白三平临床应用ppt课件

白三平的临床应用 再认识 定 义 q 支气管哮喘是一种由嗜酸性粒细胞、肥大细胞及 T淋巴细 胞等多种炎症细胞参与的 慢性气道炎症 q 气道对多种刺激因子 反应性增高 q 反复的喘息、气促、 胸闷和 /或咳嗽 等症状，多在 夜间和 / 或凌晨发作 q 常伴有广泛而多变的通气受限，但可部分地 自然缓解或经 治疗缓解 q 特点： 常见，慢性，终身疾病 ，通常从婴幼儿时期起发 病，有 40%-70%的儿童会将哮喘带入成年 2 临床特征控制临床特征控制 控制控制 部分控制部分控制 未控制未控制 符合下列所有标准符合下列所有标准 任任 1周内有以下任何周内有以下任何 1项项 日间症状日间症状 无无 2 次次 /周周 活动受限活动受限 无无 有有 夜间症状夜间症状 / 憋醒憋醒 无无 有有 任任 1周内周内 3 需要急救需要急救 / 缓解治疗缓解治疗 无（无（ 2次次 /周）周） 2次次 /周周 项的部分控制项的部分控制 肺功能肺功能 正常正常 任何任何 1天天 80%预计值预计值或个人最好值或个人最好值 （ PEF/FEV1） （如果知道这个值）（如果知道这个值） 急性发作急性发作 无无 1 次次 /年年 任任 1周内有周内有 1次次 GINA：哮喘控制分级：哮喘控制分级 哮喘控制的现状哮喘控制的现状 AIRIAP2：近：近 50%患者有多项哮喘指标未控制患者有多项哮喘指标未控制 患者数（ %） 2.9% 49.9% 47.2% 同时有同时有 3 项评估指项评估指 标未控制标未控制 2008年年 11月月 哮喘联盟哮喘联盟亚太地区哮喘现状研究 哮喘患者教育 环境控制 按需使用速 效 2受体 激动剂 按需使用速效 2受体激动剂 可选控制药 物 选择一项 选择一项 增加一项或多项 增加一项或两项 低剂量吸入型糖皮质激素 低剂量吸入型糖皮质激素 长效 2受体激动剂 中至高剂量吸入型糖皮质激素 长效 2受体激动剂 口服糖皮质激素 白三烯受体调节剂 中至高剂量吸入型糖皮质激素 白三烯受体调节剂 抗 IgE治疗 （奥马左单抗 ,xolair ） 低剂量吸入型糖皮质激素 白三烯受体调节剂 缓释茶碱 低剂量吸入型糖皮质激素 缓释茶碱 Step 2Step 1 Step 3 Step 4 Step 5 GINA ： 基于控制情况的哮喘管理途径 GINA2009年： 5岁及以下 儿童哮喘控制方案 哮喘教育、 环 境控制、按需使用速效 2-受体激 动剂 控制 部分控制 未控制或 仅 部分控制 （按需使用速效 2-受 体激 动剂 情况下） （按需使用速效 2-受体 激 动剂 情况下） （低 剂 量吸入糖皮 质 激 素情况下） 控制 药 物 选择 继续 按需使用速效 2 -受体激 动剂 低 剂 量吸入糖皮 质 激素 双倍低 剂 量吸入糖皮 质 激素 白三 烯调节剂 低 剂 量吸入糖皮 质 激素 + 白三平 白三 烯调节剂 白三平 Woolcock, ERS 2000 气道高反应 100 年月天 周 无夜间症状 PEF amFEV1 无需应用短效 B2激动剂达达到到 哮哮 喘喘 的的 控控 制制 : % 改改 善善 长期控制： 改善气道高反应性需要很长的时间，改善气道高反应性需要很长的时间， LTRA-抗哮喘抗哮喘 炎症药物需要服用至少炎症药物需要服用至少 3个月到个月到 6个月以上。个月以上。 LTRA-快速起效：能在 3小时达到 Cmax， 24小时内起效， 3天内达稳态血药浓度 需要一定时间的持续维持治疗才能达到哮喘控制 GINA方案方案 孟鲁司特钠药理作用 白三烯 (LTs)是花生四烯酸的代谢产物，是引起气道慢性炎 症和高反应性的重要介质之一 主要包括 LTB4和半胱氨酰白三烯（ LTC4、 LTD4、 LTE4）。 这两组物质均参加了哮喘的发作。 孟鲁司特钠作为 白三烯受体调节剂 ，主要是特异 性阻断 半胱氨酰白三烯 和 白三烯受体 结合，所以效果 好，副作用少 白三烯在气道炎症中扮演重要角色 嗜酸 细 胞聚集 气道壁 肿胀 支气管收 缩粘液分泌增加 白三烯受体拮抗剂的作用途径 膜磷脂 花生四烯酸（ AA） 5-HPETE LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 CysLTs LTA4 CysLTR PLA2 水 解 酶 双 肽 酶GGTGGL (半胱胺酰白三烯 ) (白三烯受体 ) 孟鲁司特钠 白三平 -孟鲁司特钠咀嚼片 白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 -孟鲁司特钠的临床应用孟鲁司特钠的临床应用 1.