乳腺癌的分子靶向治疗

乳腺癌的分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产 物进行治疗。近年来，分子靶向治疗已成为乳腺癌的有效治疗手段之一，并取得了令人 瞩目的进展。 一、 HER2 过度表达乳腺癌的治疗 (一) 曲妥珠单抗用于 HER2 过度表达的晚期乳腺癌的治疗 HER2(c-erbB-2)受体是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。在约 20-30%的 晚期乳腺癌的癌组织中有 HER2 受体基因的过度表达。HER2 阳性乳腺癌患者生存率 下降，同时，预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐药。 曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀) ，是一种人源化单克隆抗体 ，该抗体是第一个用于临床的靶向治疗药物，主要用于治疗 HER2 阳性的转移性乳腺 癌。其作用机制是与 HER2 受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成 ，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的 抗体介导的细胞毒效应。曲妥珠单抗单用有效率为 11-36%，该药与铂类、多西他赛 、长春瑞滨有协同作用，与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与 5-氟尿嘧啶 有拮抗作用。 Slamon 等报道以 H(曲妥珠单抗，先给予负荷量 4mg/kg，然后给予 2mg/kg， 静滴，1/周)+AC(ADM60mg/m2 ，CTX600mg/m2)或 T(泰素 175mg/m2，静滴 3 小时 )治疗 469 例晚期乳腺癌。对未曾接受 AC 治疗者随机分为 AC 或 AC+H 治 疗，曾接受 AC 治疗者，予泰素或泰素加 H 治疗，每 3 周为 1 周期，共 6 周期。结 果表明，化疗+H(235 例)与单化疗(234 例) 组的有效率、中位肿瘤进展时间(TTP)、 中位缓解期、中位治疗失败时间(TTF)、中位生存期分别为 50.0%比 32%、7.4 月比 4.6 月、 9.1 月比 6.1 月、 6.6 月比 4.5 月、25 月比 20 月，提示与单用化疗相比 ，化疗加曲妥珠单抗能明显提高疗效。 临床前的研究表明，多西紫杉醇(T)、卡铂(C) 和曲妥珠单抗 (H)之间有协同作 用。在 2006 年美国临床肿瘤学会 (ASCO)年会上，Forbes 代表 BCIRG(Breast ca ncer international research group)报告了一项国际多中心期临床试验(BCIRG 007)的结果。 该试验在 HER-2 阳性的转移性乳腺癌患者中,比较了 TCH(多西紫杉醇卡铂 曲妥珠单抗) 与 TH(多西紫杉醇曲妥珠单抗) 的疗效。该研究入组了 263 例 HER2 FISH 检查阳性的晚期乳腺癌患者，分为两组, 分别给予 TH (T 100mg/m2)或 TCH (T 75mg/m2 和 C AUC=6)治疗，每 3 周为 1 周期。H 2mg/kg 每周 1 次(负荷 剂量为 4mg/kg)。共治疗 8 周期，以后 H 6mg/kg 每 3 周一次，直到肿瘤进展。 主要研究终点为肿瘤进展时间(TTP)，次要终点为总生存 (OS)、缓解率(RR)、缓解时 间(DR) 、临床受益 (CB)和安全性。 每组有 131 例患者接受治疗，两组间患者的临床特征均衡。但是，只有 52% 的患者接受了试验方案中卡铂的特定剂量。204 例患者出现肿瘤进展时，进行了疗效 分析。TH 和 TCH 在中位 TTP (11.1 月 vs. 10.4 月，P=0.57)、ORR (两组均是 7 3%)，DR (10.7 月 vs. 9.4 月)和 CB(两组均是 67%)，均无统计学差异。最常见 的 3/4 度毒性是：感染(44% vs. 30%)、中性粒细胞减少性感染 (22% vs. 12%) 、血小板减少(2% vs. 15%)、中性粒细胞减少性发热 (12% vs. 13%)、衰弱(5% vs. 12%)、贫血(5% vs. 11%)和腹泻(2% vs. 9%)。TCH 组有 2 例(1.5%)患 者因败血症死亡。绝对左室射血分数下降15%的发生率在 TH 和 TCH 组中分别是 5.5 %和 6.7%。TH 组中有 1 例(0.8%)患者发生了有症状的慢性心衰。 