。 20 【 体内过程体内过程 】 吸收吸收 口服肠道迅速吸收口服肠道迅速吸收 分布分布 广泛，肝中浓度最高广泛，肝中浓度最高 代谢代谢 肝内氧化分解失效肝内氧化分解失效 排泄排泄 肾脏排出，肾脏排出， 24h后几乎全部消除。后几乎全部消除。 是从是从 金鸡纳树皮中金鸡纳树皮中 提取的生物碱，因不良反应较多，提取的生物碱，因不良反应较多， 已不作首选药用。已不作首选药用。 21 【 药理作用药理作用 】 1. 抗疟作用 杀灭各种疟原虫红内期裂殖体，控制症状， 抗疟活性 氯喹，但极少产生抗药性。但对恶性疟的配子 体无效。对红细胞外期疟原虫亦无效。 2. 抑制心肌（奎尼丁样作用） 3. 其 它 有 较弱的解热镇痛 作用；对 妊娠子宫有微弱 的兴奋 作用。 用于抗氯喹恶性疟，尤其是脑型恶性疟。 【 临床应用临床应用 】 22 【 不良反应不良反应 】 1.金鸡纳反应 恶心、呕吐、头痛、耳鸣、听力及视力减 退等，停药后一般可以恢复。 2.特异质反应 少数恶性疟患者用小量奎宁可发生急性溶 血引起高热、寒战、血红蛋白尿 (黑尿热 )， 极度贫血，尿 闭等，可致死。 3.中枢神经系统紊乱 头昏，精神不振、烦躁、谵妄，体 温下降等。 4.奎尼丁样反应 静脉推注可致心肌抑制、心律失常、血 压下降等。 5.肌内注射有刺激性，可致组织坏死。 23 特 点： 1. 高效、速效、低毒 2. 胆汁和脑中浓度高 3. 复发率高，与伯氨喹合用可降低复发率。 由于代谢和排泄均快，不利于彻底杀灭疟原虫。 4. 与周效磺胺和乙胺嘧啶合用，可延缓耐药 我国在 1971年 菊科植物 :黄花蒿 新的倍半萜内酯 24 【 作用机制作用机制 】 能杀灭红内期的滋养体，对 红外期疟原虫无效 。 通过产生自由基，对恶性疟原虫红内期的生物膜产生严 重的破坏作用； 或与原虫蛋白结合，使之死亡。 【 临床应用临床应用 】 控制间日疟、恶性疟的症状及耐氯喹虫株治疗； 治疗凶险性恶性疟如脑型疟和黄疸型疟疾。 【 不良反应不良反应 】 胃肠道反应、四肢麻木和心动过速。 25 （二）主要用于控制复发和传播的药物 【 体内过程 】 吸 收 口服吸收快而完全 分 布 主要在肝脏，其次为肺、脑、心脏 代 谢 大部分代谢成无活性物质，小部分转化为有抗疟活性的 6- 羟基衍生物， 排 泄 1原形物由肾排出。 伯氨喹在体内的代谢及排泄均较快，故作用时间短。 26 【 药理作用药理作用 】 1. 对红内期滋养体和裂殖体有快速杀灭作用；对红外 期无效 用于控制良性疟的复发，对红内期作用弱，不 能用来控制症状。 2. 杀灭人体血液中的各种疟原虫配子体 1. 与氯喹合用可根治良性疟。 2. 用于控制恶性疟的症状。 【 临床应用临床应用 】 27 【 不良反应不良反应 】 毒性较大毒性较大 1. 治疗量 头昏、恶心、呕吐、腹痛等，少数病人可出现药热及粒 细胞缺乏症等，停药后可恢复。 2. 特异质反应 先天性红细胞 G-6-PD缺乏的特异质病人服用后，可发生 急性溶血性贫血 及 高铁血红蛋白血症 ， 出现紫绀、胸闷 、缺氧等严重反应。 28 伯氨喹在体内代谢成氧化性较强的 喹啉酮衍生物 能 与红细胞膜或某些巯基酶发生氧化作用而出现溶血 1. 正常情况下 NADP在 G-6-PD作用下生成 NADPH，后者与谷胱 甘肽还原酶的共同作用下 GSSH转变成 GSH。 2. GSH对红细胞膜、血红蛋白及某些含 -SH的酶具有保护作 用，使红细胞免受氧化物的氧化破坏。 3.先天性 G-6-PD缺乏的病人 不能迅速补充 NADPH，导致 GSH缺 乏不能保护红细胞膜而溶血。 4.伯氨喹 使高铁血红蛋白不能还原为血红蛋白，引起高铁血 红蛋白血症，静注美蓝可解救。 29 （三）主要用于预防的抗疟药 【 体内过程 】 吸 收 口服在肠道吸收慢而完全 分 布 主要分布于肺、肝、肾，红、白细胞内 排 泄 经肾缓慢排泄，粪便也有少量排出 因排泄慢，作用维持时间长。 30 【 药理作用药理作用 】 1. 