动脉粥样硬化形成机制及干预治疗进展

动脉粥样硬化形成机制及干预治疗进展 2010 年 07 月 29 日 18:42 来源：好医生网站 山东大 学齐鲁 医院 张运 对易损斑块以及易损患者（vulnerable patients）的早期准确识别以及积极干预引起了 人们的 高度重视。目前，在冠心病的一级预防上，诊断多采用血清学指标以及无创性诊断技术如 多层 CT、体表超声、内皮功能的检测等。二级预防上主要集中在易损斑块以及易损患者的识别 和治 疗上。 1 易损斑块（Vulnerable Plaque） 1.1 易损斑块、易损患者的概念 “易损斑块”已经成为不稳定斑块的较为严格的术语。所谓易损斑块是指易于形成血 栓或可能 迅速进展为罪犯病变的斑块1。 “高危斑块” 、 “危险斑块 ”和“不稳定斑块”是可以接受 但不推荐的 术语。 “软斑块” 、 “无钙化斑块”和“美国心脏病协会（AHA）IV 型斑块”是不能接受的 术语，建议不 再采用。 虽然缺乏心血管事件的前瞻性研究证据，但研究者通过对罪犯斑块的回顾性病理学分 析， 仍然发现了易损斑块的多种病理类型： （1）易于破裂的易损斑块：表现为脂核增大、纤 维帽 变薄、巨噬细胞浸润；（2）已破裂或愈合中的易损斑块：表现为血栓形成和早期机化以及 管腔 的部分阻塞；（3）易于糜烂的易损斑块：表现为内皮功能严重不良、斑块中平滑肌细胞和 蛋白 聚糖基质增多以及斑块表面的血小板聚集；（4）已糜烂的易损斑块：表现为第 3 型的特征 以及 非阻塞性斑块表面的纤维蛋白性血栓；（5）斑块内出血的易损斑块：表现为完整的纤维帽、 继 发于血管再生或血管滋养管渗血的斑块内出血；（6）伴有钙化结节的易损斑块：表现为斑 块内 的钙化结节突入管腔；（7）严重狭窄的易损斑块：表现为管腔偏心、严重钙化和包含陈旧 性血 栓的慢性狭窄斑块。研究发现易损斑块最常见的病理学类型为：“发炎的”薄帽的纤维粥 样斑块（ thin-cap fibroatheroma, TCFA）,约占 6070。另外 3040为蛋白多糖丰富的糜烂 斑块， 多发生于年轻女性。 目前，大部分的诊断技术主要用于检测 TCFA，而尚缺乏糜烂斑块的识别手段，因此， 这些 诊断技术在预测心血管事件的敏感性方面尚显不足。同时，由于并非所有的 TCFA 都发 生破裂， 并且发生破裂的斑块并非都可以导致心血管事件，因此，这又限制了诊断技术的特异性。 这提 示，单纯根据易损斑块并不能完全准确地预测急性心血管事件，还必须考虑到其他因素的 影响 如斑块破裂的部位、大小和数量、冠脉痉挛、血液高凝状态（易损血液） 、侧枝循环、心肌 损 伤程度（易损心肌）等。因此，晚近学者们提出根据三个易损易损斑块、易损血液和 易损心 肌预测易损患者。易损患者定义为 1 年内发生急性冠脉综合征（ACS）或心脏性猝死的危 险5 。所以，冠心病的一级预防主要是及时发现易损患者并采取系统和局部的治疗。由于易 损斑 块是易损患者的根本，所以识别易损患者应首先识别易损斑块。 1.2 AS 是一个弥漫性病变还是局灶性病变 AS 是一个弥漫性病变还是局灶性病变？假如 AS 是个弥漫性病变，那么同一患者可 能会同 时存在多个易损斑块，或者在炎症刺激的情况下短期内可能出现多个易损斑块，治疗的重 点应 进行全身性治疗而不是仅仅针对个别斑块的局灶性处理。AS 尸体解剖亦发现同一患者的 多个血 管床存在斑块，同时血清学检测也发现患者全身存在着较强的炎症反应。最近的研究也显 示， 在急性心血管事件患者中存在着1 个易损或已破裂斑块。这些均提示斑块易损性可能是 一种累 及多血管、多病灶的系统性疾病。 然而，同样有证据表明，局灶性斑块的破裂和血栓形成导致了急性心血管事件的发生。 