抗感染药物中以抗菌药物为主

抗感染药物中以抗菌药物为主。抗菌药物系具有杀菌或抑菌活性，主要供全身（部 分也可用于局部）的各种抗生素和化学合成的药物，其中，抗生素仅指对某些微生物有杀菌或 抑菌作用的微生物产物及抗生素的半合成衍生物。 一、 内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有 内酰胺环的一大类抗生素，这一大类 抗生素具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。 近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。 1青霉素类 本类药物是由青霉菌分泌物中分离而得的杀菌剂。 青霉素和（Penicillin G, Benzylpenicillin）和苄星青霉素（长效西林， Benzathine Penicillin G, Bicillin）的特点： 窄谱：革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和致病螺旋体； 不耐酸、不耐 -内酰胺酶，金黄色葡萄球菌（下称金葡菌）和表皮葡萄球菌（下称表葡菌） 对其普遍耐药； 肾小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺药、阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄； 变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试； 青霉素可肌注或静脉给药，苄星青霉素仅供肌注。 耐酶青霉素的特点： 耐青霉素酶、耐酸 窄谱； 限用于产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染； 组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，但均难以透过血-脑屏障和眼玻璃体 液。 同类药物间的比较。 表 耐酶青霉素类药物间比较 广谱青霉素 1）氨苄青霉素类：包括氨苄青霉素（Ampicillin ）和羟氨苄青霉素（阿莫西林, Amoxycillin）的特点： 广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌无效； 对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素，对梭状芽胞杆菌属、棒状杆菌属和脑膜炎球 菌的作用与青霉素相似，对多数克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌耐药； 2）抗假单胞菌青霉素类：包括羧苄青霉素（Carbenicillin） 、氧哌嗪青霉素（Piperacillin） 、 替卡西林（Ticacillin）和呋苄青霉素（Furbenicillin）等的特点： 广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有效，主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染； 抗菌活性比较：氧哌嗪青霉素呋苄青霉素替卡西林羧苄青霉素。因为羧苄青霉素为 双钠盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症； 替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血药浓度的 30%50%； 氧哌嗪青霉素与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用。 哌拉西林与替卡西林的比较 表 哌拉西林与替卡西林的比较 青霉素类药物的共同特点： 繁殖期杀菌剂：对生长旺盛的细菌细胞壁粘肽的交叉联结有较好的抑制作用，而对静止期 细菌几天抑制作用。因此，一般不宜与抑菌剂合用。 因为其作用机制在于抑制敏感菌细胞壁的合成，而人类的细菌无细胞壁；故对人类的毒副 反应小。其杀菌作用与组织中药物浓度有关，因此必要时可适当地增加用药剂量和/或给药次 数。 较易引起变态反应，甚至可发生致死性的过敏性休克；为避免药物引起的变态反应，用药 前应常规做皮试（除了少数经有关部门批准可免做皮试的口服青霉素制剂外） 。 易被 -内酰胺酶所水解、灭活。 临床常用青霉素类药物的抗菌活性 。 表 临床常用青霉素类药物的抗菌活性 2头孢菌素类 头孢菌素类（Cephalisporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素 C 为原料，经半合成 （改造其侧链）后得到的一类抗生素。头孢菌素类药物与青霉素类药物相比，具有抗菌作用强、 耐青霉素酶、过敏反应较少（与青霉素约有 10%的交叉过敏反应）等特点，在临床得到了广 泛的应用。随着年代发展，至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌 活性均有差异 。 头孢菌素的分代及其抗菌活性比较 表 第一代头孢菌素的特点比较 第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉第一代头孢为广。对耐药葡萄球菌等革兰阳性菌的作用 稍次于第一次，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、 沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代，且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有 一定抗菌活性。头孢呋辛（cefuroxime）是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对 细菌产的 -内酰胺酶极其稳定；几无肾毒性，能顺利透过血脑屏障；既有注射又有口服制剂。 