对恶性疟及良性疟的原发性红外期疟原虫有抑制作用 2. 阻止疟原虫在蚊体内的有性生殖 疟原虫不能利用外源性叶酸，该药 抑制 疟原虫 二氢喋酸 还原酶 ，使 FH2不能还原为 FH4，从而影响核酸的合成， 导致疟原虫的生长繁殖受到抑制。 与磺胺类或砜类合用通过干扰叶酸形成的不同阶段，可 达到双重阻断，增强疗效，又可减少抗药性的产生。 疟原虫对乙胺嘧啶易产生耐药性。 【 作用机制作用机制 】 31 【 不良反应不良反应 】 长期大量服用可能出现叶酸缺乏症 引起巨幼红细胞性 贫血或白细胞减少症，可用甲酰四氢叶酸钙。 过量可引起急性中毒 儿童误服中毒，可引起恶心、呕 吐、发热、紫绀、惊厥，甚至死亡。 中毒解救 洗胃、输液，静注巴比妥以对抗惊厥等。 口服一般剂量，副作用较少 病因性预防的首选药 在疟疾流行区可用于群众 性预防，以阻断疟疾的传播。 【 临床应用临床应用 】 32 作用环节 用药目的 代表药 原发性红外期 病因性预防 乙胺嘧啶 继发性红外期 防止复发，根治 伯氨喹 红细胞内期 控制症状 氯喹、青蒿素、奎宁 配子体形成期 防止转播 伯氨喹、乙胺嘧啶 表：抗疟药作用环节、用药目的总结 33 第二节第二节 抗阿米巴病药及抗滴虫药抗阿米巴病药及抗滴虫药 34 (一 ) 生活史 包囊：传播根源 滋养体 大滋养体 小滋养体 肠外阿米巴病 （肝脓肿 ) 阿米巴痢疾 溶组织内阿米巴 抗阿米巴病药 一、抗阿米巴病药 35 包囊 包囊 小滋养体 大滋养体 肠粘膜 坏死、痢疾 肝、脑、肺脓肿 小滋养体 肠道阿米巴 肠外阿米巴 包囊 传播因子 体外 口 小肠下段 脱囊 宿主抵 抗力低 致病因子 体外 无症状 肠粘膜下层 沿 静 脉 抵抗力强抵抗力弱 阿米巴原虫病的发病过程 肠腔 肠壁 36 （二）常用药物 甲硝唑 (metronidazole) 抗阿米巴作用：对肠内外阿米巴滋养体均有强大杀灭作用； 是 治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病的首选药 。对肠内小 滋养体及包囊无明显影响， 对无症状的包囊携带者无效 。 抗滴虫作用： 阴道毛滴虫感染的首选药 。双方同时使用。 抗贾第鞭毛虫作用：最有效，治愈率达 90%以上。 抗厌氧菌作用 注意事项：用药期间禁酒； 孕妇禁用 37 依米丁（ emetine) 和去氢依米丁 (dehydro-) 抗阿米巴作用： 同甲硝唑 机 制：抑制肽酰基 tRNA移位 肽链延伸 蛋白质合成 特 点：选择性低， 亦能抑制真核细胞蛋白质 合成，且易蓄积，毒性大 不良反应： 心脏毒性、神经肌肉阻滞作用 局部刺激性、胃肠道反应 38 二氯尼特 (diloxanide) 目前最有效的杀包囊药；是包囊携带者的首选，对肠外阿 米巴病无效。 卤化喹啉类 用于慢性阿米巴痢疾及无症状排包囊者的治疗。 氯 喹 肠壁中分布很少， 用于阿米巴肝脓肿的治疗 少用 39 （三）用药原则 无症状排包囊者 慢性阿米巴痢疾 急性阿米巴痢疾 肠外阿米巴病 （非痢疾性肠炎） （痢 疾） 甲硝唑 +二氯尼特 /双碘喹啉 不能口服者静滴 无效或禁用者 改用依米丁或氯喹 二氯尼特 /卤化喹啉类 40 二、抗滴虫药 甲硝唑 Metronidazloe 口服治疗阴道滴虫最有效，最安全的药物 直接杀灭阴道滴虫 服后在阴道、尿道均能达到杀虫浓度，不影响阴道正常菌丛 生长 配偶应同时服药治疗，否则易失败 本品亦可外用 乙酰胂胺 Acetarsol 五价胂化合物，毒性较大 外用，有刺激作用。 41 第三节第三节 抗血吸虫病药及抗丝虫病药抗血吸虫病药及抗丝虫病药 42 血吸虫病 是全世界流行最广，危害人民健康最严重 的寄生虫病。 血吸虫分类 : 曼氏血吸虫 埃及血吸虫 日本血吸虫 我国流行的由 日本血吸虫日本血吸虫 引起。 一、抗血吸虫病药 43 血吸虫病 是危害人类健康的第二大寄生虫病，仅次于疟 疾。 目前我国约有 6500万居民生活在疫区，有 80多万血吸虫 病患者。 每年新感染或再感染的人数高达 20余万。 