不明原因发热

发热待查 Infectious Diseases with Fever 1 感染病科诊断不明的疾病 发热待查 腹泻待查 黄疸待查 发疹待查 头痛待查 FUO* *FUO：不明原因 发热 2 FUO UFO= ? 3 一、发热的定义 人体正常体温范围 19世纪， Carl Reinhoid August Wunderlich对 25000人 进行了近 100万次的腋温测量： 平均体温 37.0 ，波动范围 36.2 37.5 早晨 6点最低，午后 4 6点最高。 发热的定义 口温高于 37.3 ，肛温高于 37.6 ，或一日体温变 动超过 1.2 4 概述 发热 （ fever）是指致热源直接作用于体温调节 中枢、体温中枢功能紊乱或各种原因引起的产 热过多、散热过少，导致体温升高超过正常范 围的情形 发热的病因很多，临床上一般分为 感染性发热 和非感染性发热两大类 近 40年来国内外仍以感染性发热为多见 由于发热的原因极为复杂，尚有不少典型的或 疑难的发热病例，一时甚至长期查不出病因， 临床上称之为 “发热待查 ” 5 发热的基本环节 致病微生物 内毒素 外毒素 抗原抗体 复合物 类固醇 致炎物 发热激活物 单核细胞 直接 OVLT 下丘脑 EP Na+/Ca2+ cAMP PGE “调定点 ”上移 皮肤血管收缩 散热 骨骼肌寒战 产热 体温升高 6 图 发热的发病机制 7 图 发热的发病机制 8 FUO定义 年代年代 1961 1963 1996 1999 作作 者者 Petersdorf RG Sheon RP Bannister BA 河野河野 宏宏 定定 义义 发热超过 3周，最高体温在 38.3 以上，住 院 1周以上仍未明确诊断者 发热超过 3周，最高体温在 38.1 以上仍未 明确诊断者 发热超过 3周，最高体温在 37.8 以上仍未 明确诊断者 门诊： 发热超过 2周，最高体温在 37.5 以 上 仍未明确诊断者 住院： 发热超过 1周，最高体温在 37.5 以 上 仍未明确诊断者 9 河野 宏 (1999): 56例 FUO 定义 发热 1周 (住院 )或 2周 (门诊 )， 最高体 温 37.5 仍未明确诊断者 新加患者 38例 (68%) 例亚急性坏死性淋巴结炎 例巨细胞病毒 (CMV)感染 例风湿性多肌痛 (PMR) 例结核病 (TB) 例死亡 10 病因：组成 总体 感染病 (45% 55%) 肿瘤 (12% 20%) 胶原血管疾病 (10% 15%) 变态反应 单病种 风湿热和系统性红斑狼疮 (SLE)少见 莱姆病、 HIV感染、巴通体心内膜炎 及药物热等 11 FUO病因构成 12 表 发热待查最常见的原因 类型 典型 颗粒细胞缺乏 老年患者 HIV 住院病人 儿童 定义 发热超过 3周 ANC500 老年患者 HIV阳性患 者 非感染性 疾病入院 的住院病 人 年龄小于 18岁发热 超过 8天 检查 时间 住院或门诊 随访 1周 住院病人 3天 同典型 住院 3天或 门诊 4周 3天 未定 最常 见的 原因 感染性疾病 、肿瘤性疾 病、结缔组 织疾病、药 物热 真菌感染、肛 周感染、细菌 感染、药物热 、基础疾病 肿瘤性疾 病、感染 性疾病、 结缔组织 疾病、药 物热 感染性疾 病 (结核、 非结核分 枝杆菌、 真菌 )、淋 巴瘤、药 物热 感染性疾 