头孢替安（cefotiam）的抗菌谱与头孢呋辛相似，但对头孢菌素酶不稳定，主要作用于 G杆 菌。头孢替胺酯为其口服制剂。 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌和肠杆菌科细菌的作用突出、毒性低、对 -内酰胺酶稳定。第三代头孢菌素特点见表 2-6。头孢噻肟（ cefotaxime）对肠杆菌科细菌的 作用优于其它三代头孢，但对绿脓杆菌的作用较差。严重感染时用药剂量需增加。头孢他啶 （ceftazidime）是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属等作用最优的品种，对不动杆菌属、葡萄 糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用，对免疫功能不全者感染具良好疗效。头孢曲松（头孢三 嗪，ceftriaxone）的抗菌作用介于上述两品种之间。头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用仅次于头孢 他啶。除头孢哌酮（cefoperazone）外，多数都能透入脑脊液，血药浓度均高。 第三代头孢菌素比较 头孢唑肟（ceftizoxime）类似头孢噻肟，头孢地嗪（cefodizime ）类似头孢三嗪，但具有促进 人体免疫功能作用。头孢匹胺（cefpiramide）类似头孢哌酮，对铜绿假单胞菌作用更强，半衰 期达 4.5 小时。 第四代头孢菌素 与第三代头孢比较，以上药物对广谱 -内酰胺酶和部分超广谱酶稳定，与酶亲和力低（尤以 AmpC 酶） ，对细菌细胞膜穿透力强，并对青霉素结合蛋白亲和力更强，作用快。与第三代头 孢菌素无交叉耐药，毒副反应少。 表 3 各代头孢菌素抗菌活性比较 各种头孢菌素的抗菌谱比较 各代口服头孢菌素用法与剂量 头霉素类 有头孢美唑（cefmetazole） 、头孢西丁（cefoxitin ）和头孢替坦（ cefotetan）等。头霉素的抗 菌谱与第二代头孢相似，头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱类似第三代头孢，但都对包括脆弱 类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对 -内酰胺酶非常稳定；对 ESBLs 也较稳定，对 AmpC 酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产 ESBLs 菌株 感染的选用药。头孢西丁与头孢美唑相似，但二者相比，头孢美唑的抗菌作用稍强，血药浓度 稍高。头孢替坦（cefotetam）和头孢拉宗（ceftuperazone ）应用较少，前者的半衰期较长， 每日给药仅需 2 次，后者对需氧革兰阴性杆菌的作用优于头孢西丁。 表 头孢西丁与头孢美唑的比较 氧头孢烯类 氧头孢烯类主要有拉氧头孢（moxalactam, latamoxef, 噻吗灵）和氟氧头孢（flomoxef ，氟吗 灵） 。均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，但对 G+菌有较强作用，且对各种厌氧菌具强的抗菌 作用；对 -内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。拉氧头孢通过引起凝血酶原 缺少、血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血，严重者 可造成患者死亡，经控制剂量和加用 vitk 后，此反应可减少。氟氧头孢对金葡菌、链球菌属 的作用与头孢唑啉相仿，对肠杆菌科细菌的作用与拉氧头孢相似，对耐甲氧西林金葡菌、流感 杆菌和脆弱类杆菌有高效。血药浓度高，为拉氧头孢的 1.5 倍。肾毒性比头孢唑啉低，对凝血 功能影响小，用于健康志愿者未发现血液学或生物化学的异常。 单环菌素类（单环 -内酰胺类） 氨曲南（Aztreonan, Azactam）抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧革兰阴性菌（包括大肠杆菌、 肺炎克雷伯杆菌等克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普 罗威登菌等）有很强的抗菌活性。与其它抗生素比较，对大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代 头孢菌素相似或略优，与拉氧头孢相似，次于亚胺培南。对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌 拉西林相似，对多种 -内酰胺酶稳定。由于化学结构不同与其他 - 内酰胺类抗生素无交叉 过敏反应。 -内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素 -内酰胺酶抑制剂主要包括克拉维酸（clavulanic acid） 、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑 巴坦（tazobactam） 。其中他唑巴坦的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。舒巴坦和他 唑巴坦可透入脑脊液。 -内酰胺酶抑制剂与青霉素、头孢菌素合用时，可保护 -内酰胺类药物不被酶破坏（水解） ， 起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用 常用药物诱酶能力大小 碳青霉烯类 进入临床应用的有亚胺培南（Imipenem ） 、美洛培南（Meropenem）和帕尼培南 （Panipenem） ，共同特点： 抗菌谱极广，抗菌活性极强。对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌 氧菌、需氧菌、多重耐药菌及产 内酰胺酶的细菌均有抗菌作用。