ASCO胰腺癌进展ppt课件

2018年 ASCO胰腺癌新进展 n1 内容提纲 转化性研究 ：吸烟与胰腺癌、超声内镜弹性应变率比值与化 疗个体化选择、 Lewis A阴性的胰腺癌 改变临床实践 ：胰腺癌 FOLFIRINOX辅助化疗 新辅助治疗越发受重视 ：改善患者生存 晚期患者化疗 :维持化疗、轮替化疗及 S1-IROX、二线化疗剂 量调整 免疫治疗：理论与标志物 n2 转化性研究 吸烟与胰腺癌 超声内径弹性应变率比值与化疗个体化选择 Lewis A阴性的胰腺癌 n3 吸烟的胰腺癌患者寿命缩短 J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1822-1828.n4 吸烟、 m6A甲基化修饰与胰腺癌 n5 m6A甲基化修饰 m6A（ N6-甲基腺嘌呤）是最常见、最丰富的真核生物 mRNA 转录后修饰形式之一。 该修饰过程是动态可逆的，并由甲基转移酶复合体（ METTL3， WTAP和 METTL14组成）、去甲基酶（ FTO和 ALKBH5 ）和相应的阅读器（ YTHDF或 YTHDC等）协同调控。目前， m6A的生物学功能已备受关注，并成为生命科学热门研究 领域之一。 n6 n7 n8 n9 n10 n11 胰腺癌间质、超声内镜弹性应变率比值 SR 胰腺癌丰富的间质是其化疗敏感性差的原因之一。间质影 响了化疗药物的运输和弥散，明确胰腺癌间质比例可能有 助于胰腺癌化疗疗效预测和方案选择。 胰腺癌术后患者可以通过病理切片分析获知间质比例，但 对于非手术患者而言，细针穿刺获得的少量标本并不足以 准确分析间质比例。 胰腺癌间质的主要成分是成纤维细胞，成纤维细胞越多， 肿瘤相对越硬。超声内镜弹性应变率比值 SR可以反映胰腺 肿瘤的硬度。 Ann Surg. 2018 Aug 3n12 Ann Surg. 2018 Aug 3n13 在高 SR的患者中，可选择吉西他滨 +白蛋白紫杉醇 首先在可切除胰腺癌患者中证实了 SR和术后病理切片中的 间质比例呈正相关，并且可以预测预后。高 SR患者预后较 低 SR患者差， SR是可切除胰腺癌的独立预后因素。 其次，分析了局部进展期胰腺癌患者中超声内镜弹性应变 率比值 SR的预后价值，令人惊讶的是其并不与预后相关 再次进行分层分析，发现含有白蛋白结合型紫杉醇这一具 有去间质化功能药物的 AG方案中， SR高的患者预后较 SR低 的患者好；而对于其他不含白蛋白结合型紫杉醇的基于吉 西他滨的化疗方案， SR低的患者效果较好。 Ann Surg. 2018 Aug 3n14 Lewis A阴性的胰腺癌： CEA、 CA125的价值 部分胰腺癌患者 CA199不升高，其中一个原因就是 CA199 是 Lewis A 血型抗原的一部分，某些人群由于缺少这种基 因，不表达 CA199，即使发生胰腺癌也不能合成 CA 199 而 产生 假阴性 。白种人群占 5%10%。 Ann Surg. 2017 Apr;265(4):800-805.n15 改变临床实践： FOLFIRINOX辅助化疗 辅助化疗史上最长生存期 n16 PRODIGE 24/CCTG PA.6: Study Design n17 n18 n19 n20 n21 n22 PRODIGE 24/CCTG PA.6: Conclusions In patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma, adjuvant mFOLFIRINOX significantly prolonged DFS, MFS, OS, and disease-specific survival vs gemcitabine Median DFS: 21.6 vs 12.8 mos (HR: 0.58; 95% CI: 0.46-0.73; P 65岁 Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000 首要终点来评估 6个月 PFS率 n42 PRODIGE 35 PANOPTIMOX的研究设计 Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n43 基线特征 IIT Set A组（ N=91） B组（ N=92） C组（ N=90） N=273 年龄（年） -中位 64.55 64.18 65.88 64.81 -范围 39.90-75.97 40.32-75.27 45.21-75.64 39.9-75.97 性别 -男性 56(61.54) 58(63.04) 47(52.22) 161(58.97) -女性 35(38.46) 34(36.96) 43(47.78) 112(41.03) ECOG 0 36(39.56) 44(47.83) 36(40.00) 116(42.49) 