反应停治疗皮肤疾病的进展PPT课件

反应停治疗皮肤病的进展 Thalidomide历史：从悲剧到希望 1954 1956 1962 1965 1991 1994 1998 2000 Today Thalidomide 被合成 在德国生产并上市 Thalidomide 退市 报道对麻风病人 皮疹有效 报道抑制 TNF 表达 抗血管生成特性 FDA approves for ENL 报道对 MM有效 治疗血液肿瘤 13， 000个婴儿受害 导致新药的试验的法规诞生！ 受其影响有 40% 围产期新生儿死亡 无臂、短臂、发育不良和骨缺乏等 临床应用 目前反应停的应用 (血液 ) v 多发性骨髓瘤 v 淀粉样变性 v 骨髓纤维化 v 骨髓异常增生综合征 v 急性髓样白血病 v 慢性粒细胞白血病 v 目前已是复发难治 MM 病人的一线用药 目前反应停的应用 (肿瘤 ) v 前列腺癌 v 肾细胞癌 v 恶性黑色素瘤 v 神经胶质瘤 v 乳腺癌 v 非小细胞肺癌等 目前反应停的应用 (皮肤 ) v 麻风样结节红斑（ ENL） v 红斑狼疮（盘状，亚急性皮肤） v 多行性日光疹 v 结节性痒疹 v 白塞氏 v 复发性口腔溃疡 v 扁平苔藓等 1. 麻风结节性红斑： 1965年 sheskin最早用反 应停治疗 ENL取得较好的效果。 1998美国 FDA 批准治疗 ENL。由于反应停对于麻风杆菌没有 直接的作用， 所以反应停治疗 ENL的机制尚 不清楚。治疗起始剂量为 200 400mg/天，维 持剂量为 50 100mg/天。 2. 红斑狼疮： Cuadrado等 3治疗了 48例严重 的 LE患者，包括 DLE、 SCLE和有皮疹的 SLE患 者，有效率为 81，其中 60的完全缓解。 用量 100-200 mg/d，一般二周见效， 1-2月缓 解， 70%患者停药后复发，需要 25-50mg/d维持 ，复发者再服反应停仍有较好效果。 3.白塞氏病： Hamuryudan8 用反应停治疗 96例病人，治疗组有效率为 82，口腔溃疡和 生殖器溃疡分别在 4周和 8周愈合。 用量为 100- 300mg/d，控制症状后递减， 一般疗程为 15-60 天，但对严重的眼病及关节炎治疗无效。 反应停能增加角质形成细胞的 IL-8的分泌， 加速患者皮肤溃疡的愈合。 4.多形性日光疹： Londono首先用此药治疗 34例多形性日光疹， 32例用 100-200mg/d， 平均治疗 8-30天显效，儿童治疗量为 50- 100mg/d， 1-3周后出现疗效，一般用常规治 疗无效的病例可以选用 。 5.结节性痒疹： 治疗剂量为 100-200mg/d，达 到稳定疗效之后，需服 6个月，口服反应停的 同时，要服抗组织胺剂及外用皮炎宁酊及激素 类和维 A酸类霜剂。 6.复发性阿弗它口腔炎： Revuz等 11用反应停 100mg/天，连用 2月治疗 73例重型 RAS，发现治 疗组 32人治愈，而对照组仅有 6人症状缓解。 Bonnetblanc等 12 用反应停 100mg/天治疗 25 例 RAS， 16例有效，其中 6例完全停药后偶有发 作。 7.慢性移植物抗宿主病： Kulkarni等 20用于 治疗 21例急性和 59例慢性造血干细胞移植后的 GVHD患者， 21例慢性期患者有效，而对急性期 患者无效。剂量 100-300mg/d。 Browne等 19用反应停治疗 37例同种异体骨髓 移植后的慢性 GVHD患者， 14例有效，包括 10例 儿童。 8.瘙痒症： Silva等报告此药与安慰剂进行交 叉双盲疗效观察，共治疗 29例难治性尿毒症性 瘙痒，总有效率为 81%，认为此药对其它药物 治疗无效的顽固性瘙痒是有效的。 9.HIV感染相关的其它疾病： 反应停不仅可治疗 和 HIV感染相关的阿弗它口腔炎，还用于治疗卡 氏肉瘤 ( kaposi sarcoma, KS)、消耗综合症、 腹泻和结节性痒疹等疾病。 10.