当代药理复习要点

抗心肌缺血药物新的作用靶点 1、离子通道相关靶点： mitoK ATP ：mitoKATP 通道开放剂在不影响血压和心率等血流动力学的情 况下仍具有心脏保护作用, 而且在保护作用范围内, 不引起负性肌力作用。 现在临床上应用的大多为非选择性钾通道开放剂, 如吡那地尔虽然可减少由 异常自律性和后除极引发的再灌注室性心律失常, 但同时容易触发以折返为 主要发生机制的缺血性室性心律失常。如果选择性开放 mitoKATP 则不会引 起心律失常。 因此, 开发对 mitoKATP 具有更高选择性的开放剂 , 在保护缺血心肌的同 时避免心律失常的发生,将对缺血性心脏病的治疗具有更重要的意义。 Ca 2+调节相关靶点 ： 钠-钙交换器（NCX）是一种可兴奋细胞膜上的非 ATP 依赖的双向转运蛋白。缺血-再灌注初期, 细胞膜损伤导致膜电位异常、 通透性改变、大量 Na+进入细胞 , 激活 NCX，继发性地引起细胞内 Ga2+超 载, 从而引起氧自由基(ROS)的产生和细胞凋亡比。同时, NCX 又可以通过 Ga2+激活的后除极引发缺血后心律失常。 NCX 阻滞剂具有保护心肌和抗心律失常作用, 其中以 KB-R7943 为代表, 但选择性较差。苯丙异硒哇类化合物选择性较好, 但需进一步研究。 钠氢交换器(NHE)参与调节胞液值和细胞容量。分子克隆技术发现共有 6 个异构体, 其中 NHE 异构体 1(NHE1)与心血管系统密切相关。缺血 -再灌注 时 pH 值的变化, 激活 NHE1 导致 Na+超负荷,继发性引起 Ga2+超载, 加重心 肌损伤。此外, 心肌缺血时 ATP 降低导致细胞膜上的蛋白酶和磷脂酶活化, 这些酶的最适 pH 值在偏碱性范围, 再灌注使已降低的 pH 值快速恢复, 去除 了对上述酶的抑制, 造成细胞损伤甚至死亡。 NHE1 抑制剂保护心肌无种属依赖性, 降低梗死范围、减轻 ROS 损伤、促 进再灌注后心功能恢复、调节内皮素和一氧化氮水平、参与缺血预处理、减 少心律失常及凋亡的发生。典型的代表药物阿米洛利、卡立普多等。 2、内皮素受体：ET 是目前发现最强的缩血管类物质之一。其成员中的 ET-1 参 与原发性高血压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭、心律失常及动脉粥样硬 化等多种心血管疾病的发生发展, 成为上述疾病治疗的重要靶点。 ET-1 与 ET-A 受体结合作用于平滑肌细胞引起血管收缩和增生, 与 ET-B 受体的一个亚型 ET-B1 结合介导内皮依赖性的平滑肌舒张, 与 ET-B2 结合 引起静脉血管收缩。ET-1 的受体拮抗剂及 ET 转换酶抑制剂可抑制病理生理 情况下 ET-1 的作用, 对心血管疾病临床治疗具有广泛的应用前景。 但最近研究发现药物阻断 ET-B 受体或敲除其基因对缺血后心脏有害, 病 2 理损伤范围扩大, 而这一作用是由 ET-A 受体激活所介导。因此发现和运用 更具选择性的 ET-A 受体拮抗剂可能会对心力衰竭等疾病的治疗更有价值。 应用选择性 ET-A 受体拮抗剂 , 可预防室性心律失常 , 但 ET-B 受体对心律 失常的确切作用仍有争议, 部分 ET-B 受体拮抗剂并没有减少心律失常的作 用。 3、转录调节因子 核因子-B（NF-B ）： NF-B 是调节免疫反应、应激反应、细胞凋亡 和炎症的中心环节。 NF-B 的激活虽然能加重缺血损伤, 但也可能通过 缺血预处理引发心肌保护。研究发现 NF-B 也参与由远距离器官缺血预 处理所引起的延迟心肌保护作用。此外, NF-B 在动脉粥样硬化和冠心病 中也起重要作用。