1 55(60.44) 48(52.17) 54(60.00) 157(57.51) 胆道支架 是 17(18.68) 25(27.17) 23(25.56) 65(23.81) 否 55(60.44) 67(72.83) 67(74.44) 208(76.19) 胰腺肿瘤手术 15(16.48) 10(10.87) 9(10.00) 34(12.45) 转移部位数目 1 51(56.04) 58(63.04) 52(57.78) 161(58.97) 2 27(29.67) 26(28.26) 25(27.78) 78(28.57) 3 13(14.28) 8(8.69) 13(14.44) 34(12.45) Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n44 首要终点（ mITT） 6个月无进展生存率 A组（ N=87） B组（ N=91） C组（ N=88） 6个月 PFS 生存率： N% 95%单侧 CI 41(47.1) 40(44.0) 35.1;53.1 30(34.1) 25.7;43.3 A组结果与 PRODIGE 4 生存率结果相一致 Firgem(C组 )考虑为无效的 Folfirinox与 5FU(B组 )维持治疗考虑为有效的 Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n45 无进展生存期 (PFS) Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n46 总生存期（ OS） Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n47 耐受性：最常见 3-4级不良事件 两个患者死于治疗相关原因：一个是败血症来自 folfirinox组，一个是高渗性昏迷来自 firgen组 SP集 A组（ N=88） B组（ N=91） C组（ N=87） 血液学 1（ 1.1） 5（ 5.5） 1（ 1.1） 中性粒细胞减少症 25（ 28.4） 23（ 25.3） 28（ 32.2） 发热性中性粒细胞减少 1（ 1.1） 5（ 5.5） 血小板减少症 4（ 4.5） 5（ 5.5） 7（ 8.0） 贫血 6（ 6.8） 7（ 7.7） 6（ 6.9） 非血液学 衰弱 22（ 25.0） 28（ 30.8） 28（ 32.2） 呕吐 11（ 12.5） 13（ 14.3） 13（ 14.9） 腹泻 10（ 11.4） 16（ 17.6） 16（ 18.4） 感觉神经病 9（ 10.2） 17（ 18.7） 0（ 0） Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n48 耐受性：治疗中止 A组（ N=88） B组（ N=91） C组（ N=87） 继续治疗 9（ 9.9%） 2（ 2.3%） 治疗结束 38（ 43.2%） 进展 32（ 36.4） 60（ 65.9） 61（ 70.1%） 毒性 4（ 4.6%） 5（ 5.5%） 6（ 6.9%） 死亡 7（ 7.9） 10（ 11.0%） 13（ 14.9%） 其他 7（ 7.9） 7（ 7.7%） 5（ 5.7%） Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n49 结论 胰腺癌患者在 4个月的诱导化疗控制后使用 FOLFIRINOX与维持治疗 LV5FU2似乎是可行和有效的， Firgem化疗方案在试验里似乎是无效 的 未预料到最大程度的神经毒性比维持治疗组发生率更高，主要是由于 奥沙利铂的更高的累积毒性，更有甚者， 3-4度的神经毒性发生在维 持治疗组 其他分析仍在进展中，我们正在等待生活质量的结果，疾病控制的时 间，和亚组分析 一项 期试验对照 folfirinox对比 folfirinox联合 5FU维持治疗来确认这 些结果是必要的 Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n50 白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨和 FOLFIRINOX 序贯治疗转移性胰腺癌： GABRIOX 期结果 n51 研究背景 FOLFIRINOX （ FFX）和白蛋白结合型紫杉醇 /吉西他滨（ AG）在转移性胰腺癌（ MPC）中与吉西他滨单药相比有显 著的疗效改善。 GA和 FFX交替可以克服耐药性和延缓肿瘤进展。我们设计 了评估 AG序贯 FFX一线治疗方案的多中心 I-II期临床试验。 I期建立了推荐剂量，并在 12例患者的扩展队列中证实了其 可行性（ Assenat et al, ESMO 2016 ）。 II期评估推荐剂 量的疗效。 