BCIRG 007 研究表明，曲妥珠单抗联合多西紫杉醇是治疗 HER2 阳性晚期 乳腺癌的有效方案，加用卡铂治疗并不能使患者从中受益。 TAnDEM 试验选择 HER2 阳性且 ER 阳性的转移性乳腺癌(MBC) 患者 208 例，随机分为单用阿那曲唑(1mg/天) 与阿那曲唑(1mg/ 天) 曲妥珠单抗(负荷剂量 4 mg/kg，以后 2mg/kg，每周 1 次) 组，治疗至肿瘤进展时停止。主要研究目标是无 进展生存期(PFS)。两组患者的基线特征相似。 结果显示，研究组和对照组患者的 PFS 分别为 4.8 个月与 2.4 个月(P=0.0 016)。其中，可测量病变患者的有效率分别为 20.3%与 6.8%(P=0.018)；稳定 36 个月分别为 37.8%与 38.4%；临床获益率分别为 42.7%与 27.9%(P=0.026)；中 位总生存期(OS) 分别为 28.5 个月 23.9 个月(P=0.325) 。对中心实验室确认为激素 受体阳性的患者进行分析，结果表明，两组的 PFS 分别为 5.6 个月与 3.8 个月(P=0.0 059)。无肝转移患者的 OS 分别为 41.9 个月与 32.1 个月(P=0.0399)；曲妥珠单抗 联合阿那曲唑与单用阿那曲唑相比，非血液学毒性和心脏毒性的发生率较高，但一般易 于处理，且未发生新的和意外的不良事件。 该研究证实了曲妥珠单抗联合阿那曲唑能够显著延长 HER2 阳性、激素受体阳 性 MBC 的 PFS，超过 15%的患者至少 2 年无肿瘤进展；在单用阿那曲唑治疗的患者 ，尽管只有 70%的患者在肿瘤进展后改用曲妥珠单抗治疗，但仍然显示患者的 OS 有 改善趋势。 (二) 曲妥珠单抗用于 HER2 过度表达的早期乳腺癌的辅助治疗 一些大规模随机分组临床试验也确立了曲妥珠单抗在乳腺癌辅助治疗中的地位 。在 2005 年 ASCO 年会上，报道了其中三组试验的初步结果。 NSABP B-31 和 NCCTG N9831 试验表明，对于 HER-2 过表达的乳腺癌 患者，术后 ACPTX 方案基础上加用曲妥珠单抗 1 年可明显延长无病生存期 (DFS) 和 OS。与不用曲妥珠单抗组相比，预计 4 年无病生存率分别为 85%对 66%和 86% 对 68%(P10 的比率分别为 10%、18% 与 8.6%，AC TH 与 ACT 相比，TCH 与 ACT 相比，P 值均0.0001，而 TC H 与 ACT 相比，P 0.5 。以上结果表明，曲妥珠单抗辅助治疗除了能够显著提高 H ER2 阳性乳腺癌患者的 DFS 和 OS，也存在增加心脏毒性的风险，但是，曲妥珠单抗 联合非蒽环类药的心脏毒性相对较低。 (三) Lapatinib(拉帕替尼)用于 HER2 过度表达的晚期乳腺癌的治疗 对于过度表达人表皮生长因子受体 2(HER2)的晚期转移性乳腺癌，标准治疗 是采用含有曲妥珠单抗的方案。然而，上皮生长因子受体(EGFR)的过度表达也与患者 的不良预后相关。在过度表达 HER2 的细胞，同时抑制 EGFR 和 HER2，有相加作用 。Lapatinib 是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于 E GFR 与 HER2。在体外试验中, 对 HER2 过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。 在 HER2 过表达的进展期乳腺癌的期临床试验中，Lapatinib 也具有较高的有效率 ，且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子,与曲妥珠单抗不同，能够透过血 脑屏障，对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。 Spector 等报告了 Lapatinib 单药(1500 mg/d)在难治性炎性乳腺癌(曾用 过蒽环类药物或复发)中的 期临床结果。将患者随机分入 A 组(HER2 过表达)和 B 组(EGFR 表达， HER2 不表达) 。A 组使用 Lapatinib 的部分缓解率达 62%，B 组仅 为 8.3%。毒性反应主要表现为/度皮肤和胃肠道反应。这表明 Lapatinib 疗效与 HER2 过表达有密切关系。 Lapatinib 在治疗伴有脑转移的 HER2 阳性乳腺癌 期临床试验中，39 例患 者既往均使用过曲妥珠单抗治疗，其中 38 例患者在全脑放射治疗后肿瘤进展，每天口 服 Lapatinib 750mg，Bid。