随着对其研究的深人, NF-B 可能会成为心肌保护新的 作用靶点, 为基因治疗和新药的开发奠定基础。 缺氧诱导因子-1（HIF-1）：HIF-1 是细胞在缺氧条件下产生的具有转录活 性的核蛋白, 它能与靶基因结合, 通过转录及转录后调控, 使机体对缺氧、 缺血产生适应性反应，减轻缺血后心肌损伤及促进心功能恢复，减少细胞 凋亡。 应用 HIF-1 基因治疗不仅能表达血管内皮生长因子(VEGF), 而且还 表达其他缺氧诱导的血管生成和存活因子以及它们在内皮细胞上的受体, 从而促进血管生成。 HIF-1 基因治疗克服了单独 VEGF 表达基因导致 新生血管渗透性过大的缺点。 4、L-精氨酸一氧化氮途径 抗心肌缺血一再灌注损伤中, L-精氨酸一氧化氮途径的作用明显。细 胞凋亡是缺血-再灌注中重要的损伤因子, 开胸心脏手术中, 缺血-再灌注 早期凋亡也严重影响术后心功能恢复。在哺乳动物体内一氧化氮是一个 重要的凋亡调节因子, 具有引起凋亡和抗凋亡的双向作用, 可能成为缺 血性心脏病和心力衰竭的治疗靶点 四氢生物蝶吟（BH4） ，作用于 L-精氨酸一氧化氮途径, 是一氧化氮 合酶(NOS)合成一氧化氮所必需的。同时, BH4 保留了 Bcl-xL 的 N 端同 源核心区域, 是其发挥抗凋亡作用的基础。在缺血-再灌注期间给予 BH4 、对心肌有多方面的保护作用。 当 BH4 与人免疫缺陷病毒 1 型反式激活因子 (TAT)的蛋白转化区域 相连接, 通过 TAT 转化系统能够有效地将蛋白转化到靶细胞内并能在再 灌注后立即发挥作用。在缺血前给予 TAT- BH4, 可以调节线粒体膜的 通透性和抑制电压依赖性离子通道的活性, 几乎完全抑制了其后的缺血 - 再灌注期细胞凋亡, 从再灌注早期改善心脏功能。 3 5、肾素血管紧张素系统 血管紧张素(Ang)除了参与调节水盐代谢平衡、中枢神经系统活 动、血压及血管紧张度, 还可以通过激活 Ang1 型受体(AT1) 引起心肌 梗死后心室重构及心脏肥大；而激活 Ang2 型受体 (AT2)引起近似相反 的效应, 包括血管舒张、抑制生长和抗肥大效应，并在调节血压方面也 起着重要的作用。现在临床上常用的 Ang受体阻滞剂 (如氯沙坦等)可 以选择性地抑制 AT1。 血管紧张素转换酶 2(ACE2)作为 RAS 的新成员, 最初研究认为, 选 择性抑制 ACE2 可能对心血管疾病有一定的治疗作用。但研究发现, ACE2 激活不仅可以降低局部的 Ang浓度, 而且其产物 Ang-(1-7) 还可 以与其受体结合刺激 NOS 并抵消 Ang的作用。 6、激肽释放酶激肽系统 激活激肽释放酶激肽系统(KKS)可以舒张血管、防止血栓形成, 同 时 KKS 又是 RAS 生理性对抗调节平衡的系统, 参与广泛的心血管活动 调节, 不影响血流动力学的情况下, 防止心室重构及再狭窄等心血管疾病。 此外, 激活 KKS 还可抑制细胞凋亡、炎症、肥大及纤维化, 促进血管生 成。因此 KKS, 可能成为抗心肌缺血药物的新靶点。 7、抗心肌缺血药物研究新进展： 呱克昔林 呱克昔林最初被界定为钙拮抗剂。现已明确, 在治疗浓度时, 该药并 无明显的钙通道阻滞作用, 亦不会产生负性肌力作用及显著影响全身的 血管阻力。越来越多的证据表明它主要通过抑制肉碱棕榈酰转移酶，抑 制了线粒体对脂肪酸的摄取, 将能量代谢的底物由脂肪酸转移为葡萄糖, 从而使葡萄糖和乳酸的代谢增加。 曲美他嗪 曲美他嗪可以减少硝酸酯类药物的使用及心绞痛发作的频率，在发挥 疗效的同时没有明显的副作用。严重心肌缺血时, 曲美他嗪减少了游离 脂肪酸的氧化, 同时伴有糖氧化速率增加。其机制可能是通过抑制脂肪 酸 氧化的关键酶长链 3-酮基酞基辅酶硫激 A 酶而起作用的。 