同时， 血吸虫病 在世界 70多个国家和地区传播，约有 6 亿 人口为血吸虫病高危人群， 1亿 2千万 人有血吸虫病症状 ，其中 2千多万 人病情严重。 44 目前我国血吸虫病主要流行地区：湘、鄂、赣、 皖、苏、川、云（岳阳、荆州） 2003年： 7省共有病人 84.3万人（慢性： 81.7万 人；晚期： 2.44万人；急性： 1114人，较 2002年同 期上升 22。 血吸虫从 农村 “包围 ”城市 2004年 5月 20-21日全国血吸虫病防治工作会议（ 湖南岳阳市，胡锦涛，吴仪） 流行病学 45 血吸虫生活史 虫卵 在水中数小时孵化成 毛蚴 。毛蚴在 水中钻入 钉螺 体内，发育成 母胞蚴 、 子胞蚴 ，直至 尾蚴 。尾蚴从螺体逸入水中，遇到人 和哺乳动物，即钻入 皮肤 变为 童虫 ，以后进 入静脉或淋巴管，移行至 肠系膜静脉 中，直 至发育为 成虫 ，再产卵。血吸虫尾蚴侵入人 体至发育为成虫约 35天。 46 47 48 临床症状 初期：可出现腹泻、腹痛、 粘液血便 等。病人有不同程度 的消瘦、乏力。 潜伏期长短不一，大多数为感染后 3556天出现症状。 临床症状表现为：畏寒、发热、 多汗 、淋巴结及 肝肿大 、 常伴有肝区压痛、肝肿大，左叶较右叶明显；脾肿大常见 于重症感染，食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、 粘液 血便 或脓血便等； 呼吸系统 症状多表现为干咳，偶可痰中 带血，有气促、胸痛， x线检查可见点状、云雾状或雪花状 侵润性阴影，多在发病后数月余出现，一般持续 23个月消 失。重症患者可有神志迟钝、黄疹、 腹水 、高度贫血、消 瘦等症状。 49 血吸虫病患者 50 肝硬化主征肝硬化主征 巨巨 脾脾 腹腹 水水 门脉高压门脉高压 51 血吸虫病特点：血吸虫病特点： 致病血吸虫主要有日本、曼氏、湄公血吸虫；致病血吸虫主要有日本、曼氏、湄公血吸虫； 病程分急性期、慢性期和晚期。病程分急性期、慢性期和晚期。 抗血吸虫病药的发展史：抗血吸虫病药的发展史： 酒石酸锑钾酒石酸锑钾 呋喃丙胺、硝硫氰铵呋喃丙胺、硝硫氰铵 吡喹酮吡喹酮 52 酒石酸锑钾 ： 毒性大、疗程长、静脉给药 吡喹酮 ： 高效、低毒、疗程短、口服有效 常 用 药 物 53 【 药理作用与临床用途药理作用与临床用途 】 广谱抗吸虫和抗绦虫药广谱抗吸虫和抗绦虫药 1. 抗血吸虫病 对各类血吸虫有效，对成虫作用强，幼虫弱对各类血吸虫有效，对成虫作用强，幼虫弱 机机 制：制： 增加虫体内钙，致挛缩、肝移、死亡增加虫体内钙，致挛缩、肝移、死亡 损伤虫体皮层，造成空泡破裂、吞噬死亡损伤虫体皮层，造成空泡破裂、吞噬死亡 特特 点：点： 具有具有 高效、速效、低毒、疗程短、用药方便高效、速效、低毒、疗程短、用药方便 、远期疗效好，无蓄积、远期疗效好，无蓄积 等优点，是抗血吸虫病的等优点，是抗血吸虫病的 首选药首选药 。 2. 抗其他吸虫 华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫 3. 抗绦虫病 各类绦虫各类绦虫 吡 喹 酮 54 【 不良反应不良反应 】 不良反应少而且不良反应少而且 轻微、短暂轻微、短暂 1. 可有轻度腹部不适、腹痛、腹泻、头痛、眩晕、嗜睡等可有轻度腹部不适、腹痛、腹泻、头痛、眩晕、嗜睡等 。服药期间应避免驾车和高空作业。服药期间应避免驾车和高空作业。 2. 偶见发热、瘙痒、荨麻疹、关节痛、肌痛等，与虫体死偶见发热、瘙痒、荨麻疹、关节痛、肌痛等，与虫体死 亡后释放异体蛋白有关。亡后释放异体蛋白有关。 3. 少数可出现心电图异常。孕妇禁用。少数可出现心电图异常。孕妇禁用。 55 1. 蒿甲醚和青蒿琥酯 血吸虫病防治新方向 对 1-3周童虫有效 预防和早期治疗血吸虫病 2. 疫苗 对感染人体产生保护性免疫 56 二、抗丝虫病药 57 丝虫病：是丝虫寄生于人体淋巴系统引起的一系列 病变。 我国只有班克鲁夫丝虫