心 脏介入治疗学专家发现 ACS 主要是由于局部斑块的破裂、血栓形成所致。Kolodgie 等研 究发现 在心脏性猝死的患者中虽然存在较为广泛的粥样硬化病变，但每个心脏上仅有 1.31.4 个 TCFA。 所以高危的 TCFA 往往是孤立的，虽然有时存在一个以上的易损斑块，通常较为集中在 某一血管 段。TCFA 常见于冠脉的近心段，主要是由于近心段的血流剪切力较小，易于形成易损斑 块。 以上的证据表明，AS 是一个以局部突出表现为主的全身系统性疾病，TCFA 是导致 ACS 罪 犯病变的核心。因此，对局部易损斑块的早期准确诊断以及积极性干预，对于预防急性心 血管 事件的发生至关重要，具有非常重要的临床意义。 1.3 易损斑块的病理生理学机制 随着动物实验和临床研究的进一步深入，易损斑块的发生、发展的分子生物学机制的 研究 方面已取得很大进展。近年来国外学者主要应用载脂蛋白 E 基因缺陷（ApoE-/-）小鼠以及 球囊损 伤血管内皮+高胆固醇饲养+ 野生型 p53 基因转染的新西兰兔作为易损斑块动物模型进行 易损斑 块的分子生物学研究。研究发现炎症反应是 AS 的核心因素。 1.3.1 炎症与斑块易损性 通过对 ACS 病人的尸检中发现冠状动脉斑块中存在泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞 和肥大 细胞，其中巨噬细胞和淋巴细胞是破裂斑块中细胞的主要成分。斑块的纤维帽中侵入的巨 噬细 胞越多，斑块就越脆弱，这与巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs） ，降解细胞外基质导 致纤 维帽变薄有关。在斑块破裂过程中，巨噬细胞、VSMC 及内皮细胞上有细胞因子 IL- 1、IL-6 、IL-8 、TNF、IFN 等的分泌及细胞黏附分子 CAM-1、VCAM-1 、P- 选择素、E- 选择素、 NF-B、CD40L -CD40 等的表达。研究发现不稳定型心绞痛患者的血中中性粒细胞明显增高，同时发现单 核细胞 和粒细胞表达的 CD11b/CD18 整合素受体增高，而中性粒细胞的髓过氧化物酶（ MPO） 的含量 明显降低 。最近的研究发现血管内皮细胞、平滑肌细胞、血小板等分泌的趋化因子 MCP- 1 （CCL2/CCR2） 、RANTES(CCL5 /CCR5 ) 和 Fractalkine (CX3CL1/CX3CR1) 与 TCFA 的 形成关系密切 。 1.3.2 LDL 和 oxLDL 与斑块易损性 LDL 与 AS 的形成和发展高度相关。 oxLDL 是 LDL 超氧阴离子、金属离子或其他 致氧化因子 作用形成的，在 AS 斑块的形成和易损中起有重要作用29。Holvoet 和 Toshima 等发现 oxLDL 水 平与冠心病的病情关系密切,可作为 AS 病情的标志物。进一步研究显示，oxLDL 可促进 AS 过程 中炎症因子的释放，与炎性因子 C-RP、IL-6 及 TNF 的表达高度相关。我们利用野生 型 p53 基因 转染的新西兰兔建立了易损斑块的动物模型，并利用此模型研究氧化应激与斑块破裂的关 系， 研究结果显示，oxLDL 在斑块破裂前已经升高，说明 oxLD 与斑块易损性关系密切，可 作为斑块 易损性的一项标志物。斑块破裂后，oxLDL 水平明显升高，这与斑块破裂后，脂质核成分 大量释 放入血，激发了氧化应激等因素有关。 1.3.3 细胞凋亡与斑块易损性 研究发现细胞凋亡参与了 AS 斑块形成和发展过程，在斑块中已检测出促凋亡基因 bax、Fas 和 p53 等的表达产物。 