单独治疗： l 运动诱发哮喘 l 轻度持续哮喘 -尤其是怕吸激素者 l 高危婴幼儿在呼吸道病毒感染后伴喘息 l 过敏性鼻炎 l 毛支炎 2.联合治疗 l与低剂量 ICS联合治疗 l毛支炎 l与美普清联合治疗 CVA Kemp JP, Dockhorn RJ et al. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year- old children with asthma. THE JOURNAL OF PEDIATRICS 1998; 133( 3):424-428 孟 鲁 司特 钠 安慰 剂 有效预防儿童运动诱发哮喘 在一项双盲、多中心多对照研究中， 27例 6-14岁运动性支气管收缩 的患儿连续 2天每日服用孟鲁司特钠 5MG或安慰剂 在 12个月的治 疗 期 间 ，以无急救天数所占百分比衡量，孟 鲁 司特与氟替 卡松同 样 有效。 p=NS 调 整的治 疗 意向性 （MITT）分析 86.784.0 0 20 40 60 80 100 孟 鲁 司特 5 mg （n=482） 氟替卡松 200 mg （n=484） 平均哮喘无急救天数比例 （ %） 孟鲁司特钠可替代持续低剂量的 ICS 轻度持续哮喘轻度持续哮喘 ： 对比孟鲁司特与吸入性氟替卡松对 614 岁儿童 哮喘的控制作用 高危婴幼儿在呼吸道病毒感染后， 白三烯受体拮抗剂单独治疗可明显降低风险 一项为期一项为期 13个月的针对英国社区个月的针对英国社区 108例例 9-11岁儿童患者的研究显示，岁儿童患者的研究显示， 高达高达 80%的儿童哮喘发作时由普通感冒诱发的。的儿童哮喘发作时由普通感冒诱发的。 各种治疗在感冒诱发哮喘中的作用各种治疗在感冒诱发哮喘中的作用 ICS 治疗普通感冒诱发的哮治疗普通感冒诱发的哮 喘作用有限。喘作用有限。 白三烯调节剂可减少白三烯调节剂可减少 2 5岁间歇性哮喘儿童由病毒诱发的哮喘急性岁间歇性哮喘儿童由病毒诱发的哮喘急性 加重加重 GINA 的观点的观点 Johnston SL,BMJ.1995;310:12225-1229 Mckean M,et al,Cochrane Database Syst Rev.2000;1:1-27 呼吸道病毒感染和哮喘关系密切 GINA的观点 呼吸道病毒感染会引起患儿的喘鸣及加重哮喘的症状。呼吸道病毒中，鼻病毒是 儿童和成人发生喘息和哮喘加重的主要原因。 有证据表明，鼻病毒感染会加剧反应并且通过加强气道炎症从而促进气道损伤。 孟鲁司特钠有效控制普通感冒诱发的哮喘 双盲，对比研究纳入 549例 2 5岁由上呼吸道感染所致间歇性哮喘，且在两次发 作间有轻微症状的儿童。患儿随机接受安慰剂或孟鲁司特钠 4mg治疗 12个月，测定 哮喘发作的发生率；与安慰剂对比孟鲁司特钠在普通感冒季节可提供有效保护（ P=0.017） Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):315-22. （ P=0.027vs安慰剂） （ P 0.001vs安慰剂） l 一项一项 831例哮喘患者的双盲、安慰剂对照研究显示：例哮喘患者的双盲、安慰剂对照研究显示： l 与安慰剂相比，孟鲁司特钠显著缓解季节性过敏性鼻炎症状（与安慰剂相比，孟鲁司特钠显著缓解季节性过敏性鼻炎症状（ P 15岁的哮喘病人，孟鲁司特和安慰剂对比，多中心，随机， 12周双盲试验。 *p0.05 Modem Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2008 Oct， 17(28) 孟鲁司特钠联合美普清长期治疗复发率更低 p 0.01 131例 CVA患儿随机分治疗组 63例美普清 +酮替芬 +孟鲁司特钠；对照组 68例美普清 + 酮替芬治疗 3个月，随访 6个月， 加孟鲁司特钠组疗效更好，不良反应少，复发率更低 。 