2 例患者达到部分缓解，5 例患者稳定，其他 20 例患 者获得至少一个部位缓解者达 30%。 一项国际多中心 III 期临床试验显示，Lapatinib 联合卡培他滨治疗可提高晚 期乳腺癌患者的疗效。该研究纳入 321 例 HER2 过表达的晚期乳腺癌患者，随机分为 Lapatinib 联合卡培他滨组和卡培他滨单药组，两组中位肿瘤进展时间分别为 36.9 周 和 19.7 周，联合组脑转移的发生明显减少，两组不良反应发生率相似。研究者认为， Lapatinib 治疗乳腺癌有潜在的临床价值。 以上结果表明，Lapatinib 是对 HER2 阳性乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物 。它与曲妥珠单抗无交叉耐药，且能通过血脑屏障，对曲妥珠单抗耐药及脑转移的患者 是又一新的选择。 (四) 拉帕替尼用于 HER2 过度表达的早期乳腺癌的辅助治疗 拉帕替尼用于早期乳腺癌的全球多中心临床试验有两个，一个是 TEACH 试验 ，该试验主要选择 HER2 过表达的术后病人，这些病人可能因各种原因未使用曲妥珠 单抗治疗，随机分为两组，研究组用拉帕替尼，对照组用安慰剂，计划入组 3000 例 。另一个是 ALTTO 试验，亦选择 HER2 过表达的术后病人，随机分为单用拉帕替尼 、单用曲妥珠单抗、先用拉帕替尼，再用曲妥珠单抗或先用曲妥珠单抗，再用拉帕替尼 ，计划入组 8000 例。目前正在进行之中，中国部分医院也参加了这两项临床试验。 二、 针对血管内皮生长因子(VEGF) 的靶向治疗 VEGF 在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。多数研究显示，VEGF 与早期乳腺癌中部分患者的不良预后有关。 贝伐单抗 (Bevacizumab，Avastin)是针对血管内皮生长因子 A(VEGF-A)亚 型的重组人源化单克隆抗体，对经多程化疗的转移性乳腺癌有效。期临床试验表明， 贝伐单抗单药治疗乳腺癌的临床受益率为 17%(CR+PR+SD6 个月)。最近发表的一 组期随机分组临床试验观察了贝伐单抗对紫杉类耐药性晚期乳腺癌的疗效。462 例 曾接受大量治疗的晚期患者被随机分为两组，一组患者接受单药卡培他滨治疗(25mg/ m2/d，连用 14 天，停 7 天为 1 周期)，另一组患者接受卡培他滨与贝伐单抗(15m g/kg/w)联合治疗，结果显示联合用药组总有效率(30.2%)显著高于单药组(19.1%) ，但两组患者无进展生存期无显著差异(分别为 4.86 个月与 4.17 个月)。 Miller 等在 2005 年 ASCO 会议上报告了 ECOG 2100 结果，这项期多 中心随机试验将 715 例局部晚期或复发转移乳腺癌一线治疗患者随机分为两组，一组 单药紫杉醇 90mg/d1， 8、15；另一组在此基础上加贝伐单抗 10mg/kg/d1，15 ，28 天为 1 周期。结果显示，联合贝伐单抗组和单药组无进展生存期分别为 10.9 个月与 6.1 个月(P0.001)，全组患者的有效率分别为 28.2%与 14.2%(P0.000 1)。其中，可测量病变患者的有效率率分别为 34.3%与 16.4%，(P0.0001)。以 上结果表明，对晚期乳腺癌。贝伐单抗联合紫杉醇的疗效显著优于单用紫杉醇。 三、 针对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的靶向治疗 吉非替尼是强有力的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究显示，对内分泌 治疗耐药的乳腺癌细胞系中 EGFR 表达水平上升。吉非替尼可以抑制对内分泌治疗抗 拒的 MCF-7 细胞系的生长。 吉非替尼和他莫西芬联合，对 MCF-7 细胞系的抑制作用优于单用他莫西芬。 为了评价吉非替尼治疗乳腺癌的作用，Finn 等对可切除的乳腺癌患者进行了 术前临床研究。基线时获取针吸活检组织冰冻检查。然后在术前进行短程吉非替尼治疗 (至少 2 周) 。对肿瘤组织分离 RNA 进行微阵列分析。研究中入组了 59 例患者，其中 43 例可用于分子分析。通过免疫组化检测 ER 和 PR 状况，与微阵列结果进行比较。 根据 Ki67 和细胞周期基因的变化确定吉非替尼的分子疗效。结果显示，43 例微阵列 可评价的标本中，11 例显示有生长抑制分子，l0 例生长增殖分子， 22 例患者的 Ki6 7 和细胞周期基因没有明显变化。根据亚型进行分组，ER+ PR- 和 HER2 扩增的肿 瘤亚型采用吉非替尼治疗显示有较多的生长抑制分子。