皮肤淋巴细胞浸润： Guillaume等报告用 反应停 100mg/d与安慰剂进行交叉双盲观察 治疗 27例， 一个月缓解 16例（ 59%）， 2个 月缓解 20例（ 74%）， 患者耐受良好。 11.朗格汉斯细胞组织细胞增生症： Thomas总 结文献并报告 4例经免疫组化确诊的本病，用 此药 100-200mg/d 治疗 1-3月后病情缓解，后 减量至 50mg/d 或隔日 50mg，最后停药， 1例 停药复发。 12. 其他： 由于反应停有免疫调节、抗炎、抗 肿瘤作用，反应停被广泛应用于治疗多种皮肤 病，例如：结节病，免疫复合物性血管炎、类 天疱疮、多形性红斑、扁平苔藓、蕈样肉芽肿 等病。 非常有效 v 麻风结节性红斑反应 v 阿弗它口腔炎 v 红斑狼疮 v 结节性痒疹 中等有效 v 日光性痒疹 v 成人朗格汉细胞组织细胞增生症 v 结节病 v 多形性红斑 v 移植物抗宿主病 v 皮肤淋巴细胞浸润症 v 尿毒症性皮肤瘙痒症 可能有效 v 卡波西肉瘤 v 扁平苔癣 v 黑素瘤 v 坏疽性脓皮病 作用机制 1.镇静止痒： 反应停具有诱导睡 眠的哌啶环结构，故具有镇静 止痒的作用。可能通过位于 前脑的睡眠中心来起作用。 2.免疫调节及抗炎作用： v 调节由 TNF-alpha 诱发的其他细胞因子的分泌，调 节机体免疫状态。 v 下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞的外渗，减 轻炎症反应 27。 v 抑制核转录因子的活性，抑制炎性细胞的活性及诱 导其凋亡 28。 v 抑制中性粒细胞的趋化性及单一核细胞的吞噬功能 。降低 CD4/CD8的比例。 3.抑制血管生成及抗肿瘤： 一些细胞因子如血管 内皮生长因子和成纤维细胞生长因子，均是血 管生成的刺激剂，它们和特异性受体结合刺激 信号转导，引起内皮细胞的增殖。反应停能减 少它们的分泌，从而抑制血管生成。 不良反用 1.致畸作用： 1958年发现 1例此药所致畸形， 1962年从市场撤除销售，在此 5年内至少有 13000 例畸胎，遍及世界，主要表现为短肢畸形（海豹 肢），也可伴有内脏畸形。海豹肢畸形常呈双侧 性，不对称， 65-75%仅为上肢， 10-15%为四肢， 2 -5% 仅为下肢，四肢长骨发育不全或缺如， 肢体 程度不等缩短。 头面部表现为耳部畸形或缺如、鞍鼻、颚裂、 小眼或无眼、颅骨畸形等。内脏病变多种多样， 如主动脉发育不全、房室中隔缺损、大血管错位 、肺分叶不全，幽门、十二指肠、总胆管狭窄、 食道、十二指肠、肛门闭锁，双子宫、双阴道、 阴道闭锁、无子宫等。 2.神经炎： 主要为感觉神经，先发生于足部， 延及手部，常呈袜套状分布，远端较重，常表 现为感觉异常，包括感觉减退、感觉过敏及迟 钝、肌肉痛和触痛、麻木、针刺感、绷紧感、 手足发冷、苍白、腿部瘙痒和红掌等。 其发生与总剂量有关，与疗程及每日剂量无关 ，一般用药总量达到 40-50g时，会出现神经炎 ，一旦出现，仅 25%完全恢复， 25%好转或部分 恢复，还有 50%停药 4-5年后仍不恢复。 3.其它： 头昏、嗜睡、便秘、视力模糊、食 量增加、口干、性欲减退、酒醉感、恶心、皮 肤干燥、多梦、困乏，部分病人还可体重增加 ，还有幻觉、耳鸣、下肢末端水肿和瘙痒等。 这些症状停药后均可恢复，大部分症状轻微可 以耐受。 反应停的临床适应症 v 麻风样结节红斑 v 红斑狼疮 v 白塞氏病 v 多行性日光疹 v 结节性痒疹 v 复发性口腔溃疡 反应停的临床适应症 v 瘙痒症 v 慢性移植物抗宿主病 v HIV感染相关的其它疾病 v 皮肤淋巴细胞浸润 v 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 反应停的作用机制 v 镇静止痒 v 免疫调节及抗炎作用 v 抑制血管生成及抗肿瘤 反应停的不良反应 v致畸作用 v神经炎 v其它 反应停在皮肤疾病治疗中有着较为广阔的应用 前景，联合其他药