【【【风湿病与肺纤维化】】】

2005.8 有奖专题讨论：风湿病与肺纤维化（pulmonary fibrosis） 8 月有奖讨论：自身免疫病人常合并肺间质纤维化，CTX 等药物既治疗它，又导致它，如何选择药物，治疗免疫病既 肺间质纤维化。 这个题目是 天淡云轻 提出的，偶等希望张贴讨论，但不知为何一直没有帖出来，对此偶非常感兴趣，特地替天淡云 轻 张贴，请莫见怪。 search 了一下，曾经有以下帖子： 2005.3 曾经进行了关于风湿疾病的多系统损害的讨论 以上讨论均比较好，但针对风湿病引起的肺纤维化讨论深度不够。肺纤维化是多种风湿病常见的并发症之一，治疗比 较困难，缺乏有效的方法，请各位结合自己的临床体会踊跃发表自己的看法；尤其讨论组专家成员，请斑竹根据发言 内容适当给予加分鼓励！ 在此抛砖引玉！ 肺纤维化是以弥漫性间质纤维化未特征的一大类疾病，常见病因包括感染，药物，化学制剂，风湿病等；其中 50以上原因不明，称之为特发性肺纤维化（IPF），有人有称为间质性肺疾病(ILD , interstitial lung disease)， 组织学上以肺泡炎和进行性间质纤维化为特征。 ILD 主要是以侵犯肺泡单位（肺泡壁和肺泡腔）和肺泡周围组织的一组疾病群。这里所指的慢性间质性肺疾病的 间质，除解剖学上的间质外，还要包括属于肺实质的肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、间胚细胞及周围结缔组织基质成 分。ILD 的病变部位不仅限于肺泡壁，也可以波及终未细支气管领域。 其病理过程有多种致病因子参与，最终可导致呼吸衰竭，死亡率高，5 年生存率仅 3050%。 常见的风湿性疾病中肺纤维化发生率从高到低以次为 SSc、PM/DM、SS、RA、MCTD、SLE 等。 影象学改变： 急性型：X 线表现双肺弥漫性间质影像，以网状细结节影或磨玻璃阴影为特点。短期内可见融合性炎症影像。 亚急性型：X 线最多见的表现双侧斑片状浸润影，多为弥漫性大叶分布，个别亦有磨玻璃样改变。后期也发 现有线状、网状结节状间质影像，通常不出现蜂窝肺。 慢性型：X 线改变为肺容积减小，线状、网状阴影,磨玻璃样改变及不同程度的蜂窝肺。 临床上治疗以糖皮质激素及免疫抑制剂为主。 发一张 PP： 肺容积减小，线状、网状阴影,磨玻璃样改变及不同程度的蜂窝肺。 可见 pf 绝对不是少见病了，近来遇到一例典型的 ss 病人就此谈谈 ss 在肺的表现，先复习一下 现一般认为硬皮病是谱性疾病，临床上主要分为两大类型。 第一，局限性硬皮病（localized scleroderma）：包括硬斑病和线状硬皮病，此型病变局限于皮肤，一般无内脏损 害，预后较好。 第二，系统性硬皮病（systemic scleroderma）： 又分两个亚型，即肢端型和弥漫型。此型皮肤硬化广泛，多伴 Raynaud 现象及内脏损害，预后较差。此外，还有一些 中间型，如局限性硬皮病中的泛发性硬斑病、系统性硬皮病中的 CREST 综合征等。 在系统性硬皮病中，肢端型约占 95%左右，女性多见，常先有 Raynaud 现象，硬化多自手部开始，继而累及全身，手指常发生钙盐沉着及远端指骨吸 收，病情发展缓慢，内脏受累较晚，硬化区有时可自行缓解。 弥漫型约占 5%左右，男女发病相近，硬化多自躯干开始，后累及四肢和面部，无 Raynaud 现象，无肢端硬化及皮肤钙 盐沉着，罕有远端指骨吸收，但病情进展迅速，内脏受累早而严重，极少自发消退，病死率高。从本患者的临床表现 看，很难完全归入哪一型，可能是一种中间型。 系统性硬皮病累及多脏器， 主要临床表现有： （1）皮肤：上次查房已提及硬皮病的三个阶段。其它要注意的还有少数患者硬化的指端及关节处发生顽固性溃疡。 甲皱襞线状毛细血管扩张及皮肤粘摸毛细血管扩张丛是硬皮病的常见征象，呈线状、卵圆或多角形，界清，粉红或鲜 红色，1mm5mm 大小，常发生于面、手、唇、颊粘摸处； （2）粘膜：特征性的有舌系带硬化，致舌不能伸出口外。眼球或眼睑萎缩使眼球转动受限或眼闭合不全； （3）Raynaud 现象：有时为硬皮病早期唯一的表现。要注意 Raynaud 现象不仅可以出现在肢体末端，而且可以出现在 内脏血管，例如伴有 Raynaud 现象的患者由于肺小血管的反复痉挛更容易发生肺动脉高压； （4）关节和肌肉：常有关节痛和多关节炎，大小关节均可受累，以手部小关节炎多见。由于关节部位皮肤硬化限制 了关节活动，导致关节屈曲挛缩。