如何选择mds治疗

如何选择骨髓增生异常综合征治疗 比较 NCCN 治疗指南与协和阶梯治疗方案异同 北京协和医院 陈书长 李蓉生 骨髓增生异常综合征(MDS)是一种起源于恶性造血干/祖细胞的异质性明显的克隆型疾病，以骨髓造 血细胞增生异常和无效造血为特点。临床上以单系或多系血细胞减少为表现，晚期多进展为造血功能衰 竭或转为白血病。原发性 MDS 的确切发病率尚不清楚，但在老年人中发病率大于急性髓细胞性白血病。 MDS 发病率随年龄增加而增高，亦有报告表明：60 岁以上老年人发病率高达 200/10 万。西方国家大多 报告中位发病年龄为 65 岁，男性多于女性。而北京协和医院 10 年 MDS 患者发病年龄分析多在 4060 岁， 平均 50 岁左右，较欧美年轻。 一、 MDS 治疗目的有 4 个目标 (一) 控制外周血细胞减少症状 (二) 提高生活质量，尽量减少治疗毒性 (三) 降低 AML 转换率 (四) 提高总生存期 二、 美国 NCCN 治疗指南 指南对于 MDS 患者治疗的选择基于以下 3 点：年龄；患者身体一般状况；IPSS 评分系统中的 MDS 危险度( 低、中、高危)。NCCN 中 MDS 治疗指南将治疗分为低强度和高强度治疗 2 种。低强度治疗界定 为门诊治疗：如选用造血细胞生长因子、诱导分化药物、生物反应调节剂和低强度化疗。而高强度治疗 界定为不仅需入院治疗，还需要用强的联合化疗方案和造血干细胞移植治疗。NCCN 对 MDS 治疗推荐如 下： (一) 对于60 岁，PS 评分好的中危-2 及高危患者(预期生存 0.31.8 年)，应用高强度治疗方案 (二) 对于60 岁，PS 评分好的低危及中危-1，预期生存 512 年，患者应用低强度治疗方案或支持治疗 (三) 对于60 岁，PS 评分好的中危-2 及高危患者( 预期生存 0.51.1 年)，主要考虑低强度治疗方案，少 数经过选择，患者可用高强度治疗方案 (四) 对于60 岁，PS 评分好的低危及中危-1 患者( 预期生存 35 年)，主要考虑支持治疗和低强度方案 (五) 对于 PS 评分差的 MDS，主要应用支持治疗，少数人可考虑用低强度治疗方案 三、 NCCN MDS 治疗方案 (一) 支持治疗：是所有 MDS 患者治疗的核心选择，主要为抗感染、纠正贫血、血小板减少和中性粒细 胞减少。但是长期输血可导致铁负荷过多及继发性血色病，导致心、肝、胰、性腺并发症。 (二) 低强度治疗方案 1. 造血生长因子： 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 447 (1) G-CSF 和 GM-CSF：不推荐常规应用，仅用于中性粒细胞减少患者发生耐抗生素药物的感染和发 热，及与红细胞生成素(EPO) 联合应用。单独应用 G-CSF 或 GM-CSF 对于中性粒减少的 MDS 患者疗效不 满意。 (2) 白介素-11 ：低剂量的白介素-11(10ug/k g/d)应用 2 周，休 2 周，45%左右的 MDS 患者血小板上升， 有效期能延续 1230 周。副作用轻微(外周皮下水肿及注射部位硬结 )，患者耐受性好。但近年研究报告有 效率较 45%低。 (3) 红细胞生成素(EPO)：血浆中 EPO 浓度常与外周血 Hb 值成反比，对于 MDS 患者，大剂量 EPO( 150u/kg，3/w，或 4 万 u 1/w 或达贝泊汀 75300u/kg/d)，才可能产生疗效。有效率在 20%55%。 而有效者其 EPO 浓度在用药前多较低，常1.0) 和 18 例 CMML，以 20mg/m2/d 静滴连用 5 天，有效率最高达 39%。FDA2006 年批准地西他滨治疗所有 FAB 分型的亚型初治和复治 MDS 患者和 IPSS 评分中危-1、中 危-2 和高危患者。 (四) 高强度抗白血病化疗 适用于年龄10%者。一项选用激进化疗方案治疗后采用自体或 异基因造血干细胞移植的研究报告：184 例中危-2 和高危 MDS 和继发于 MDS 的 AML(AML-MDS)，平 均年龄 48 岁。诱导化疗方案为去甲氧柔红霉素+Ara-C+VP16，经 2 个化疗疗程后 CR 54%，15%死于诱 导化疗。100 例 CR 患者中，90 例接受中剂量 Ara-C+米托恩醌的巩固化疗。其中 61 例接受了异基因骨髓 移植或自体造血干细胞移植。中数随访 3.6 年，平均生存期 13 个月，4 年真实生存率 26%，而仅用支持 治疗或非高强度方案的中危-2 和高危患者 4 年真实生存率仅为 10%和 0。 (五) 造血干细胞移植(HCT) 对0.510 9/L 为 止。65 例 MDS 总 CR 率为 63%，加用 G-CSF 组为 73%，未加组为 52%。TA 方案：拓扑替康 1.25mg/m2，24 小时持续输注，连用 5 天，中剂量 Ara-C 1g/m2/d，连续应用 5 天。FLAD 方案：福达拉 宾 30mg/m2，Ara-C 2g/m2，连用 3 天，柔红霉素脂质体 (80mg/m2 d1)，治疗 11 例复发 AML 和 5 例 MDSAML， MDSAML 和复发 AML CR 率分别为 62%和 69%，中数 CR 期为 7 个月和 8 个月。 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 451 联合化疗方案适用于年龄65 岁，病史较短，细胞遗传学好的，外周血三系细胞无有严重减低的 MDS 患者，即便这样，联合方案诱导缓解期治疗相关死亡率为 15%30%，完全缓解率在 40%50%左右， 目前尚无一可靠方法筛选出何种高危 MDS 对联合化疗效果好，因而对于个体 MDS 患者要权衡利弊。 (2) HCT 对于年龄小于 30 岁的中危-2 和高危患者，有 HLA 配型合适同胞供者，可建议作异基因骨髓移植。 移植前用联合化疗，尽可能诱导患者处于临床缓解。另外，移植前患者需输血和血小板时，在输前应用 放射线照射血细胞，输注时加用白细胞滤器；异基因造血干细胞移植虽是治愈 MDS 的唯一方法，但是 对于年龄稍大的 MDS 患者其移植相关死亡率高，无病生存 3 年以上的移植患者比率低是其缺点。目前非 清髓性异基因造血干细胞移植扩大了可移植 MDS 患者年龄范围，也有可能增加移植后生存患者的比率， 是一个值得重点研究的方法。 综上所述，NCCN 中 MDS 治疗指南与北京协和医院 MDS 阶梯治疗方案在中高危 MDS 治疗方面基 本相同，但在低危和中危-1 的 MDS 患者中，协和阶梯方案较 NCCN 指南更积极，方案选择较多，尤其 是在雄激素+小剂量维甲酸、CsA 治疗方案是低危 MDS 的主要治疗方案，有效率相对较高，治疗有效者 生存期延长。反映出亚洲医生及早用药物干预治疗 MDS 的观点，也可能反映亚洲 MDS 患者具有与欧美 患者不同