中国医药导报 2009 6（ 4） 定义 :感冒本身急性期症状消失后，咳嗽仍然迁 延不愈，临床上称之为感冒后咳嗽。 感染后咳嗽？（美国） 感冒后咳嗽 感冒后咳嗽的发病机制 病 毒 气道炎症 血管充血上皮脱落 N未梢暴露 粘膜水肿 炎症细胞 炎性介质 咳嗽感受器 白三平 咳嗽 止咳平喘美普清 主要慢性咳嗽治疗用药 LTRA 皮 质 激素 抗 组 胺 药 2受体激 动剂 CVA UACS AC NAEB 感冒后咳嗽 有气道高反 应 “ 为人类健康不断提供最新为人类健康不断提供最新 、 最优质的产品最优质的产品 ” “Otsuka people creating new products for better health worldwide” 大冢制药大冢制药 - 企业理念企业理念 大冢制药大冢制药 多元化的全球性医药健康集团多元化的全球性医药健康集团 大冢制药是一个多元化的全球性医药健康集团，它除了重点在原研、创新 药物外，还涉足保健品、健康饮料、营养食品等领域。大冢制药的愿望是 为了让世界上的人们更健康。 l 日本大冢集团公司诞生于 1921年 ,迄今有 90年的历史。 l 2010年度销售额超过 100亿美元，其中治疗药销售额 80多亿美元，全球排名第 20位 l 大冢集团在全球已经设立了 100多家分公司，拥有 3万多名员工。 历史悠久，现今日本第二大制药企业历史悠久，现今日本第二大制药企业 英国 德国 法国 意大利 比利 时 印度 越南 泰国 印度尼西 亚 澳大利 亚 菲律 宾 中国 中国台湾 韩 国 日本 美国 l四大区域为中心：日 本、美国、中国、欧盟 l5大治疗领域：中枢神 经、呼吸、消化、内分 泌、抗肿瘤 大冢国际，遍布全球大冢国际，遍布全球 大冢国际大冢国际 健康产品健康产品 ,关爱生命关爱生命 临床营养产品 诊断试剂和医学设备 （幽门螺杆菌诊断试剂，微创导管支架等） 保健营养品 非处方药 处方药 大冢制药致力于处方药、 OTC、医疗器械、保健营养品 的研究与开发，来维护永恒不变的健康理念。 大冢国际大冢国际 ,全球领先全球领先 2010年治疗药销售额 87亿美元，全球排名第 20位。 大冢集团 2010年日本排名第二。 资料来源于 IMS, 2010 4Q 排名 公司 2010年 销 售 额 (USD Bil.) 增 长 率 (10年比 09年 )2010 1 Pfizer 55.6 -3% 2 Novartis 46.8 11% 3 Merck 50 g / 250 g; 50 g / 500 g 适用人群： 4岁 信必可都保 (AZ): 成分：福莫特罗布地奈德 含量和规格： 4.5 g / 80 g; 4.5 g / 160 g 适用人群： 6岁 本品为 5-脂氧合酶抑制剂，在体内和体外的药理作用均与白三烯的形 成有关，剂量依赖性地抑制 5-脂氧合酶所催化的生物合成， IC50 7mol/L。在 60mol/L浓度的花生四烯酸下的 IC50值为 9nmol/L。本品还 抑制白三烯 LTB4的产生，对各种类型细胞中白三烯的产生都有抑制作用 。本品对过氧化物酶、巨细胞组胺释放酶或磷脂酶 A2的活性均无影响。 本品在豚鼠的体内和体外实验中显示出显著的抗过敏活性。 齐留通 片剂：每片含本品 600mg 适应症： 用于 成人以及 12周岁以上 的儿童哮喘的预防和慢性哮喘的治疗 。 本品作用与白三烯受体拮抗药作用相似，但是长期使用可致肝功能改 变，转氨酶升高。 主要的不良反应有 头痛 、疼痛 (非特异的 )、 腰痛 、无力和意外损伤。 