Dichloroacetate 二氯乙酸盐 它可以增加激活形式的丙酮酸脱氢酶的数量从而显著促进糖代谢, 促 进心肌缺血后心脏功能的改善。但由于要发挥其促进糖代谢的作用需要 较高的血药浓度, 同时口服或静脉应用半衰期均较短, 限制了其临床应用。 4 抗血小板药物 血栓形成机理涉及血管壁、血小板、凝血、纤溶和血流。血流状态改变是血 栓形成条件之一。血小板和凝血因子是血栓形成的必须物质，其功能激活是高 凝状态的表现，纤溶活性对血栓的结局起着重要的作用。 血小板功能：血小板是一个多功能细胞，其在生理止血以及某些病理过程如 血栓形成，动脉粥样硬化，癌症肿瘤转移，炎症反应等过程中起重要作用。血 小板是对外周血液中理化因子最敏感的细胞。 抗血小板药物分类： 一、抑制血小板 AA 代谢药物： 1、磷脂酶抑制剂 作用机理：磷脂酶受抑制则 AA 不易从血小板膜磷释放出 来，TXA2 生成减少。代表药：甾体抗炎药和阿的平。 2、环氧酶抑制剂 阿司匹林原先为镇痛消炎药，近来用于抗血小板药，治疗 血栓性疾病。 作用：抑制血小板聚集，释放，延长出血时间。适宜剂量阿司匹林可抑制 实验性血栓形成，大剂量反而促进血栓形成。 阿司匹林防栓或促栓的问题有争论因为阿司匹林除对血小板环氧酶有 抑制作用外，大剂量还可抑制血管内皮 C 环氧酶使血管壁 PGI2 的合成减 少。 现公认，小剂量阿司匹林有抗血栓形成的作用。 原因： （1）血小板环氧酶较血管内皮细胞环氧酶敏感：血小板不能合成环氧酶， 而血管内皮细胞则能合成。 （2）体循环前乙酰化假说：即阿司匹林在进入体循环前，在肠肝循环时就 发生脱乙酰作用，使血小板环氧酶乙酰化而失活。 5 所以小剂量阿司匹林只抑制血小板 TXA2 的生成，而不影响血管壁合 成 PGI2。 阿司匹林的临床应用：它具有抗血小板的作用，近 15 年内治疗：心肌梗 塞，中风，短暂性脑缺血发作，不稳定性心绞痛。国内采用小剂量 50mg/d，预防心肌梗塞、脑卒中的再发生。 3、TXA2 合成酶抑制剂 作用机理：可选择性的阻断 PGH2 转化为 TXA2；PGH2 的相对增多；血管内皮 cPGI2 生成增多。 代表药物：咪唑，吡啶，PGH2 类似物 4、TXA2/PGH2 受体拮抗剂 作用机理：不影响血小板 AA 代谢过程，能拮抗 TXA2/PGH2 的生理活性。代表药物：BM13177 TXA2 受体拮抗剂与 TXA2 合成酶抑制作用合用有协同作用： 增强 PGI2 ，PGD2 对血小板腺苷酸环化酶的激活作用。 减弱 TXA2 对腺苷酸环化酶的抑制作用。 这两种作用可使血小板 cAMP 增多。 二、增加血小板 cAMP 药物 小板聚集功能受血小板 cAMP 的调节。凡能增加血小板中 cAMP 含量的 物质可抑制血小板聚集。 血小板中 cAMP 来源：ATPcAMP 5磷酸腺苷 因此，增加血小板 cAMP 含量药物可通过激活腺苷酸环化酶（如 PGI2、 PGE1） ，促进 cAMP 的合成；或者通过抑制磷酸二酯酶活性（如潘 生丁） ，减少 cAMP 的降解。 1、PGI2 及其类似物 PGI2 （前列环素）为最强的内源性血小板聚集抑制剂。 可人工合成，但不稳定，半衰期 23min，口服无效，治疗量易出现降压不 良反应。用途：用于体外循环，防止血小板减少，微血栓形成和出血倾向， 对外周闭塞性血管病有一定疗效。稳定 Iloprost(西德)抗血小板作用强度与 PGI2 相当，降压作用弱，可口服或静注，主要治疗外周血管病。 2、PEG1 及其类似物 内源性血小板聚集强抑制药，已人工合成，国内已生产。 治疗外周血管病。