Kolodgie 等利用 poE-/- 小鼠研究发现细胞凋亡是猝死小鼠破裂斑 块中突出 的病理生理学特征。Zadelaar 等在 ApoE-/- 鼠中转染 Fas 配体，结果发现基因转染组细 胞凋亡率 和斑块破裂数明显增加，斑块纤维帽中细胞凋亡数是为转染组的 3 倍。本实验室通过转染 p53 基因诱发斑块破裂，TUNEL 检测发现破裂的斑块中细胞凋亡数明显增加，并且发现当斑 块中侵 入较多的巨噬细胞时，VSMC 凋亡增加，分泌的胶原数量减少，从而导致纤维帽变薄，这 可能与 巨噬细胞分泌 IL-1、TNF 等细胞因子促进凋亡的发生有关。 1.3.4 斑块所受的应力和血流剪切力与斑块易损性 斑块的破裂与斑块所受的外力关系密切。Cheng 等通过尸检研究发现，斑块破裂区与 应力 集中区高度相关，从而认为周向应力对斑块的破裂起着非常重要的作用。Loree 等发现当 细胞外 脂质池超过管周 45时，在纤维帽上形成一个应力集中区，若此区域胶原含量减少且富含 巨噬 细胞时纤维帽极易破裂。此外，斑块纤维帽的厚度与周向应力密切相关，纤维帽越薄，周 向应 力越易集中在斑块的肩部，而“肩部”是斑块破裂的好发区域。研究发现，斑块的形成与 斑块所受 的剪切力呈显著的负相关，剪切力降低可导致脂质沉积和 TCFA 的形成。高血压时血流剪 切力增 加，可促使斑块破裂。湍流时压力的波动和冠脉痉挛对斑块的挤压作用也不容忽视。 1.3.5 新生血管与斑块的易损性 Moreno 等研究发现在人的主动脉斑块中，新生血管的密度随着斑块中炎症反应、斑 块内出 血以及 TCFA 的增加而增加，认为新生血管与 TCFA 的形成与破裂关系密切。Kolodgie 等发现在 猝死患者冠脉的破裂斑块脂质核中存在斑块内出血，认为出血为新生血管破裂所至。斑块 内出 血后导致红细胞增加，红细胞膜富含胆固醇，斑块内出血后红细胞释放脂质，可使斑块内 脂质 增多。红细胞的脂质氧化物和铁催化的反应产物是强力的炎性细胞化学趋化物，可导致巨 噬细 胞聚集，诱发炎症反应。同时，AS 患者的红细胞膜对氧化反应较正常人更为敏感，这可 能与红 细胞分解后经氧化修饰等反应产生的 HbLDL、血红素、氧化磷脂、游离铁等物质有关， 以上因 素促进脂质的沉积和 TCFA 的形成和破裂。 1.3.6 血管重构与斑块易损性 病理检查发现 ACS 多发生于冠脉病变较为严重处，但冠脉造影结果显示斑块破裂多 发生于 冠脉轻中度狭窄的血管中，原因是存在血管的重构现象。Losoodo 等提出正性重构 （positive remodeling）是指随着斑块负荷的增加，管腔发生代偿性扩张。病理学及 IVUS 研究发现 血管正 性重构不仅仅是血管面积代偿性扩张的继发性病理生理改变，而且与斑块的易损性关系密 切。 Pasterkamp 等将血管的扩张性重构形容为一只披着羊皮的狼，看似能够减少管腔狭窄程度， 实 则与临床预后无益。Varnava 等病理学研究发现正性重构斑块具有易损斑块的特征即较大 的脂质 核和较多的巨噬细胞浸润，破裂斑块多发生于具有较大的血管外膜面积的正性重构部位， 并且 偏心的脂质性斑块最为常见。Fussl 等应用 IVUS 研究发现，与纤维性斑块和钙化性斑块 相比，软 斑块的重构指数明显增大，具有显著性差异，软斑块主要表现为正性重构，而前两者为主 要表 现为负性重构。Birgelen 等用 IVUS 比较 ACS 患者同一血管段中的破裂与非破裂斑块， 发现前者 具有较大的偏心性，血管呈现明显的正性重构。Gyongyosi 等发现血管的正性重构是预测 不稳定 型心绞痛患者主要心脏事件的独立指标。 1.4 易损斑块的血清学标志物 随着血清中越来越多的炎性因子的发现，通过检测血清中敏感炎性标志物预测斑块的 易损 性成为可能。 