n52 研究方法 II期研究中， AG和 FFX方案按顺序给药，每周期 AG方 案后序贯 2周期 FFX。 AG给药时间为 1,8,15.所有的化疗 按照标准进行，除了吉西他滨（ 10mg/m2/min）。 主要研究终点：提高 ORR；次要研究终点：评估安全 性、 PFS和 OS。 联合治疗方案在 53例可评估患者中 22例客观缓解的话 被认为是充分有效的。 n53 患者特征 n54 肿瘤缓解 ORR 64.9% 达到研究终点（预设 ORR 42%） n55 PFS 达到 9.6m n56 OS： 17.8m n57 疗效：肿瘤缓解（ RECIST 1.1） 3.5%的患者达 CR；部分缓解为 59.7%；疾病稳定占 21%患者， 疾病进展为 15.8%。达到主要研究终点， ORR为 64.9% (95% CI: 49.3-75.5). 最佳缓解 , n(%) N=57 CR 2(3.5) PR 35(61.4) SD 11(19.3) PD 9(15.8) ORR:37/57; 64.9 (95% CI:51.1-77.1) DCR:48/57;84.2%(95%CI:72.1-92.5) n58 结论 该 II期研究证实了 I期的数据，这种交替的 AG和 FFX治疗 方案具有可接受的毒性和高缓解率。 生存的结果是有希望的，并考虑在进一步的随机试验中 加以验证。 n59 S1+L-OHP+IRI n60 n61 n62 n63 Dose Modifications of Liposomal Irinotecan + 5-Fluorouracil/ Leucovorin in NAPOLI-1: Impact on Efficacy 62%实验组患者需要调整剂量 n64 免疫治疗：理论与标志物 n65 n66 PD1联合化疗治疗胰腺癌 入组晚期胰腺癌患者 11名，接受派姆单抗联合吉西他滨以及 白蛋白紫杉醇的治疗方案。 最终评估其中 10人， 2人 PR， 6人 SD， 2人 PD，则 ORR为 20%。 Br J Cancer. 2017 Jun 27;117(1):33-40n67 n68 n69 未接受过治疗或手术及辅助治疗后一线治疗的转移性胰腺 癌患者，给予 indoximod（ 1200 mg， bid）和 G/N（ G： 1000 mg/m2， N： 125 mg/m2，每周 1次， 3周后停用 1周， 4 周为 1周期），直至疾病进展或毒性反应。 主要终点是中位 OS期，目标由历史对照组 8.5个月提高到 12.1个月（ HR 0.70）；次要终点是 ORR n70 共 104例患者疗效可评估（ EE）。 EE患者的 ORR为 46.2%（ 48/104），其中完全缓解（ CR）占 1%（ 1/104），部分缓 解（ PR）占 45.2%（ 47/104），中位 OS期为 10.9个月。 乏力、恶心和贫血是最常见的不良反应事件，但总体可耐 受。通过免疫组化从活检样本（ n 11）中获得的免疫学 数据表明，与治疗无缓解患者相比，缓解患者在治疗 2个 周期后瘤内 CD8表达增加。 n71 抗 CTGF人重组单克隆抗体 pamrevlumab联合吉西他滨 /白蛋 白结合型紫杉醇治疗局部晚期胰腺癌患者对可切除性和切 除率的影响 基于抗 CTGF人重组单克隆抗体 pamrevlumab可以抑制结缔 组织粘附的进展 n72 在这项 / 期研究中， 37例未接受过治疗的 LAPC患者按 2:1随机进入 A、 B两组， A组接受 pamrevlumab吉西他滨 / 白蛋白结合型紫杉醇（ G/N）治疗， B组接受 G/N治疗。完 成 6个周期治疗的患者接受可切除性评估，符合条件者行 手术切除，不行辅助治疗，是否给予二线治疗参考研究者 意见决定 A组患者符合手术条件比例和手术切除率均高于 B组（ 70.8 对 15.4%， 33.3%对 7.7%）。在 OS方面，手术切除者较不能 手术者（ NE对 18.56个月， P 0.0141）明显提高；而 PFS 方面无显著差别（ 16.39个月对 10.09个月， P 0.1049； 16.39个月对 10.38个月， P 0.3778）。 n73 n74 n75 n76 n77 未来将是免疫治疗联合治疗的时代 n78 n79 n80 免疫治疗标志物 n81 dMMR/MSI-H n82 PDL1表达 n83 肿瘤浸润淋巴细胞 TIL CD8 CD28 CD39 PD-1/PD-L1抑制剂发挥作用，也需要肿瘤附近淋巴细胞的 参与，所以 TIL的丰度也可以作为预测 PD-1/PD-L1抑制剂 疗效的标志物，这通常是使用免疫组化评估肿瘤组织 CD8+T细胞的浸润情况来实现的。而 CD28，作为一种共刺 激因子信号，也得到了关注。 TIL细胞中 CD28+的比例越高 ，通常也预示着治疗得到响应的可能性越大，这也可以通 过免疫组化来进行检测 n84 在 CD8+的 TIL中，只有一小部分对肿瘤的抗原敏感 ,继续深 入地研究发现， CD39的表达差异是区分 CD8+ TIL是否对肿 瘤敏感的关键因子。 