关键质量属性和关键工艺参数

关键质量属性关和键工艺参数（CQA&CPP） 1、 要求： 生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA ）和关键工艺参 数（CPP）决定。 生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA ）和 关键工艺参数（CPP）进行充分的控制。 2、 定义： CQA 关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当 的限度、范围或分布内，以保证产品质量。 CPP 关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测 及控制，确保产产品的质量。 3、 谁来找 CQA&CPP 3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程 学，自 动化技术，研发，销售等等） ，个人拥有的资格和特殊技能。 3.2 SME 小组成员：QRM 负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员 （如适用） 、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应 商（如适用）等。 3.3 SME 小组能力要求矩阵： 知识成分 主导人 SME 小组 在所用风险评估方法方面的专家级知识 X 不要求 所涉及工艺的专家级学科知识 不要求 X 有关 ICHQ9 原则和组织机构自己的 QRM 程序的培训 X X GMP 及相关法规和质量政策的知识 X X 对所用质量风险排序的理解 X X 对人员直观判断的潜在影响及其应对策略的理解 X 不要求 主导人可由熟知 GMP 知识和风险评估知识的主题专家担任 4、 如何找 CQA&CPP 4.1 在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不 同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工 艺的一些重要性质。 4.2 列出将要被评估的工序步骤。工艺流程图，SOP 或批生产记录可以提供这 些信息。评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。 例： 关键质量属性判定矩阵 属性 测试 关键 or 非关键 工艺控制 orGMP 控制 鉴别 所有的鉴别 关键 GMP 控制 物化性质 pH、熔点、折光率等 可能关键也可能不关键 基于 API 的物理性质和计 划用途 工艺控制和/或 GMP 控制基 于药品 性状 物理状态 （例如：液体、固体） 关键 GMP 控制或工艺控制（工艺 条件可能影响物理状态） 含量 含量测试 关键 工艺控制 纯度 有机（HPLC）、无机（硫 酸化灰分、炽灼残渣）、 残留溶剂、重金属、手性 杂质（手性分析、旋光度） 关键 工艺控制 粒度 粒度、密度 使用 ICHQ6A 决策树 工艺控制 微生物纯 度 总数、内毒素、热原 使用 ICHQ6A 决策树 工艺控制和/或 GMP 控制 （例如：水的质量，环境控 制） 晶型 晶型测试 使用 ICHQ6A 决策树 工艺控制 *如果工艺不能控制或是影响该属性也可能需要 GMP 控制 例： 关键工艺参数 窄范围（和/或难控制） 宽范围（和/或易控制） 质 量 关键的：工艺中一个可调节的参数（可变的） ，需要在窄的范围内进行维护，以保证不会 影响到关键的产品质量属性 非关键的：工艺中一个可调整的参数（可变 的），被证明是可以在较宽的范围内很好的 控制的，虽然在极端条件下会影响质量 例如： 生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导 致药物成分 的氧化状态和较低的效能 柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度）导 致更高的 聚集，可能增加影响免疫原性的风险 柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清 除 例如： 过滤温度 柱清洗体积 重要：工艺中一个可调节的参数（可变的）， 需要在窄的范围 内进行维护，以保证操作的一致性 非重要的：工艺中一个可调整的参数（可变 的），被证明是可以在较宽的范围内很好的 控制的，虽然在极端条件下会影响工艺性能 工 艺 例如： 生物反应器温度超出范围导致产率下降， 但未影响成 分质量 柱流速变化导致生产力损失，但对药物成 分的质量或 杂质的清除没有影响 例如： 过滤速度 柱清洗流速 5、 找 CQA&CPP 之前的必要条件 文件资源：保证在评估之前已经具备所有必要的文件。 良好培训：保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估规程、模板和培 训已经就位。 评估会议：管理并规划所有要求的风险评估会议。 例： 资料需求单 序号 文件名称 文件用途 1 VMP 明确风险评估的策略要求 2 系统影响性评估 确认厂房设施、系统、设备的直接影响系统 3 工艺注册文件 保持风险分析与注册工艺的一致性 4 工艺描述 5 工艺流程图 6 批记录（如适用） 熟悉生产工艺、操作单元、中间控制点，支 持工艺风险评估的执行 7 关键工艺参数（CPP） 基于对生产工艺的理解及历史经验 8 关键质量属性（CQA） 基于研发的数据 9 产品质量标准 明确法规的要求 10 工艺/设备平面布局图 生产工艺/设备信息了解 11 设备清单 生产工艺/设备信息了解 12 自控系统描述（如适用） 自控系统信息了解 6、 怎么找 CQA&CPP ICH Q8（R2 ） QbD系统化的方法、 ICHQ9 质量风险管理流程图 CQA&CPP 风险评估工具 FMEA 6.1FMEA 实施： 1. 成立一个评估小组 2. 识别已知和潜在的失效模式 3. 识别严重性、可能性和可检测性 4. 详细说明行为 5. 重新评级 6. 