[ilca2014]肝癌靶向治疗药物新进展

ILCA2014肝癌靶向治疗药物新进展 Richard S. Finn, MD 美国临床肿瘤学会（ ASCO） 、美国癌症研究学会（AACR）成员，国 际肝癌学会（ILCA）管理委员会委员， Clinical Cancer Research 杂志编委。主要研究领域涉 及分子靶向治疗药物的研发以及肝癌、乳腺癌的分子学标志物研究。 Richard S. Finn 美国加利福尼亚大学洛杉矶分校 Geffen 医学院 肝细胞肝癌（HCC）是一种血管生成丰富的肿瘤。目前，大部分正在进行 III 期临床试 验的 HCC 治疗药物均作用于抗肿瘤血管生成等环节。包括一线药物索拉非尼（sorafenib） 、 sunitnib、brivanib、linifinib，二线药物 brivanib、ramucirumab，在研药物 Antroquinonol（安卓健） 。因此，此类药物看似对于 HCC 的治疗已达到一个平台，无法再 有提高。如何选择患者才能使疗效最大化是我们当前面临的难题。 作用于诱导血管新生环节 1、Lenvatinib 该药具有多重作用靶点，口服小分子酪氨酸激酶抑制剂， VEGFR-2、VEGFR-3 强效靶 向治疗药物，同时还是 VEGFR-1、FGFR1、PDGFR 靶向治疗药物。 2011 年，日本与韩国联合进行了 lenvatinib 的 I 期、II 期临床试验。其中，I 期临床试 验在日本进行，共纳入 6 例 Child-Pugh A 级（56 分）患者（中等程度肝硬化）和 6 例 Child-Pugh B 级（78 分）患者进行药物剂量耐受性试验。在确定了推荐剂量后，日本与韩 国联合进行 II 期临床试验，共纳入 Child-Pugh A 级患者 46 例。结果，治疗后 36 例患者显 示肿瘤缩小，疾病进展（PD） 、疾病稳定（SD） 、部分缓解（PR） 、不可评价（NE）分别为 7 例、21 例、15 例和 3 例，平均进展时间为 7.5 个月（IRR 评估法） ，总生存期为 18.3 个月。 在 II 期临床试验阶段，治疗相关不良事件总发生率25%，其中高血压 35 例（76.1%） 、手 足口综合征 28 例（60.9%） 、厌食 25 例（54.3%） 、蛋白尿 24 例（52.2%） 、血小板减少 23 例（50% ） 、疲劳 22 例（47.8%） 、腹泻 16（34.8%） 、喑哑 16 例（34.8% ） 、粒细胞减少 16 例（34.8%） 、恶心 15 例（32.6%） 、便秘 14 例（30.4% ） 、外周组织水肿 14 例（30.4%） 、脸 部潮红 12 例（26.1%） 。 目前正在进行 III 期临床试验，采用随机对照研究，共纳入患者 940 例，按 1:1 随机分 为 lenvatinib 组与索拉非尼组， lenvatinib 组基线体重60 kg 的患者用量为 12 mg/qd、用药 4 周，体重60 kg 的患者用量为 8 mg/qd、用药 4 周；索拉非尼组患者用量为 400 mg/Bid、 用药 4 周。纳入标准：确诊为 HCC，未行肝切除术，BCLC B 期或 C 期，Child- PughA，ECOG 评分为 0 或 1 级，按 mRECIST 标准至少存在一个靶点损伤。按地区、 MVI、ECOG 评分、体重等条件分层，首要终点事件为总体生存率。 2、Regorafenib 口服小分子多激酶抑制剂，VEGFR-1/2/3、TIE2、PDGFR、RET 抑制剂。该药已在欧洲、 亚洲进行了多中心 II 期临床试验，纳入患者均为索拉非尼治疗后且已进展的 HCC 患者。主 要终点事件为药物安全性和耐受性，次要终点事件为药物的有效性，包括至疾病进展期 （TTP） 、无进展生存期（ PFS） 、客观缓解率（ORR） 、疾病控制率（ DCR）和总生存期（OS） 。 结果显示，regorafenib 治疗后，SD 25 例（69.4%） 、PD 5 例（13.9% ） 、PR 1 例（2.8% ） 、不 适用 5 例（13.9%） ，疾病缓解率 72.2%，总体有效率 2.8%。不良事件主要为：手足皮肤反 应 19 例（ 53%） 、腹泻 19 例（53%） 、疲乏 19 例（53%） 、甲状腺功能减退 15 例（42%） 、 厌食 13 例（36%） 、高血压 13 例（36%） 、恶心 12 例（33%） 、喑哑 10 例（28%） 、便秘 9 例（25% ） 、头痛 7 例（19%） 、体重减轻 7 例（19%） 、蛋白尿 6 例（17% ） 、口腔粘膜炎 5 例（14% ） 、呕吐 5 例（14%） 。