CD39是一种与慢性免疫细胞刺激有关的分子 ,通常在多种 恶性实体瘤中明显上调。 CD8+CD39+的 TIL与慢性抗原持续 刺激特征符合，表明这类 TIL的活性被抑制住了，但是其 抗肿瘤能力依然存在，只是需要有外来力量来解除其抗肿 瘤能力的抑制，而 PD-1/PD-L1抑制剂刚好就可以解除该类 抑制。所以 CD8+ TIL中 CD39+的比例越高，就越可能让 PD- 1/PD-L1发挥作用。 n85 肿瘤突变负荷 TMB： tumor mutation burden n86 n87 哪些患者推荐行 TMB检测 ? Chalmers教授分析过来自 167种癌症的 10万份肿瘤组织标 本的数据，结论是如下 20种癌症， TMB高的概率超过 10%， 非常值得去测一测： 皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、 皮肤 Merkel细胞癌 原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、 肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分 泌癌、肺肉瘤样癌 、 胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜 型）、弥漫大 B细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、原发 不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌 、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、 B细胞淋巴结淋巴瘤、 肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌 。 n88 血 TMB n89 n90 DNA甲基化评分系统 柳叶刀 呼吸医学 就发表了一篇新的文章，表示 DNA 甲基化可能成为 PD-1免疫治疗最新预测标志物。该研究通 过肿瘤组织 DNA的甲基化芯片分析，发现了 301个 CpG岛的 甲基化水平与非小细胞肺癌患者接受 PD-1阻断治疗的临床 响应显著相关。而基于这 301个 CpG岛甲基化水平组合而成 的 EPIMMUNE特征，则是无进展生存率 (PFS)和整体生存率 (OS)的独立预测指标。 n91 正向预测指标 -基因突变 POLE突变 ：肠癌 POLE基因的致病性变异（ 6/182， 3.3%）， TMB值远高于组内患者的中位 TMB值（ 305 vs 11 muts/Mb）， 但其中五例为 MSS。 肺癌及子宫内膜癌 。 PBRM1突变的肾癌： PD1有效率 78.8% DNA损伤修复基因缺陷的尿路上皮癌： PD1有效率 80% 负责 DNA损伤修复（ DNA damage repair， DDR） 的基因，发生 了错误，那么细胞就乱套了，甚至就会癌变。事实上，的确部 分癌细胞存在着各种各样的 DDR基因缺陷，这些基因包括： BRCA、 POLE突变 、 ATM、 MSH2、 MSH6、 ERCC2、 FANCA、 CHEK2等 n92 携带有明确致病性 DDR突变的患者，有效率为 80%；携带怀 疑致病性 DDR突变的患者，有效率为 54%，无 DDR突变的患 者，有效率为 18.8%，差异显著 在泌尿系统中， MMR缺陷发生率很低， DDR缺陷发生率却不 低，其主要形式是 DNA双链断裂修复机制缺陷。 DDR或者 MMR缺陷的病人， TMB都会高 n93 肺癌中 TP53/KRAS突变导致 TMB高 KRAS G12D突变能够产生与 HLA-C*08:02高亲和 力结合的新抗原，而被 T细胞识别。 Clin Cancer Res. 2017 Jun 15;23(12):3012-3024 N Engl J Med 373; 17 October 22, 2015; The New England journal of medicine 2016; 375: 2255-62; The New England journal of medicine 2016; 375: 2286-9 n94 负向预测指标 MDM2/4与 DNM3TA基因扩增：疾病爆发性进展 B2M和 HLA基因：评价 免疫系统是否有功能性缺陷 ，其中任 一基因突变，肿瘤免疫循环功能受损， PD-1/PD-L1抗体药 物的疗效都会减弱。 ALK和 EGFR基因突变 血清 LDH：有临床数据表明，血液中的 LDH高的患者，使用 PD-1抗体的有效率比较低，尤其是恶黑和肺癌的患者 n95 n96 不同标志物之