1.4.1 高敏 C-反应蛋白（hsC-RP） hsC-RP 是目前发现的最重要的 ACS 的炎性标记物。hsC-RP 具有独立的预测能力， 与其他心 肌损伤指标如肌酸磷酸激酶（CK）或肌钙蛋白（TnT、TnI）相结合可进一步提高估测价 值。研 究发现当 ACS 患者血清中的 hsC-RP3.0 mg/L 时提示预后不良。Willerson 等报道 hs- CRP 水平升 高提示冠心病危险性增加，并且与血清 LDL 水平无关。有研究发现他汀类药物在降低冠 心病危 险性的同时，降低了 hs-CRP 水平。 1.4.2 脂蛋白相关的磷脂酶 A2 脂蛋白相关的磷脂酶 A2 与炎症反应关系密切，是 ACS 重要的血清敏感预测因子。 Packard 等研究发现磷脂酶 A2 是冠心病的较强的危险因子，并且不受年龄、血压、血脂水平的影 响。 1.4.3 核转录因子 NF-B NF-B 可作为斑块破裂的标志物，通过调节 IL-2、IL-6、IL-8 、MCP-1 、TF、ICAM- 1、 VCAM-1 等基因的转录而在斑块的破裂中发挥重要作用。在不稳定型心绞痛中 NF-B 的活性明显 高于稳 定型心绞痛，说明 NF-B 与斑块的破裂关系密切。 1.4.4 纤维蛋白原 纤维蛋白原在 ACS 急性期直接参与了血栓形成，其预后价值已在不稳定型心绞痛和 非 Q 波 心肌梗死患者中得到证实，血中纤维蛋白原水平升高预示自发性缺血、心肌梗死和死亡的 危险 增加，纤维蛋白原不仅反映血液的高凝状态，同时亦是 AS 活动性的标志。 1.4.5 其他 妊娠相关蛋白 A、可溶性黏附分子（ sICAM-1、sP-选择素、 sE-选择素、sVCAM-1） 、 趋化因 子（MCP-1 、RANTES 、Fractalkine）等在预测 ACS 的发生和预后方面具有十分重要的作 用。 我们研究发现 ACS 患者冠脉循环中髓过氧化物酶（MPO ）和 sCD40L 存在浓度梯度 的变化， 是反映 AS 部炎症的较好指标，而且能反映炎症的严重程度；组织因子 TF/TFPI 比值能 够敏感地 反映外源性凝血机制激活的情况。最近发现通过检测影响脂质代谢的蛋白酶基因突变产物 可以 预测冠心病的危险性。 2 易损斑块及易损患者的诊断技术 鉴于临床上对易损斑块认识的日益深入，如何在急性心血管事件发生前早期和准确地 识别 出易损斑块极易损患者并进行积极有效的干预已成为迫切的问题。 2.1 颈动脉高频体表超声 研究表明颈动脉超声检出颈动脉斑块与冠状动脉造影检出的狭窄病变具有较好的相关 性， 颈动脉斑块的易损性可预示冠状动脉斑块的易损性。高频体表超声不仅能够测量颈动脉的 内径 、内-中膜厚度（IMT） 、血流速度，测算颈动脉顺应性、僵硬度、血管重构情况等，同时 还可通 过声学密度定量技术（AD）进行检测颈动脉斑块的组织定征。这一技术根据超声波回声强 度将 斑块分为低回声的脂质型斑块、中等回声的纤维型斑块和强回声伴声影的钙化型斑块；通 过检 测肱动脉内皮依赖性舒张功能可间接反映 AS 斑块的易损程度。De Lorenzo 等研究表明心 肌梗塞 组的颈动脉血管病变积分明显高于同年龄的正常对照组。Salonen 等认为有颈动脉粥样硬 化患者 发生急性心肌梗塞的危险性增高 3 倍，颈动脉内膜-中膜厚度每增加 0.1 mm，急性心肌梗 塞的危 险性就增加 11。本课题组通过对稳定型与不稳定型心绞痛患者颈动脉斑块的研究，结果 表明 ，颈动脉 AS 与冠状动脉 AS 病变有良好的相关性，是预测冠心病敏感而特异的指标。颈 动脉斑块 中不稳定型心绞痛患者的脂质型斑块更多见，多合并血管的正性重构。不稳定型心绞痛组 颈动 脉斑块内膜 AII 与外膜 AII 的比值（AIIC）低于稳定型心绞痛组。