中位 TTP 为 131 天，3 个月 PFS 率为 65%，6 个月 PFS 率为 44%，中位 OS 为 419 天，3 个月 OS 率为 88%，6 个月 OS 率为 79%。 目前正在进行 III 期临床试验，采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入患者 为索拉非尼治疗后 PD 的 HCC 患者。 作用于持续增殖信号环节 HGF/c-MET 信号通路在肝细胞增殖中扮演重要角色，有文献报道表明一些 HCC 患者 cMET 表达增高，在临床前研究中 HGF 的表达与 cMET 的激活能诱导肿瘤的增大，并与不良 预后相关。SHARP 研究也报道了 HGF 的增高也与索拉非尼疗效欠佳相关。 1、Tivantinib 为口服的高选择性、非 ATP 竞争性抑制剂，临床前研究数据证明其能抑制 cMET 合成 与 HGF 诱导的 cMET 激活，可以与索拉非尼协同应用。体外及活体试验中均显示出抗肿瘤 增殖活性。该药物已进行了 II 期临床、多中心、随机、对照试验，共纳入 107 例经 1 周期 系统治疗失败的未行肝切除 HCC 患者，ECOG 评分2，主要终点事件为 TTP，次要终点事件 为 DCR、 PFS、OS、ORR 及安全性。将患者随机分为三组，分别接受 tivantinib 360 mg/Bid（ 38 例） 、tivantinib 240 mg/Bid（33 例） 、以及安慰剂（36 例）治疗。结果， tivantinib 治疗组的中位 TTP 为 1.6 个月，中位 OS 为 6.8 个月，疾病控制率为 44%，不良事 件 46 例；安慰剂组中位 TTP 为 1.4 个月，中位 OS 为为 6.2 个月，疾病控制率为为 31%， 不良事件 26 例。 2、Cabozantinib 为口服小分子 cMET、VEGFR、RET 抑制剂，该药对多种类型肿瘤有抗肿瘤活性，进来 的研究证明对晚期甲状腺癌亦有作用。在 cMET 增高导致的 HCC 患者中进行体内试验的结 果表明，索拉非尼经治患者（21 例）组中位 PFS 为 5.2 个月，未经索拉非尼治疗的患者 （20 例）组中位 PFS 为 4.2 个月，中位 PFS 为 4.4 个月，中位 OS 为 15.1 个月，不良事件 26 例。目前，该药正在进行随机双盲 III 期临床试验。 3、Antroquinonol KRAS 基因是细胞内信号传导途径中的“下游区”的一种信号传导蛋白，对细胞的生长 存活和分化等功能具有重要的影响。 研究发现，Antroquinonol（安卓健）能有效的抑制癌细胞的转移并启动癌细胞的程序 性凋亡(apoptosis) 和自噬作用 (autophagy)，进而杀死癌细胞。安卓健在癌细胞里所扮演的角 色为蛋白质脂肪酸转移酵素抑制剂(protein farnesyltransfeRASe inhibitor, FTI)，藉由抑制 RAS 的活性进而影响其下游讯息传递因子，包括：抑制 PI3K 的表现量与降低 Akt 的磷酸化程 度；活化 AMPK 促使 TSC1/TSC2 结合更紧密；大幅的降低 mTORC1 的活性；开启癌细胞 的自噬与” 凋亡” 的机制。在美国 FDA 的 II 期临床，目前已经完成病例的入组，共入组 65 人，2015 年年底会公布 IIA 成果，预估非小细胞肺癌适应症将在 2016 年在全球获批上 市，而胰腺癌、结直肠癌、肝癌、前列腺癌、食道癌等适应症将在 2017 年在全球获批上市。 作用于肿瘤促进炎症与肿瘤侵袭转移环节 1、Ly2157299 为小分子 TGF-R1 抑制剂，临床前研究提示该药能阻断肿瘤的转移与、侵袭及血管生 成。该药的 II 期临床试验评估了两种剂量（160 mg/d vs. 300 mg/d）治疗 AFP 升高 HCC 患 者的安全性和有效性。结果显示，TTP 为 12 周，不同剂量组疗效无区别，但 AFP、TGF- 降低的患者疗效更好。常见不良反应为粒细胞减少、疲乏。目前最新的研究（Faivre et al. 2014）显示， TTP 与 OS 分别为 18.6 周与 93.1 周。 2、NVP-BGJ398 是一种选择性 Pan-FGFR 抑制剂，正在进行临床研究，纳入患者 55 例，剂量为口服 125 mg/d，共用药 21 天。首要终点事件 ORR，次要终点事件为 PFS、DCR 、BOR 、OS 、PK 以及安全性。 作用于免疫逃逸环节 抗 PDL1 药物，如 pembrolizumab，经 RECIST 标准评价，82%的 PDL1 阳性肿瘤患者和 100%PDL1 阴性肿瘤患者对该药有应答。此外，还有抗 PD1 药物，如 nivolumab、lamborlizumab；抗 CTLA 4 药物，如 lpilumimab、tremelimumab 等。 总结 目