病（细菌 和真菌） 、药物热 感染性疾 病、结缔 组织疾病 、肿瘤性 疾病、药 物热 13 表 引起发热待查的疾病 常见疾病 少见疾病 罕见疾病 肿瘤性 淋巴瘤、肝和 CNS转移瘤 巨细胞病毒、弓形 虫、伤寒、肾及肾 周脓肿、牙龈脓肿 、 HIV、隐球菌 心房粘液瘤、 CNS肿瘤、 myelodysplastic disease 感染性 肺外结核（肾结核、结核性脑膜 炎、粟粒状结核）、腹腔脓肿（ 膈下脓肿，阑尾旁脓肿、结肠旁 脓肿、肝脓肿）、盆腔脓肿、亚 急性心内膜炎、非结核分枝杆菌 感染、 permanently placed central IV line 巨细胞病毒、弓形 虫、伤寒、肾及肾 周脓肿、牙龈脓肿 、 HIV、隐球菌 脑脓肿、慢性鼻窦炎、亚急性或慢性脊柱骨髓 炎、李斯特菌、耶尔森菌、布鲁氏菌、周期热 、兔咬热、慢性 Q热、猫抓热、 EB病毒、疟疾 、钩体病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子 菌病、感染性动脉瘤、落基山斑点热、莱姆病 、利什曼原虫、锥虫病、旋毛虫病、植入物感 染、复发性乳突炎、化脓性颈静脉炎 结缔组 织性 Still病，颞动脉炎（老年人） 结节性动脉炎、类 风湿性关节炎（老 年）、系统性红斑 狼疮 血管炎（如 Takayasu 动脉炎，高敏性血管炎） ， Felty综合症，假性痛风、风湿热、 Sjogren 综合症、白塞病、家族性地中海热 其他 药物热、硬化病、酒精性肝病 肉芽肿性肝病、肺 栓塞（多发性、复 发性） 地区性肠炎、 Whipple病、 Fabry病、甲状腺功 能亢进、甲状旁腺功能亢进、嗜镉细胞瘤、 addison病、亚急性甲状腺炎、颗粒细胞缺乏、 多发性肌炎、 Wegener肉芽肿、隐匿性血肿、 WeberChristian病、类肉瘤病、下丘脑功能损 害、习惯性过高热、功能性发热、肝脏巨大血 管瘤、肠系膜纤维瘤病、假性淋巴瘤、原发性 肉芽肿病、 kikuchi病、软化病（ malakoplakia ）、高 IgD综合症 14 表 不明原因发热病因分析（ %） 第一作者 （年份） 总人数 感染病 （） 肿 瘤 （） 胶原结缔组织病 （） 其 他 （） 诊断不明 （） Petersdorf RG（ 1961） 100 36 19 15 23 7 Sheon RP（ 1963） 60 22 17 13 10 38 Jacoby GA（ 1973） 128 40 20 15 17 8 Howard P Jr（ 1977） 100 37 31 19 8 5 Larson EB（ 1982） 105 30 31 9 17 12 Koch H（ 1990） 2 048 37 19 11 16 17 Fukuhera H（ 1990） 48 52 15 17 6 10 Barbado FJ（ 1992） 133 31 18 13 17 21 Knockaert DC（ 1992） 199 23 7 19 28 24 Kanzanjian P（ 1992） 86 33 24 16 18 9 Adhikari PM（ 1992） 140 58 6 10 4 22 Iikuni Y（ 1994） 153 29 14 29 16 12 de Kleijn EM（ 1995） 53 21 19 13 17 