igtt 可出现降压不良反应，大剂量 PGE1 产生的降压作用， 可预防心外科手术时的高血压危象。OP-1206 为 PGE1 类似物，扩血管很强， 可口服。 3、潘美丁 原为冠脉扩张药，具抗血小板作用。 作用机理： 1、潘生丁抗血小板作用的介质是腺苷，潘生丁使腺苷在血浆中积蓄，腺 苷通过激活腺苷环化酶而产生抗聚作用； 6 2、抑制血小板磷酸二脂酶活性，使 cAMP 降解减少。 三、血小板膜受体拮抗剂 血小板膜上的受体包括：ADP，肾上腺素， 5-HT，凝血酶，血小板激活 因子，TXA2，纤维蛋白原，因子受体等。 1、因子/vWF 受体：因子/vWF 受体与血小板粘附有关。血小板膜糖蛋白 （GPIb）即为/vWF 受体。 药物：/vWF 单克隆抗体，可阻断血小板膜 GPIb 与/vWF 结合，抑制 血小板粘附。 2、纤维蛋白原受体：纤维蛋白原并非血小板活化诱导剂，但生理性诱导剂激活 血小板后，血小板膜暴露出纤维蛋白原受体（GPb /a）,故称之为为二级 受体。寻找血小板纤维蛋白原受体阻断剂，阻断生理性诱导剂作用，防止血 小板聚集反应，这是当前极受重视的研究方向。 有两类阻断剂：1、GPb /a 单克隆抗体：抑制血小板作用很强，不影响 出血，不产生免疫反应。 2、RGD 多肽：血小板膜 GPb /a 含有能与 RGD（精氨酸甘氨 酸门冬氨酸）三肽结合的位点。RGD 多肽能抑制纤维蛋白原与血小板 GPb /a 结合，防止血小板聚集。 3、凝血酶受体：血小板膜凝血酶受体为糖蛋白，凝血酶为血小板聚集强诱导 剂，也能促进血液凝固。 药物：寻找凝血酶特异性小分子抑制剂，来防治动脉血栓和静脉血栓 GyKI14166(D-Phe-Pro-Arg-H.H2SO4)和 GyKI14451 (boc-D-Phe-Pro-Arg-H)能 抑制大鼠静脉血栓形成。 抗凝血酶多肽（D-Phe-Pro-Arg-CH2Cl ）为凝血酶不可逆抑制剂，可保护 静脉滴注凝血酶所致家兔死亡。 4、5羟色胺受体： 血小板 5-HT 受体有两种： 5-HT1 与 5HT 的转运有关；5-HT2 与血小板凝 聚有关。 药物：Ketanserin 为非竞争性 5-HT2 拮抗剂，能抑制 5-HT 及 5-HT 与其他 诱导剂并用所引起的血小板活化作用，改善雷诺氏症。 5、血小板激活因子受体：海风藤酮为血小板激活因子竞争性拮抗剂。由中草药 中提出。 6、其他药物 噻氯匹定：新的强效抗血小板药，体外作用弱。为 ADP 诱导血 小板聚集的特异性抑制剂。体内给药后 6-72h 才有作用，作用较强，持续时 7 间长，停药后还可持续 4-8d。 作用：抑制血小板粘附，聚集，抑制多种实验性血栓形成，延长出血时间。 用途：外周动脉闭塞病和脑血管病。 NO 在体内的分布及作用 1、分类及分布 应用蛋白质生化和分子克隆技术已分离出至少 3 种独立的 NOS 基因，并以 组成或克隆的先后顺序命名为： 神经型（ncNOS）或称 I 型 NOS：脑、平滑肌、骨骼肌、肝细胞以及胰、 胃、肾等 巨噬细胞型（iNOS）又称免疫型或 II 型 NOS：巨噬细胞、肥大细胞、 神经胶质细胞、单核细胞、内皮细胞以及心肌细胞 内皮型（ecNOS ）或 III 型 NOS：血管内皮细胞 2、神经系统作用： 与经典的神经介质不同，NO 在神经元之间或神经元与胶质细胞之间进 行顺向和逆向的信息传递。它在心脑血管，神经系统和免疫系统有很广泛的 功能。已经证明内皮细胞、神经元和神经纤维末稍(非肾上腺和非胆碱神经 纤维，NANC)以及神经胶质细胞内均有 NO 合酶(NOS)。 现已克隆出 3 种重要的 NOS(nNOS,eNOS 和 iNOS)，在脑和内皮细胞中 的 NOS 很相似，差别在于脑内的 nNOS 存在于细胞浆内，内皮的 eNOS 则 与细胞膜相结合。