孟孟 鲁鲁 司特司特 扎扎 鲁鲁 司特司特 (安可来）安可来） 相同点 选择 性作用于 CysLT1，抗炎作用 强 区 别 可以与食物同 时 服用 食物会降低生物利用度 与其它常用抗哮喘 药 物 联 用无相互作用 茶碱会降低其血 药浓 度 不良反 应 少、 轻 微 极少数患者因 药 物介 导 的肝炎而 转 氨 酶 持 续 异常 6个月以上儿童安全性 和有效性得到确定 12岁 以下儿童的安全性 和 疗 效目前尚无 报 道 依从性 q.d b.i.d COPD 与哮喘的诊断区别 诊断 有参考意 义 的特征 COPD 中年 发 病 症状 缓 慢 进 展 长 期吸烟史 活 动 后呼吸困 难 气流受限大部分不可逆 哮喘 早年 发 病 每日症状 变 化大 夜 间 或清晨有症状 可同 时 出 现过 敏症，鼻炎，和 /或湿疹 哮喘家族史 气流受限大部分可逆 COPD 与哮喘的诊断区别 COPD 哮喘 血象 中性粒 细 胞 嗜酸性粒 细 胞 气道高反 应 性 无 有 对 2激 动剂 反 应 弱 强 对 皮 质 激素反 应 无（ 90%患者） 有 哮喘治疗的药物分两大类 GINA认可推荐的药物 吸入型糖皮 质 激素 白三 烯调节剂 吸入型 长 效 2激 动 剂 缓释 茶碱 二代抗 组 胺 药 全身型糖皮 质 激素 速效 2激 动剂 M-受体阻滞 剂 短效氨茶碱 全身糖皮 质 激素 长期控制药快速缓解药 62 63 1. 2受体 激动剂 作用机理：选择性刺激气道内 2肾上腺素能受体 ,松弛气道平 滑肌，扩张支气管，增强粘膜纤毛清除活动，降低 血管渗出，阻断肥大细胞和嗜酸细胞释放介质。 * 长期使用后 2受体功能下调，降低疗效。 副作用：心悸，震颤等 2受体 激动剂的分类 64 起效时间 作用维持时间 短效 / SABA 46h 长效 / LABA 12h 速效 510min 沙丁胺醇 特布他林 班布特罗 丙卡特罗 福莫特罗 慢效 34h 沙美特罗 65 2. 茶碱类药物 作用机制：抑制过敏原早期和晚期反应，舒张支气管的作用 比 2-受体激动剂弱 常见药物：茶碱 /缓释茶碱 /氨茶碱 副作用：明显，如恶心、胃肠道功能混乱、头痛，过量引起 严重的不良反应，如惊厥，心动过速，甚至死亡 药物相互作用：许多药物影响茶碱在体内的清除，需进行血 药浓度监测以调整剂量，起效浓度和中毒 浓度窗窄。 66 3. 脱颗粒抑制剂 作用机理：抑制肥大细胞释放介质，阻断肥大细 胞被其他刺激激活，降低气道高反应性 常用药物：色甘酸钠 副作用：轻度喉咙刺激，咳嗽等 * 抗炎作用微弱，单药治疗不再作为成人低剂量吸入性糖皮 质激素的替代治疗选择 67 4. 吸入糖皮质激素 (ICS) 目前治疗哮喘最有效的抗炎药物 主要作用机制 : 1. 抗炎 2. 抗过敏 3. 松弛气道平滑肌 4. 降低气道高反应性 68 常用的三种吸入型糖皮质激素常用的三种吸入型糖皮质激素 n 布地奈德 (普米克， AZ) 普米克气雾剂 / 普米克都保 (干粉剂 ) / 普米克令舒 (雾化液 ) Budesonide (Pulmicort) (BUD) n 氟替卡松 (辅舒酮， GSK) Fluticasone propionate (FP) n 二丙酸倍氯米松 (必可酮， GSK) Beclomethasone dipropionate (BDP) 吸入糖皮质激素的副作用 q全身性副作用：大剂量 ICS可产生全身副作用 肾上腺皮质功能不全 -易感染 对儿童生长的影响 -有研究提示影响儿童身高，停药后可恢复 对骨骼的影响 q局部副作用 声音嘶哑，咽喉部不适 口腔真菌感染：发生率约 5 69 70 对于 未达控制 的中重度哮喘 增加 ICS剂量临床受益有限 n 超过通常剂量范围增加超过通常剂量范围增加 ICS剂量可能并不能带剂量可能并不能带 来疗效的进一步改善来疗效的进一步改善 n 高剂量高剂量 ICS增加局部和增加局部和 全身的副作用全身的副作用 n 指南建议：尽可能用最指南建议：尽可能用最 低剂量控制疾病低剂量控制疾病 治疗反应 ICS剂量 (g) 0 50 100 200 400 800 1600 疗效 全身副作用 Global Initiative for Asthma (GINA): Pocket Guide for Asthma Management and Prevention, National Institutes of Health Publication No. 95-3659B, Bethesda, MD, 1998; Lipworth BJ, Wilson AM Semin Respir Crit Care Med 1998;19(6):625-646; Bisgaard H Pediatr Pulmonol 1997;Suppl 15:27-33. 常用吸入装置的种类 (ICS