相反，ER+ PR+ 的肿瘤显示 更多的生长增殖分子。研究结果表明，ER+ PR- 乳腺癌是生长因子依赖性的，更可能 从 EGFR 抑制剂治疗中受益。 在一项 II 期临床研究中，22 例经过化疗的转移性乳腺癌(16 例 ER 阴性，6 例 ER 阳性但他莫昔芬耐药) 服用吉非替尼 500mg/日，用药 4 周后，2 例(9%)PR， 10 例(45%)SD，5 例(23%)PD。另一项吉非替尼联合多西他赛一线治疗 41 例晚 期乳腺癌的 II 期临床试验中，有效率达 54%。22 例有效患者在 6 周期治疗后继续 给予吉非替尼治疗，又有两例由 PR 转为 CR。另外，Robertson 等报道，吉非替尼对 他莫昔芬获得性耐药的 ER 阳性以及 ER 阴性乳腺癌有效。这些结果提示，吉非替尼对 ER 阴性和他莫西芬耐药的 ER 阳性乳腺癌可能有效。另一项研究采用吉非替尼治疗 63 例经多程化疗和内分泌治疗的转移性乳腺癌，9 例(14.3%) 获得疗效；12 例骨转移引 起骨痛者中，5 例骨痛明显减轻。 原发乳腺癌中 10-36%的 EGFR 和 HER2 表达阳性。吉非替尼可以通过抑制 EGFR 的酪氨酸激酶而抑制 HER2 的信号传导。因此，有人提出联合使用曲妥珠单抗 和吉非替尼可能对抑制 HER2 阳性乳腺癌有协同作用。目前的一些临床前的试验结果 也证实了这一点。 西妥昔单抗(Cetuximab，Erbitux，IMC-225，艾比特思)也是一种抗 EGF R 单克隆抗体，与伊利替康联用，主要用于治疗 EGFR 阳性，含伊利替康方案治疗失 败的转移性结直肠癌，单药用于不能耐受伊利替康的 EGFR 阳性晚期结直肠癌的治疗 。 近来，有不少研究机构也开始尝试用西妥昔单抗治疗乳腺癌。其中之一是将其他抗 肿瘤药物做成脂质体，再将脂质体与西妥昔单抗联合，利用西妥昔单抗可以与 EGFR 特异性结合，将抗肿瘤药物直接、特异性的输送到 EGFR 高表达或突变的 EGFRv 肿瘤细胞中，经体内实验证实，抗肿瘤药物的半衰期延长(t1/2=21h)，瘤体中的药物 浓度上升到 15%ID/g。这些结果显示了西妥昔单抗将来可能应用于 EGFR 高表达的 乳腺癌的治疗中。 小分子化合物埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva)，也是一种 EGFR 拮抗剂。通 过在细胞内与三磷酸腺苷竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反 应，从而阻断向下有增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的 HER-1/EGFR 的活性 ，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。 四、 其它分子靶向治疗途径 Pertuzumab (Omnitarg, 2C4)是一种重组的单克隆抗体，与 HER-2 受体 胞外结构域 II 区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。这可能部 分解释 Pertuzumab 抑制 HER2 低表达肿瘤的生长的原因，而曲妥珠单抗与 HER2 受体的细胞外 IV 区结合，二聚体的形成不涉及 IV 区，因此曲妥珠单抗只针对 HER 2 过表达的乳腺癌患者有效。目前正在进行 Pertuzumab 治疗 HER2 低表达的晚期 乳腺癌的 II 期临床试验。蛋白激酶 C(protein kinase C, PKC)是一类 Ca2+、磷脂 依赖性的蛋白激酶，在跨膜信号传递过程中起着 重要作用。PKC 通过催化多种蛋白 质上 Ser/Thr 磷酸化，调节多种细胞的代谢、生长、增殖和分化。PKC- 是 PKC 家 族的一员，与肿瘤的侵袭性有关，并可调节细胞对细胞毒性药物的敏感性。在乳腺癌细 胞系 MCF-7 中过度表达可引起细胞增殖及促进无胸腺小鼠移植后的肿瘤发生。PKC- 抑制剂 Affinitak(LY900003)用于化疗失败的转移性乳腺癌，12 例可评价患者中，1 例于 4 个月时肿瘤无进展、5.5 个月时进展。尽管该药单用治疗乳腺癌疗效较低，但标 准化疗相结合或作为化疗增敏剂，可能获得最佳疗效。 环氧化酶 -2(cyclooxygenase-2，COX-2) 是前列腺素(PG) 合成过程中的重 要酶。COX-2 异常表达导致 PG 合成增加，进而刺激细胞增殖及介导免疫抑制。 在乳腺癌中可测到 COX-2 的高表达。在 HER2 过度表达的乳腺癌中，COX-2 的过度