从功能上 NOS 可分为原生型 NOS(constitutive nOS,cNOS) 和诱导型 NOS(inducible NOS,iNOS)两类，前者包括 nNOS 和 eNOS。 3、在脑循环和脑损伤过程中起重要作用： 对脑循环作用：NO 是很强的血管扩张剂，抑制血小板聚集和白细胞粘 连。在生理状态下，由内皮、神经元和胶质细胞生成的 NO 作用于平滑肌细 胞内的乌苷酸环化酶，生成 cGMP，引起脑血管扩张，脑血流(CBF)增加。 生成的 NO 还可通过负反馈限制 NO 的生成。持续的 NO 生成，使脑血管保 持正常张力。 传递神经信息：近年发现 NO 是一种新的神经递质，扮演着信使分子的 作用,其作用方式不同于经典的信息传递模式。人类长期记忆和学习能力的 获得，有赖于加强前后突触细胞间的联系，当后突触反复受到刺激时会产生 越来越强的响应，长期记忆便可形成。在这一过程中,有一种被称为“逆行 信使”的物质从后突触通过突触隙到达前突触促使其释放递质，从而使后突 触得到反复刺激.现在认为,这一神秘的“逆行信使”正是 NO。 研究人员将 NO 抑制剂注入小白鼠的大脑中，结果发现它们失去了记忆, 再也走不出水迷宫。但机体内的 NO 浓度水平有二重性，过量的 NO 会引起 8 不良后果，大脑中 NO 过量则会引起脑损伤。 4、免疫调节作用： 当生物体受到外界物质入侵时,体内各器官和组织中的巨噬细胞会被激活, 吞噬入侵物质( 吞噬作用),这就是免疫反应。此外巨噬细胞还可以不通过吞噬 作用而直接杀死微生物,这一过程就与 NO 有关。 人们早就知道免疫系统的活动与尿中硝酸盐含量升高有关,显然 NO 是硝酸 盐 的前体。 据报道, NO 作为机体的免疫系统的一部分,至少有两种作用方式,一是依靠 自身的毒性直接杀死细菌;二是阻断细菌的代谢途径。在后一种方式中 , NO 攻 击某些酶中的金属离子,导致酶畸变,病毒细胞无法分裂和生长。 NO 在巨噬 细胞中的受控生成,是巨噬细胞杀死癌症细胞和入侵微生物的重要原因。 5、生殖系统作用： 调节性功能 NO 与男性的性生理过程有直接的关系.当生殖器神经得到性兴奋的信息后 即产生 NO,引起生殖器血管扩张,血液涌入而完成勃起.若 NO 的生成出现障 碍,所有重要的血管不能扩张就会导致勃起障碍 雌激素的作用 绝经前妇女心血管疾病的发病率和死亡率均低于男性，但绝经后迅速上 升，达到与男性相似。目前认为绝经前，雌激素可能对动脉粥样硬化和心 肌梗死有预防作用，其机制尚不完全清楚，已发现心血管系统有雌激素受 体，雌激素可能刺激高密度脂蛋白的生成，减少低密度脂蛋白，因而可降 低血中胆固醇。雌激素能使血管内皮细胞产生 NO，使血管扩张，改善循 环。血管上皮细胞有雌激素受体，雌激素对钙有拮抗作用，可能抑制动脉 粥样硬化和斑块的生成。 6、癌症： 在多种肿瘤病人体内检测到 NO 水平增加。 可能参与了肿瘤发生发展过程，而晚期肿瘤患者血下降趋势有可能 成为预后不良的临床指标 一氧化氮（）参与了体内的多种病理生理过程，由于合酶 （）广泛存在于各种肿瘤细胞中，与肿瘤发生发展的关系已日益 受到关注。 9 稳态的现代机制神经免疫内分泌调节网络 现代生命科学研究热点之一就是神经免疫内分泌学。研究认为，神经系统、 内分泌系统和免疫系统之间的关系非常密切，三者间具有共同的语言信息 分子共享。机体稳态调节机制中传递信息的分子除了体液因子外，许多新的生 物活性分子不断被发现，众多的多肽激素是参与机体稳态调节的信息分子。 这三个系统各自以自身特有的方式发挥着调节作用，三者间形成了一个稳固 的“调节三角 ”。它们两两间形成了双向往返