Logistic 回归分析 结果显示 IMT 是预测冠状动脉斑块破裂的指标之一。 2.2 血管内超声与血管内超声弹性图 血管内超声（IVUS）技术弥补了传统的冠状动脉造影（CAG ）只能反映血管内径的不 足，可 准确显示斑块的大小和质地，根据回声信号强弱的不同可以区分脂质型、纤维型和钙化型 斑块 ，对钙质成分的识别尤为准确，根据内膜回声的连续性可以显示斑块表面的破裂和溃疡。 IVUS 发现冠状动脉造影所显示的单处斑块破裂实际上常为同一斑块或多个斑块的多处破裂。 IVUS 的 研究证明，正性重构多发生在有易损斑块的血管节段，偏心指数和重构指数的增大与斑块 的易 损性高度相关。由 IVUS 导管回拉所获得的血管长轴信息可以判断斑块病变的弥漫程度， 将系列 二维图像进行三维重建可完整显示整个斑块的体积。在 IVUS 基础上发展起来的血管内超 声弹性 图（elastogram）与内膜硬度图（ palpogram）可用于斑块力学特性的评价，虽然内膜硬度 图的 取样容积局限于内膜范围，但两种技术的实验结果高度相似。在弹性图中，易损斑块的表 面为 高应变区，与其相邻的两侧均为低应变区，应用此种方法检测易损斑块的敏感性和特异性 分别 为 88和 89。此外，纤维帽的应变值与巨噬细胞的含量呈高度正相关，与平滑肌细胞的 含量 呈负相关。研究显示，弹性图对斑块形态的测量结果比 IVUS 更接近于病理结果，而三维 弹性图 可反映出管壁应变空间分布的情况，并为评价全冠状动脉病变提供信息。 2.3 冠状动脉血管镜 这一技术可观察到冠脉内富含脂质的黄色斑块、斑块糜烂和溃疡、内膜撕裂、白色的 血小 板血栓和红色的纤维蛋白血栓，是目前最为准确的观察血栓的手段。随着纤维帽的变薄， 富含 脂质斑块逐渐变为发亮的黄色，这一现象对于斑块破裂倾向的监测具有很高的敏感性，已 有的 实验结果显示该方法对于预测斑块破裂具有临床价值。Kenneth 等利用三激原比色法 （tristimulus colorimetry）提高了冠状动脉血管镜检测血小板聚集和血栓的准确性以及检查 的可 重复性。 2.4 激光相干断层显像及其他的光波显像技术 激光相干断层显像（optical coherence tomography，OCT）利用波长近似于红外线的光 波能 够以极高的分辨率对冠状动脉壁的组织结构进行成像，是目前空间分辨率最高的技术。 OCT 对 于分辨厚度65 m 的纤维帽的敏感性与特异性均为 100。OCT 对于检测脂质核心、 钙化和巨 噬细胞浸润与病理结果高度相关，敏感性与特异性均在 90以上，对斑块内巨噬细胞的含 量尚 可进行定量分析。近来报道利用穿透力较好的波长在 7502500 nm 的近红外线反射光谱， 可以 检测出主动脉管壁中含有的胆固醇，Moreno 等人的研究显示该技术对斑块内出血具有诊 断价值 。 2.5 温度图、pH 值和乳酸生成量检测 局部炎性活动的强弱是判断斑块易损性的重要指标，研究表明斑块温度可预测斑块破 裂与 血栓形成。Toutouzas 等发现温度图测量的斑块温度与炎性标记物之间呈高度相关性。根 据斑块 与正常血管壁之间温度的差异可以预测近期可能破裂的斑块，这非常有利于斑块易损性的 检测 。斑块内的 pH 值反映了炎性细胞的代谢增强和酸性代谢产物的积聚。Naghavi 等人发 现冠状动 脉管壁中富含脂质区域的 pH 值不仅低于钙化性区域，而且显著低于不受动脉粥样硬化影 响的脐 动脉管壁，因此推论易损斑块是一个酸性环境。Khan 等在人颈动脉斑块体外实验中证实 斑块的 pH 值及乳酸生成量在易损斑块与稳定性斑块之间存在显著性差异。 