亚胺培南可被肾去氢肽 酶-所水解灭活，故应与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于 临床。较易引起二重感染。适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫 缺陷者感染，也是对产 ESBLs 和 AmpC 酶菌株感染疗效最佳的品种。 碳青霉烯类药物比较 表 4 几种强有力广谱抗菌药物的比较 喹诺酮类 1药物分类及抗菌活性 据 1997 年 Andriole 提出，经 Schellhore 整理的 Andriole-Schellhore 的分类，喹诺 酮类药物共分为四代。 喹诺酮类抗菌药分类 第一代喹诺酮类，主要抗革兰阴性杆菌，抗铜绿假单胞菌作用不强，主要用于治疗泌尿道感 染。但因其不良反应严重，多已弃而不用。 第二代氟喹诺酮类，目前仍在广泛应用，其抗菌活性见表。90 年代上市的洛美沙星，体内抗 菌活性优于环内沙星，半衰期为 8.5h。芦氟沙星和氟罗沙星的半衰期分别为 35h 和 12h，前者 在前列腺中浓度较高，后者血药浓度高且不影响茶碱代谢。左氧氟沙星为氧氟沙星的 5 型异构 体，作用强一倍，不良反应少。总之，第二代喹诺酮类抗菌药物扩大了抗菌谱，不但对革兰阴 性杆菌有效，而且对革兰阳性球菌也有抗菌活性，体内分布较广泛。 氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较 第三代氟喹诺酮类药物 除保持了第二代的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩大抗菌谱和抗菌 活性，包括抗细胞内繁殖的病原体（结核分枝杆菌、衣原体、支原体等） ，并且对革兰阳性菌 和厌氧菌的作用比环丙沙星等强得多。 托氟沙星抗革兰阳性菌和厌氧菌活性比第二代品种强，半衰期为 4.17h，对金黄色葡萄球菌 的活性是环丙沙星的 8 倍，诺氟沙星的 32 倍。 那氟沙星对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌等都有效，而且对产 -内酰胺酶的细菌及甲氧西 林耐药性金葡菌同样有效。有皮肤感染主要致病菌疱疮丙酸杆菌的 MIC 为 0.78mg/L，目前使 用其 1%软膏治疗痤疮与脓疱疮。 司帕沙星抗革兰阴性菌的活性与环丙沙星相似，而抗葡萄球菌（包括甲氧西林耐药性金葡菌） 、肺炎链球菌、支原体、衣原体、分枝杆菌的活性是已有喹诺酮类药物中最强者，半衰期约 10h，与茶碱、非甾体抗炎药无互相作用。司帕沙星对结核分枝杆菌的活性是第二代喹诺酮类 药物的 330 倍，与异烟肼和利福平相当，这在临床上具有重要意义。 第四代喹诺酮类抗感染药物 以 Du-6859a 为代表可称是超广谱抗感染药物。Du-6859 的药物动力学参数中，半衰期为 4.4- 5.0h，血清蛋白结合率约 50%，主要经肾排泄，服药 48h 内尿中以原形药排出 69%74%， 耐受性良好。其对革兰阴性杆菌（包括不动杆菌和假单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略 优，对甲氧西林敏感性和耐药性金葡菌（MSSA,MRSA） 、肠球菌的作用更强，对拟杆菌的作 用则与司帕沙星、托氟沙星相似，对结核分枝杆菌和其它分枝杆菌、肺炎军团菌、幽门螺杆菌 等亦具有良好的活性。但其作用机理值得进一步研究。 喹诺酮类药物作用特点 抗菌谱广：除对 G 杆菌有强大作用外，尚对部分 G+ 菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝 杆菌有较好抗菌活性，属杀菌剂。 体内分布广：其蛋白结合率低，能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。 适用于临床各部位的感染。 多数药物既能口服，又能静脉注射，可用于序贯疗法。 血浆消除半减期较长，有后效作用，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药 1 2 次，使 用方便。 用药注意事项 不宜用于孕妇、哺乳期妇女。 不宜常规用于 16 岁以下小儿各种感染。 不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者。 避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等药同用。 不宜与阿的平和 H2 受体阻滞剂同用。 不宜与制酸剂同用。 喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较 大环内酯类 大环内酯类抗生素是一类具有 1216 碳内酯环共同代学结构的抗菌药。该类药物作用于细菌 50S 核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和 mRNA 位移而抑制细菌蛋白质的合成，为快速抑菌 剂。天然品种是一类难溶于水的硷性药物。 大环内酯类药物 本类药物新品种有阿齐、克拉、罗红、地红、氟红、罗地、米欧卡霉素等。新品种 优点： 口服吸收完全，不受胃酸影响； 血药及组织浓度增高； 半衰期长； 主要抗 G+菌加强，也对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强； 副作用小。 新大环内酯类药物比较 大环内酯类抗生素特点 新大环内酯类药物对不同病原体的选用(按作用强度排列) G +菌：克拉最强，其他均可 流感嗜血杆菌：阿齐、克拉 卡地莫拉菌：阿齐 淋球菌：阿齐 肠杆菌、沙门菌、志贺菌：阿齐最有效，但不常用 空肠弯曲菌、幽门螺杆菌：阿齐、地红 嗜军团菌：克拉、米欧卡、罗他 厌氧菌：罗他、克拉 支原体：队齐、克拉 衣原体：克拉、罗红 脲原体：克拉、米欧卡、阿齐、罗红 乌分枝杆菌：克拉、阿齐、罗红 弓形体：克拉(乙胺嘧啶)、阿齐 包柔螺旋体：克拉、阿齐、地红、罗红 莱姆氏病：阿齐 感染性疾病： 细菌性血管瘤病：消除皮损 L 型细菌感染 巴西紫癜热 猫抓病 立克次氏体感染 结核病( 定性脓疡、卡介苗局部脓疡) 海分枝杆菌感染 Cryptosporidum parvam(球虫寄生体) 麻风 氨基糖苷类药物 来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。 