30 Shoji S（ 1994） 80 54 9 14 5 18 15 表 不明原因发热病因分析（ %） 第一作者 （年份） 总人数 感染病 （） 肿瘤（ ） 胶原结缔组织病 （） 其他（ ） 诊断不明（ ） de Kleijn EM（ 1997） 167 26 12 24 30 8 Adhikari PM（ 1998） 68 77 8 6 2 7 Hwang TM（ 1990） 280 48 15 12 12 13 刘耀（ 1993） 146 55 16 14 12 3 章莉莉（ 1995） 154 49 14 21 9 8 吴国法（ 1996） 120 63 13 10 7 8 秦树林（ 1998） 110 58 7 21 16 8 李龙芸（ 2000） 129 36 36 5 23 0 Baicus C（ 2003） 133 45 25 10 18 2 Saltoglu N（ 2004） 87 58 14 18 9 1 孟庆义（ 2006） 497 38 12 33 9 8 庄爱玲（ 2008） 198 68 9 0 30 3 李玉梅（ 2009） 97 70 15 0 8 7 16 诊断：程序 全面的病史采集 仔细的体格检查 实验室检查 特殊检查 17 诊断：误诊原因 未正确利用现有发现 未及时进行适当检查 错误分析检查结果 18 诊断：病史 饮酒史 医疗史 (药物史、输血史及外科手 术史 ) 职业暴露史 动物接触史 旅游史 家族史 19 诊断：体格检查 约 60%的体检异常发现可导致正确诊断 轻微肿大的甲状腺 (甲状腺炎 ) 牙周病或牙齿松动 (牙脓肿 ) 玫瑰疹 (伤寒） 随体位改变的心杂音 (心房粘液瘤 ) 轻度肝脾肿大 (伤寒、疟疾） 肛门部疼痛（肛周脓肿） 20 颞动脉肿大 颞动脉炎 结膜瘀点 SBE 口腔溃疡 /面部皮疹 SLE 出血点 SBE 片状出血 欧氏结节、 Janeway损害 SBE （足部检查意义相同） 脾肿大 淋巴瘤 疟疾 SBE SLE CMV/EB 前列腺肿大 前列腺炎 外周神经病变 结节性多动脉炎 面部疼痛 鼻窦炎 牙龈脓肿 淋巴结肿大 淋巴瘤 TB CMV 静脉插管 败血症 恶液质 TB、 CA HIV 系统性血管炎 肝肿大 淋巴瘤 肝脓肿 肝炎 肝癌 局灶性腹块 腹腔脓肿 消化道肿瘤 皮疹 /虫咬痕 立克次体病 病毒性疾病 结缔组织疾病 莱姆病 体 格 检 查 21 图 SBE的结膜瘀点 22 图 感染性心内膜炎 Janeway 损害 23 图 感染性心内膜炎指端 Oslers结节 24 图 Still 病皮疹 25 图 SLE 手部皮疹可见指端出血性皮疹和脱皮 26 诊断：临床征象 （ 热型 ） 热度、热型和热程 的诊断意义 退热药物 的影响 - 伤寒和乙脑 - 恶性肿瘤 (恶性组织细胞病 ) 27 28 图 常见热型 29 诊断：临床征象 (相对缓脉 ) 30 图 相对缓脉 31 诊断：实验室检查 非侵入性实验室检查 可解决 /病例诊断 影像诊断 CT MRI B超 32 图 腰大肌脓肿穿刺抽脓前后核素扫描 33 图 普通 X光平片下 的腰大肌脓肿 34 诊断：实验室检查 II 核素扫描 镓 67 (67Ga) 标记白细胞 铟 111 ( 111In) 99TcmHMPAO 标记免疫球蛋白 99TcmIgG14 35 图 脑脓肿的正侧位核素扫描 