肌肉改变以废用性萎缩多见，由于骨骼肌内血管病变导致肌无力和肌硬化； （5）内脏受累表现： 消化道受累：最常见，约见于 90%的患者。 肺脏受累：发生率仅次于消化道受累，严重的肺纤维化可并发感染而导致死亡。 心脏受累：见于晚期患者，严重者导致心力衰竭，是本病死亡的重要原因之一。 肾脏受累：文献报道不一，一般为轻微蛋白尿和/或镜下血尿而肾功能正常，但当病变累及肾叶间动脉、弓形动脉及 小叶间动脉时，可导致肾皮质血流量显著减少，大量肾素分泌而出现恶性高血压和进行性肾功能衰竭，即为“硬皮病 肾危象”，是硬皮病死亡的另一个重要原因。其它少见的表现还有甲状腺机能减退症和继发干燥综合征等。 本病肺部病变的病理生理主要是由于活动性自身免疫反应引起的肺泡炎、肺血管内膜增生及肺间质性炎症，临床上即 表现为肺间质病变和/或肺动脉高压。只有在病情得到控制后这些症状才能好转。 肺纤维化和肺动脉高压是 ss 在肺部的两大并发症, 肺动脉高压可能继发与肺纤，也有 10的病人肺动脉高压单独存 在，而不是继发与肺纤。About 70% of patients with diffuse scleroderma develop some degree of pulmonary fibrosis, which is the commonest cause of death directly related to scleroderma.,所以早期的诊断对 ss 的 预后至关重要。 纵隔明显增厚, 星号处见蜂窝样改变, 支气管扩张, 发一例单独以 ILD 为表现的 ss 弥漫型病人，表现为 dyspnea 和雷诺现象。遇到类似病人要想到 ss 可能，血清学检查 是必要的。 HRCT 表现为毛玻璃样改变和牵拉引起的支气管扩张 1.ILD（间质性肺病）病因 吸烟 职业暴露：农场、羊毛、粉尘、蔬菜 病毒感染：EpsteinBarr virus, influenza A virus,hepatitis C virus,parainfluenza viruses1 and 3,HIV-1 and herpesvirus 6 遗传因素：表面活性蛋白，IL-1 受体拮抗剂，肿瘤坏死因子 -1 基因和补体受体 1-基因多态性，基因突变 2.ILD 发病机制 (1)炎症反应： 肺损伤激活炎性细胞释放细胞因子，增强成纤维细胞的活性，引起实变和纤维化。 肺泡内皮细胞损伤至纤维化细胞因子（转移生长因子 ,血小板衍生生长因子,肿瘤坏死因子 , IL-1,类胰岛素生 长因子 1,初级成纤维细胞生长因子 ）成纤维细胞增殖并在肺内转移成纤维细胞基因型分化 分化的细胞耐受凋亡对至纤维化细胞因子（转移生长因子 和初级成纤维细胞生长因子 ）高反应成纤维细胞存 留时间延长结缔组织蛋白合成形成纤维化病灶 (2)免疫机制： 2 型 T 细胞占主导 IL-4 and IL-13 抗核小体抗体,抗 DNA 抗体,AKA,免疫复合物水平均升高 3.与 ILD 有关的因素 与病种有关 在 RA 中与 RF 的滴度有关 DM/PM 与抗 Jo-1 抗体有关 抗 RNP 抗体 血清标志 KL-6 SP-A(surfactant protein A) SP-B (surfactant protein SP-C (surfactant protein C) SP-D (surfactant protein D) MCP-1(monocyte chemoattractantprotein-1) KL-4, KL-13 非常好的题目，肺间质纤维化的病人中，有很大比例的是风湿病继发的，风湿性疾病合并肺间质纤维化是预后不良的 指标，常见的有 RA,PM/DM,SSc,MCTD,Sjogeron Syn-,SLE 等，这也是我们在门诊上建议风湿病人戒烟的一个原因。但 有一个有名的专家说过，发现一个脏器损伤最好的原因就是风湿病，它的治疗反应往往较原发疾病要好。目前主要的 治疗药物是激素加免疫抑制剂，但免疫抑制剂本身都有致纤维化作用，如 MTX,CTX 等，另一个担心的问题是感染，纤 维化的肺本身抗感染能力就会下降。如何把握这些平衡是治疗的关键。很想有高手就此问题展开讨论。 肺间质纤维化至今没有一个较好的疗效及病情变化的评价指标，血气，肺功能还是影像学，运动能力？记得有一个影 像学评分，找了很长时间没找到，希望有高手帮找找。 我科的病人中,干燥综合征(SS)的患者并发间质性肺炎的比例最高,但病情相对较轻,而 PM/DM 并发的比例虽稍逊于 SS, 其病情却多重。