2.6 计算机断层显像技术 电子束计算机断层显像（EBCT）和螺旋 CT 对冠状动脉内钙化的容积的定量最为准 确。最近 推出的非 EBCT 系统，如心电图门控的多排探测器（ multi-detector）CT 技术对于评价冠 状动脉狭 窄和重构具有高达 90的敏感性和特异性，对斑块钙化容积的定量与 EBCT 也有很好的 相关性， 但成像过程仍然受心脏跳动和呼吸运动的影响，检查成功率80，临床应用受到一定的 限制 。利用多排探测器技术所获得的多层面（multi-slice）CT 图像不仅可用于观察冠状动脉的 狭窄程 度，还可用于管壁的评价，但是与传统 CT 技术相同的是仅根据 C T 图像只能将斑块分 为钙化性 、非钙化性和混合性 3 种类型。随着 CT 成像速度的不断加快以及图像处理相关算法的 进一步改 善，CT 对非钙化性斑块和软组织分辨力也逐渐提高。另一方面，许多研究者利用各种对 比剂进 一步扩宽 CT 对易损斑块的识别能力。 2.7 磁共振显像技术 随着 1.5 T 磁共振显像（ MRI）技术分辨率的提高，已可根据 T1、T2 及 PD 加权显 像中各种 信号强弱的组合来识别斑块纤维帽、脂核和钙化成分并进行定量分析，采样速度的提高在 一定 程度上解决了呼吸和心跳的影响。系列研究证实这种无创性技术对于监测斑块发生和组织 成分 的动态改变具有重要价值。根据不同序列图像中信号强弱的不同可以区分纤维帽的厚度和 完整 性，Yuan 等证实三维 ToF 和 T1 加权图像联合分析可以区分出脂质核心的坏死和斑块内 出血，敏 感性和特异性均在 90以上。9T 以上高分辨率磁共振的出现更加提高了对纤维帽厚度的 识别精 度。利用血栓中的高铁血红素作为天然对比剂，实现了 T1 加权的 MRI 直接血栓显像，并 可以区 分出新形成的血栓、陈旧性血栓等不同阶段的血栓。经对比剂强化的 T1 加权图像可显著 增加 MRI 对纤维组织和脂质核心识别的准确性，并可根据强化前后图像信号改变的差异区分斑 块内 出血或新生血管的纤维成分。被巨噬细胞摄取的超顺磁性氧化铁纳米微粒（SPIO）在磁共 振显 像技术中可作为一种靶标对比剂用于斑块炎性活动的检测。 2.8 核素闪烁显像与免疫荧光显像 将正电子发射断层显像（PET ）或单光子发射断层显像（SPECT）技术用于易损斑块 显像必 须配以适当的标记物。以血小板、纤维蛋白、基质为靶标的标记物已应用于临床和科研中， 更 多的研究集中于新型标记物的研制和斑块中新标记位点的研究。利用膜联蛋白（annexin） 与 凋亡细胞的高亲和力，将前者以 Tc-99 m 标记后可检测斑块中的细胞凋亡情况，研究发现 斑块的 膜联蛋白摄取量是正常管壁的 9.3 倍，这种差异与板块内巨噬细胞的含量正相关。经核素 标记 的氧化特异性抗体可特异性地与斑块中的氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）结合，从而可对 Ox-LDL 的含量进行测定。应用免疫荧光显像对胶原、弹力蛋白和 Ox-LDL 进行荧光光谱分析，可 识别出 正常管壁和斑块，并可估测脂核大小与纤维帽的厚度，准确性达到 80以上。 总之，根据尸检的发现，晚近发表的共识性文件提出了易损斑块的如下诊断标准： A. 主要标准： （1）活动性炎症（单核细胞/巨噬细胞间或 T 淋巴细胞浸润）：温度导丝测定、核磁共振 技术等 有助于检测炎症反应，最近发现 OCT 可以更准确地检测到斑块纤维帽中的巨噬细胞浸润 情况； （2）大脂核，薄纤维帽：目前对纤维帽和脂质核的检测技术主要有 OCT、IVUS 、血管内 超声弹 性图、CT 及 MRI 等； （3）内皮脱落，表面血小板聚集：检测方法主要有血管镜、OCT 以及 MRI 等； （4）斑块裂隙：诊断方法主要有 OCT、高频 IVUS、血管镜及 MRI 等； （5）狭窄程度90：冠脉造影（CAG） 、多平面 CT 及 MRI 可作出诊断。 