36 诊断：侵入性检查 手术下活检或 CT指导下的活检阳性率高于 床旁活检 CT无局部发现时多无必要行腹腔镜检查 37 诊断：诊断思路 临床医生的勤勉和智慧 勤勉 ：病史采集、体格检查、实 验室检查 智慧 ：推理和逻辑思维 Medline:主题词 /关键词检索 38 诊断：检查步骤 I 经过血常规、血沉、尿液分析及胸部 X光检查后 不能除外疟疾者以荧光技术重复检查疟原虫 肥达反应 血培养（ 3次）及尿培养 39 诊断：检查步骤 II 对年轻患者查 HIV 布氏杆菌病流行地区查布氏杆菌凝集试验 对有关节痛、皮疹者查类风湿因子（ RF）、抗核 抗体（ ANA）、抗双链 DNA抗体 结素试验（ PPD）、抗 TB IgG及 IgA 腹部 B超以除外腹部脓肿、淋巴瘤及播散性 TB等 可疑心脏受累者行超声心动图 40 诊断：检查步骤 III 反复询问病史及进行体格检查，寻找新的 症状及体征 反复查血常规、胸部 X光及体重，停止所 有药物 41 诊断：检查步骤 IV 即使无明确异常，行淋巴结活检或细针抽 吸病理检查 肝活检 对肝活检禁忌者行骨髓抽吸活检 腹部 CT扫描 42 诊断：检查步骤 V 6个月以内 腹腔镜检查 探索性经腹腔镜活检 所有检查均为阴性或患者病情较重 行试验性治疗 43 诊断 :试验性治疗 I 风险 降低诊断性培养的检出率 改变感染形式而未治愈 治疗副反应 激素可降低免疫学试验阳性率 激素可诱发感染而无炎症征象 44 诊断 :试验性治疗 适应证 通过治疗印证未能证实的假设诊断 患者病情严重 ,不能延误治疗 应用原则 所选药物作用范围应集中 疗程宜充足 45 诊断 :试验性治疗 经验性广谱抗菌治疗（如碳氢霉烯类）不宜 过长 - 诱发二重感染 禁用 /慎用非甾体解热镇痛药 - 掩盖病情 禁用 /慎用激素 - 诱发二重感染 - 抑制机体免疫功能，致使感染扩散 46 关于诊断性治疗 当病因一时难以查明时，可进行诊断性治疗，期待获 得疗效而做出临床诊断 诊断性治疗应选用特异性强、疗效确切及安全性大的 治疗药物 剂量应充足并完成整个疗程，无特殊原因不得随便更 换试验药物 高度怀疑淋巴瘤采用诊断性治疗应十分审慎 47 发热待查诊断程序发热待查诊断程序 48 49 治疗：糖皮质激素的运用 发热病人中滥用激素的现象日益严重 激素的滥用会改变原有的热型和临床表现 延 误诊断 长期应用还将加重原有的感染性疾病或诱发二 重感染等并发症 延误必要的治疗 一般情况下不主张在病因未明的发热病人中使用激素一般情况下不主张在病因未明的发热病人中使用激素 50 治疗：抗菌药物的使用 滥用抗生素治疗的直接后果是造成经济上的巨 大浪费 抗生素的使用将使细菌培养等病原学检查的阳 性率大为下降 长期使用多种抗生素导致药物热、二重感染等 情况并不鲜见 疑为感染性发热且病情严重时，可在必要的实验室疑为感染性发热且病情严重时，可在必要的实验室 检查和各种培养标本采取后，予经验性抗菌治疗检查和各种培养标本采取后，予经验性抗菌治疗 51 治疗：退热剂的应用 退热剂会改变热型，影响诊断与预后的 判断 可高热所致的病理反应和损害 退热剂降温应审慎，体温骤然下降伴大 量出汗时，可导致虚脱或休克。 