详细说明剩余的风险 7. 完成一个简短的摘要 6.2 风险评估： 1、列出将要被评估的工序步骤：在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的 因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别 分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。 2、列出将要被评估的工序步骤。工艺流程图，SOP 或批生产记录可以提供这些 信息。评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。 6.3 风险识别： 1、目标产品质量概况（QTPP ）：详细列举目标产品的适应症、给药途径、剂 型、性状、包装形式、微生物限度等概况。 2、生产工艺：列举完整的工艺流程图及详细步骤。 3、操作单元的识别：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，对工艺和操作进行 定义以实现一个特殊的工艺目标。对生产工艺中各个操作单元进行识别。 4、关键质量属性的识别：对生产工艺中各个操作单元的关键质量属性进行识别。 5、关键工艺参数的识别:识别各个操作单元中影响关键质量属性的关键工艺参 数。 7、找到 CQA&CPP 之后怎么办 7.1 风险分析 1、风险分析是对所关联已经确认了的危害因素进行评估。 2、在确定了关键工艺参数之后，将针对每个已经确定的关键工艺参数进行分析， 分析其失效时可能产生的危害。 3、明确描述确认的原因，可能是一个或多个。 7.2 风险评价 1、需要对生产工艺风险分析时确认的危害进行全面的审查以保证能够确定出所 有的潜在风险并对其进行评估。 2、全面审查依据当前控制方法进行 3、风险评价可以定性或定量描述 风险评价 严重性（S） 描述 高（H ） 预计会对产品质量产生显著的影响 中（M ） 预计会对产品质量产生较小的影响。 低（L） 预计会对产品质量无影响或很微小的影响 可能性（P） 描述 高（H ） 发生可能性高。 中（M ） 发生可能性中等或是根据知识判断可能会发生的。 低（L） 没有发生过，且根据知识判断发生概率微小的 可检测性（D） 描述 高（H ） 失效随时会被发现。 中（M ） 失效通常都能被发现 低（L） 失效不太可能被发现。 风险级别评价: 将把严重性和可能性合在一起来评价风险级别。 将采用如下方法来确定风险级 别： 风险级别 可能性低 可能性中 可能性高 严重性高 风险级别 2 风险级别 1 风险级别 1 严重性中 风险级别 3 风险级别 2 风险级别 1 严重性低 风险级别 3 风险级别 3 风险级别 2 风险优先性评价 在此步将对风险优先性进行评价。 在进行评价之后，将风险级别和可检测性合 并到一起来确定整体的风险优先性，通过如下方式对风险优先性进行评价： RPN 可检测性低 可检测性中 可检测性高 风险级别 1 风险优先级别高 风险优先级别高 风险优先级别中 风险级别 2 风险优先级别高 风险优先级别中 风险优先级别低 风险级别 3 风险优先级别中 风险优先级别低 风险优先级别低 评估的目的，是将每个 CPP 根据其所执行的功能而确定其最高的风险优先级别， 而后采用风险优先级别高低来决定适宜的控制方法并确定验证工作的范围。 7.3 风险控制 风险评估结果（风险优先结果为高或中）用于确定合理的控制措施。应具有选 择范围来基于识别的风险提供所需的控制措施。 7.4 风险降低 1、当风险超过了其可接受水平时，采用质量风险降低和避免程序。风险降低可 包括降低危害的严重性和可能性时所采取的措施。提高危害和质量风险的可检 测性的程序也被用作风险控制策略的一部分。在实施风险降低措施的过程中， 新的风险可能也会被引入到系统中，或者提高了其它已有风险的显著性。因此， 合适的做法应当是重新进行风险评估，以确认和评价可能的风险变更。 2、推荐的控制措施 1) 工艺设计或系统设计的更改； 2) 外部规程的应用； 3) 增加技术规格的详细信息或格式； 4) 增加检查确认工作的程度或力度； 5) 其他。 3、采取行动 如适用的话，则简要描述实际采取的控制行动。 4、风险再评估 针对计划应用的风险控制措施，以再次确认严重性、可能性和可检测性，并确 认实施措施后的风险优先性。 5、责任人及指定日期 根据计划采取的控制行动指定责任人和完成日期。 7.5 风险接受 1、是接受风险的决定。风险接受可以是接受残余风险的正式决议，也可以是一 个被动决议，其中并没有指定残余风险。对于某些类型的危险，即使最好的质 量风险管理也不能完全消除风险。在这些情况下，可以认为已经应用了最佳质 量风险管理策略且质量风险也降低到了一个可接受水平。 2、风险接受的类型如下： 1) 当风险优先性为低时为风险可控； 2) 当风险优先性为中时为风险降低但仍存在剩余风险，需要接受剩余风险； 3) 当风险优先性为高时需重新进行风险评估，检查是否正确的识别、分析和 评价了风险，并采取了相应的风险控制措施； 风险控制矩阵 例： No. Ope rati onU nit 操作 单元 C P P Potenti alFailur e 可能的 失效 风险 优先 性 Recomme ndedCont rols 建议控制方 法 S P D 风险 优先 性 Responsible Person andTargetDate 责任人及指定日 期 Comments 评论 增加自控 H L H L 客户/2015 可控混合时 间过长 H 工艺验证 H L H L Austar/2015 可控 增加自控 H L H L 客户/2015 可控 混 合 时 间 混合时 间过短 H 工艺验证 H L H L Austar/2015 可控 1. 混合 混 混合转 H 增加自控 H L H L 客户/2015 可控 速过快 工艺验证 H L H L Austar/2015 可控 增加自控 H L H L 客户/2015 可控 合 转 速 混合转 速过慢 H 工艺验证 H L H L Austar/2015 可控 7.6 风险审核 定期进行审核以确保建议的措施能