来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。 半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物） ，奈替米星（西索米星的衍生物） 作用特点 水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂 抗菌谱较广，对葡萄球菌属、需氧 G杆菌有良好抗菌作用。 作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。 同类药物间有交叉耐药性。 蛋白结合率低。 口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾脏排泄。 主要不良反应为肾毒性、耳霉性、神经肌肉结头阻滞作用。 药物胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物。每日给药 12 次即可。 氨基苷类药物的毒性比较 肽类抗生素 1万古霉素（Vancomycin）去甲万古霉素（ Norvancomycin） 万古霉素和去甲万古霉素对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用， MRSA、MRSE、肠球菌及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。近年国内已发现有耐万古 霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌（VRE） ，国外有耐万古霉素金葡菌（VRSA ）报导。口服不易 吸收。主要由肾脏以原形排泄，肾功能不全者半衰期明显延长，易致毒性反应。组织体液分布 好，能进入胎儿体内，不易进入房水与 CSF 中。脑膜有炎症时药物渗透增加，可达 1.24.8mg/L。 不良反应与预防 不良反应:耳毒性（耳鸣至耳聋） ；肾毒性（损伤肾小管） ；变态反应如药物热、皮疹、 瘙痒、红人综合症；其他：血栓性静脉炎，口腔异味，粒细胞减少等。 预防：临床密切观察；监测血药浓度以控制其峰浓度；静脉滴注给药，1 克药物溶 于 500ml 液体内，滴注 1 小时以上；药物疗程不超过 1014 天。 替考拉宁（Teicoplanin） 替考拉宁结构类似万古霉素，但半衰期长（47 小时） ，可以每天给药 1 次。与万古霉素区别 在于万古霉素对葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉宁对某些肠球菌（VanB 基因型）有更 大活性。替考拉宁的不良反应比万古霉素小，可肌肉给药，尚未有红人综合征报导，但与万古 霉素有交叉过敏反应。 林可霉素（Lincomycin） 和克林霉素（Clindamycin） 作用机制同红霉素。林可霉素与克林霉素的抗菌谱相同，有完全交叉耐药性，后者作用 比前者强 48 倍。二药对金葡萄（包括产酶株） 、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色 链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种 厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。 所有 G菌及肠球菌均对之耐药。 林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。两药在骨组织中浓度高，均能透过胎盘，进入 乳汁，但不能透过脑膜。脑膜炎症时，克林霉素可渗入 CSF 中或脑脓肿之脓液中，CSF 中药 物浓度约为血浓度之 40%。 与林可霉素比较，克林霉素在休内外的抗菌作用更强，骨中浓度更高。肾功能减退时其半衰 期延长不如林可霉素明显。不良反应有腹泻，重者产生伪膜性肠炎。其他少见的不良反应有一 过性转氨酶升高；白血球和血小板减少；大剂量快速静脉滴注可引起心电图变化甚至心跳停止。 磷霉素（Fosfomycin） 本药属快效杀菌剂，通过关键性转移酶减少肽糖合成，抑制细菌细胞壁的早期合成。对金葡 菌、大肠杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌所致的各种感染均有一定疗效，药品与其他抗菌药物 之间无交叉过敏性和耐药性，毒性极低。 磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运，在菌体内形成高浓度，血清蛋白结合率低，并 能与多重耐药性细菌作用，使其外膜出现破迹，有利其他药物进入，故磷霉素与多种抗菌药物 有好的协同作用。 近年报道多种同时并用疗法和时间差攻击疗法，用磷霉素加诺氟沙星（或氟氧头孢、头孢他 定等）治疗 MRSA 或铜绿假单胞菌感染，后者如静脉注射磷霉素 2g，60 分钟后再点滴头孢哌 酮/舒巴坦（或阿米卡星等） 。 四环素类药物 目前常用有四环素（Tetacycline ） 、多西环素（Doxycyoline ） 、米诺环素（Minocycline） 、甘 氨四环素（Glycylcycline） 。 属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。 抗菌谱极广，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对立克次体、支原体、衣原体、非典型分枝 杆菌、螺旋体均有作用，各品种中以米诺环素最强，多西环素次之，四环素最差。近来报导新 的甘氨四环素具有高效低毒特点，尤其适用于 G+球菌。 四环素不良反应除有肝、肾毒性外，学龄前儿童服药过多引起牙齿黄染；可影响胎儿、早产 儿、新生儿骨骼发育；偶尔引起颅内高压反应（停药可恢复） ；可引起二重感