物理降温也可作为紧急降温措施 52 FUO应针对病因做出相应的处理和治疗应针对病因做出相应的处理和治疗 但是在病因未明时合理的处理十分重要但是在病因未明时合理的处理十分重要 53 常见 FUO： 结核病 可无肺部粟粒状线征象及肺外局部表现 胸部线检查常示轻度进行性渗出 常伴血沉增速和贫血 结素试验阴性可达半数患者 痰液涂片抗酸杆菌阳性仅占 1/4 1/2患者 肺、肝和骨髓活检发现结核结节可占粟粒性结 核的 80%90% 经支气管肺泡灌洗法常见细菌培养阳性 快速诊断： PCR和抗 TB 54 图 结核杆菌 55 图 结核杆菌 56 图 结核病发病机制图 巨噬细胞 II类 MHC 杆菌抗原肽 T细胞受体 细胞因子 迟发过敏反应 免疫 肉芽肿 致敏的 T细胞 干酪样坏死 IL-12 CD4T细胞 结核杆菌 吞噬 杀菌活性 上皮样细胞 57 图 结核病的肺部 X线变化 58 常见 FUO感染病因： 腹腔内脓肿 不同部位有不同表现 肝、腹膜内腔脓肿或慢性胆囊炎：腹痛（压痛）、恶 心、呕吐或腹泻 老年患者：亚急性过程 少有症状和体征 病程较长 继发特定部位的脓肿 克隆病：腹膜内腔和腹膜后腔脓肿 感染性心内膜炎、胆道疾病和胰腺炎：脾、 肝及胰腺脓肿 59 常见 FUO： 培养阴性的心内膜炎 高度怀疑心内膜炎而培养为阴性 应延长培养时间至周 定期以吖啶橙染色 盲目转种至琼脂平板培养 转种至巴通体属专用内皮细胞培养 转种至军团菌属专用缓冲活性炭酵母浸液琼脂培 养 伯纳特立克次体：血清学检查 经食管超声心动图检查 60 图 感染性心内膜炎皮肤损害 61 常见 FUO:假性肿瘤淋巴结 :51例 可见于各种年龄 无男女差异 1/3病例无症状 47%有发热且符合 FUO标准 偶有腹部症状 症状多为间歇性 少有肝脾肿大 可有全身淋巴结肿大， 常局限在 1 2处 血液学检查示炎症表现 镓扫描可示炎症损害 诊断基于典型组织病理 学特征 手术切除，自愈，非类 固醇炎抗炎药物 预后良好 62 图 淋巴结肿大 63 常见 FUO： Kawasaki综合征 (川崎病 ) 不明原因发热持续 5日 以上 (618日 ) 双结合膜充血 嘴唇干裂、红斑、结 痂 ,口腔粘膜弥漫性红 斑及 “杨梅舌 ”或 “草莓 舌 ”样改变 躯干四肢多形性皮疹 , 无疱疹或痂疹 急性期手掌、足心发红 ,硬性水肿，指 /趾尖脱 皮 (发热 2周后 ),指甲横 切沟 (23月 ) 颈部淋巴结呈急性非化 脓性肿大， 1.5cm 上述条中条并能除 外其他疾病者可确诊 64 常见 FUO：淋巴瘤 发热：进展性或组织扩散性淋巴瘤 发热、夜汗及体重减轻（少数） 淋巴结肿大 脾大 贫血或血小板减少 血清乳脱氢酶 (LDH)增高 胸、腹、盆腔的 CT扫描及骨髓检查 活检：有助于明确诊断 65 常见 FUO： 亚急性甲状腺炎 甲状腺痛及压痛，伴不适、肌痛及发热 发作多较突然 约半数患者继发于呼吸道感染 疼痛部位常为咽喉而不是颈部，可向耳部或颌 部放射 常有不同程度甲状腺肿大伴压痛 复发者病程常达数月 66 常见 FUO：颞动脉炎 (巨细胞动脉炎 ) 颞动脉炎 (巨细胞动炎 ) 多见于 55岁以上患者 ,占 同龄组 FUO患者的 15% 主要症状 :头痛、发热、 贫血、血沉增速 其他症状 :乏力、厌食、 体重减轻、出汗、关节 痛及抑郁 常见头皮痛、 “颌跛 ”或 视力障碍 少数患者有颞动脉压痛 、增厚或呈结节状 确诊有赖于颞动脉活检 风湿性多肌痛 颈、肩、下背部、臀部 及大腿等处肌肉疼痛和 强直 类固醇类药物有效可证 实本病诊断 67 图