预后方面，对激素敏感者，预后多佳；反之预后较差；免疫抑制剂的疗效常常较差。目前治疗的难点 在于激素不敏感的病例。 PM 伴发的间质性肺部疾病最初是在 1956 年由 Mills 和 Mathews 描述的。无论采取用放射学检查还是肺功能检测， PM/DM 办法 ILD 几率均为 30%。随着更加敏感的检测的方法如 HRCT 和 BAL 的使用，ILD 的发病率还会上升。PM/DM 的 女性患者更容易发生 ILD，出现症状的平均年龄为 50 岁。肌肉或皮肤病的严重程度和范围与 ILD 的发生无相关性， ILD 可能早于、晚于或并发于皮肤或肌肉的病变。ILD 不同的临床表现与病理改变的对应关系如下表 DM/PM 常见的临床表现及潜在的病理类型 急性起病（2 周）伴或不伴有明显的肌肉或皮肤症状 1，BOOP 2，弥慢性肺损伤 3，肺毛细血管炎 咳嗽、呼吸困难慢性进展 胸片异常和肺部临床症状较肌肉、皮肤病变造出现数月至数年 1，寻常型间质性肺炎 无症状的肺部侵润影 1，寻常型间质性肺炎 2，脱屑型间质性肺炎 3，BOOP 胸片正常而肺功能或 HRCT 异常，伴或不伴临床症状 1，寻常型间质性肺炎 2，脱屑型间质性肺炎 其中最常见的是进展性呼吸困难伴或不伴咳嗽。组织病理学改变包括寻常型间质性肺炎、脱屑型间质性肺炎和终末期 的蜂窝肺。听诊可闻及湿罗音，但少见杵状指。胸片和胸部 HRCT 早期显示累及肺底部混合性肺泡间质侵润，随着病 情的进展而出现肺容积的缩小，蜂窝样变，中央肺动脉的增宽。这些影像学改变与 IPF 无法区别。肺功能检查显示肺 容积的缩小和 CO2 弥散功能降低。血气分析显示低氧血症和呼吸性碱中毒。在运动心肺功能测试中，低氧血症和肺泡 -动脉氧分压差更加明显。当胸片和肺部 HRCT 显示存在 ILD 时，患者也可能并没有临床症状，常规肺功能检测也未见 异常。在这种情况下，运动诱发的气体交换异常可促使急躁的诊断和治疗干预。另一方面，PD/PM 患者如有呼吸困难 和异常的肺功能检测结果而肺片正常，那么可进一步行 HRCT 检查，HRCT 对 ILD 的诊断阳性率很高。 续上 如果 HRCT 仍为阴性，则需考虑存在呼吸肌功能异常和原发肺动脉高压的情况。PD/PM 患者伴发 ILD 时也可能急性起病， 表现为数日到数周内出现的咳嗽、呼吸困难、发热，伴或不伴肌肉、皮肤或其他系统性的临床表现。胸片显示弥漫性 混合性肺泡间质侵润。其临床过程类似于 AIP。组织病理学检查显示肺泡间隔的胶原沉积，散在的间质淋巴浆细胞的 侵润及 II 型肺泡上皮细胞的增生。自外还可见弥漫性肺泡损伤，表现为肺泡为上皮细胞的损伤，肺泡壁的水肿，肺 泡内纤维素的沉积和透明膜的形成及局部的肺泡出血，这些病理改变提示患者的预后很差。当然如果组织病理学检查 显示为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）、脱屑型间质性肺炎或肺毛细血管炎半弥漫性肺泡出血，那么激素治 疗可能有效。BOOP 可并发于多数胶原血管疾病，也可由细胞毒性药物、感染所致，也可为特发的。这种病损主要表现 为炎性肉芽突入终末细支气管延伸到远端气管道。激素治疗有一定的疗效。肺部毛细血管炎，常伴有弥漫性肺泡出血； 虽然患者很少表现为咳血，但可见红细胞压积的减低和血性 BALF；活检可见肺毛细血管炎和弥漫性肺泡出血；激素治 疗后肺部病变可完全吸收。由于 PD/PM 伴发的急性肺炎有不同的组织病理改变和预后，因此建议行及早开胸或经胸腔 镜肺活检以明确诊断。PD/PM 伴发的 ILD 常见的组织病理改变为寻常型间质性肺炎。早期为细胞性间质性肺炎，表现 为广泛的间质淋巴浆细胞侵润和肺泡内的巨噬细胞的侵润，随后出现纤维母细胞的增殖和胶原的沉积导致肺泡间隔的 增宽。终末期表现为远端肺单位的结构破坏，由直径 2-3mm 的囊腔取代，形成蜂窝肺样的损伤。PD/PM 患者出现 ILD 与血清抗 Jo-1 抗体阳性密切相关。PM 患者血清抗 Jo-1 的阳性率为 23%，而在并发 ILD 的 PM 患者中期阳性率高达 66%。另一方面，抗 Jo-1 抗体是一种最常见的抗合成酶抗体，这类抗体还包括抗 PL-7、抗 PL-12、抗 EJ 抗体等。抗 合成酶抗体与肺部间质性疾病密切相关，这些抗体直接针对 tRNA 氨酰基合成酶，这些胞浆酶可催化氨基酸与适当的 tRNA 结合以整合到多肽链中。每一个