B. 次要标准： （1）表面钙化结节：血管内诊断技术包括 OCT、IVUS 和弹性图等，无创性技术包括 CT 和 MRI 等； （2）斑块呈亮黄色：主要的诊断技术为血管镜； （3）斑块内出血：可能的诊断技术包括 NIR 光谱镜、组织多普勒及 MRI 等； （4）内皮功能异常：检测方法有冠脉内多普勒导丝测定冠脉血流量的变化，测定肱动脉内 皮依 赖性舒张功能 FMD（）等； （5）血管正性重构：检测技术为 IVUS、MRI、CT 等1 。应用上述技术已有可能按照以 上的诊断 标准对临床患者做出评价。然而，上述诊断标准和技术的敏感性、特异性和预测准确性仍 有待 于前瞻性的临床研究加以明确。 3 易损斑块及易损患者的治疗 易损斑块是造成急性心血管事件的重要因素，但不是唯一的因素，其他因素包括易损 血液 （易形成血栓的血液）和易损心肌（易出现致命性心律失常） ，最后导致易损患者的出现。 因 此，识别出易损性斑块后，应给予积极地综合性的干预性治疗，以稳定斑块，减少急性心 脑血 管事件的发生。由于易损斑块的多血管、多病灶倾向，治疗应为全身性治疗和局部易损斑 块治 疗相结合。 3.1 全身性治疗 主要为药物治疗和基因治疗。 3.1.1 降低 LDL 水平 研究发现他汀类药物可显著降低急性心脏病事件的发生率。他汀类药物主要是使斑块 中脂 质核减少，纤维帽增厚而稳定了斑块有关。另外，他汀类药物还具有抑制斑块炎症、抗氧 化， 保护内皮等功能，从而增加了斑块的稳定。Nissen 等利用 IVUS 随访观测罗苏伐他汀治 疗的 507 例冠心病患者，发现随着血脂水平的降低，冠脉斑块体积减少了 11.1，提示他汀类药物 具有 消退斑块、稳定易损斑块的作用。Corti 等利用 MRI 发现他汀类药物能够减少颈动脉斑块 的体积 。动物实验发现他汀类药物能够增加家兔斑块中胶原含量，减少斑块中巨噬细胞的浸润和 胶原 的降解，进而稳定斑块。我们课题组研究发现较大剂量的辛伐他汀能够稳定易损斑块，其 主要 机制是：显著降低血脂水平和斑块内脂质含量，抑制 hs-CRP 及多种炎性因子水平的表达。 3.1.2 升高 HDL 临床的研究发现利用烟酸和吉非罗齐治疗后，患者的 HDL 水平上升，心血管事件发 生率降 低。研究发现胆固醇酯转运蛋白抑制剂 JTT-705 能够升高 HDL 达 50，其临床价值需 进一步验 证。由于 apoA1 能够提高合成型 HDL 水平，具有抗 AS 作用已引起研究者的重视，晚 近报告应用 重组载脂蛋白 apo-A1 变异型 apo-A1 Milano 可在实验动物和 AS 患者中迅速抑制和消退 斑块，减 少斑块中巨噬细胞的数量，为迅速稳定斑块提供了有前途的药物。 3.1.3 -受体阻滞剂 研究发现应用 - 受体阻滞剂后可使心肌梗死发生率减少 25，猝死率减少 30。-受体阻 滞剂稳定斑块机制在于： （1）减低动脉血压，从而减小了环管周压力； （2）通过减慢心率，减小了斑块的僵硬度； （3）还具有抗血栓溶解或促进斑块生长而稳定斑块。 3.1.4 血管紧张素转换酶抑制剂 研究发现粥样斑块组织中存在着 RAS 系统，与斑块破裂关系密切。ACEI 应用冠心 病，可降 低 AMI 的发生率和猝死率，ACEI 通过下列机制稳定斑块减少斑块的破裂的发生： （1）通过抑制血管紧张素 II 形成而降低血压，减少血流剪切力； （2）抑制了 NF-B、MMPs 基因的表达； （3）增强了纤溶活性，抑制了血栓形成。 3.1.5 抑制血小板聚