23注射用右丙亚胺

药品名称: 通用名称：注射用右丙亚胺 英文名称：Dexrazoxane for Injection 商品名称：奥诺先 成份: 本品活性成份为右丙亚胺，辅料为盐酸；专用溶剂为乳酸钠注射液，辅料为注射用水。 适应症: 本品可减少阿霉索引起的心脏毒性的发生率和严重程度，适用于接受阿霉素治疗累积量达 300mg/m2 ，并且医生认为继续使用阿霉素有利的女性转移性乳腺癌患者。对刚开始使用阿霉 素者不推荐用此药。 规格: 250mg，并配有25ml：0.468g(0.167mol/L)乳酸钠注射液作为专用溶剂。 用法用量: 推荐剂量比为10：1(右丙亚胺500mg/m 2：阿霉素50mg/m 2)。 本品需用0.167mol/L 乳酸钠25ml 配成溶液，缓慢静脉推注或转移入输液袋内， 浓度为10mg/ml，快速静脉点滴，30分钟后方可给予阿霉素。 用 0.167mol/L 乳酸钠溶液配成的溶液可用 0.9%氯化钠或 5%葡萄糖注射液进一 步稀释成右丙亚胺 1.3-5.0mg/ml 溶液，转移入输液袋，快速静脉滴注，配成这 样的溶液，在室温 15-30或冷藏 2-8，只能保存 6 小时。 不良反应: 下表列出了恶性乳腺癌患者随机双盲安慰剂对照临床研究中，用 FAC 方案(氟尿 嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)加右丙亚胺或安慰剂的不良反应发生情况，试验中阿 霉素用量50mg/m 2，每3周给药一次，为一疗程。FAC 加右丙亚胺发生的不良反应 和发生率均较低，第1及第3列分别表示：FAC+右丙亚胺、FAC+安慰剂1-6疗程时 的不良反应，第2、4列分别表示：FAC+右丙亚胺，FAC+安慰剂第7个疗程时的不 良反应。 上述不良反应主要由 FAC 化疗所致，右丙亚胺可引起注射部位疼痛。 骨髓抑制患者 FAC 加用右丙亚胺比不加右丙亚胺更多引起严重粒细胞减少，血 小板减少，但两组恢复是相同的。 肝、肾功能 FAC 加右丙亚胺或 FAC 加安慰剂，肝肾功能明显异常，但胆红素异 常，碱性磷酸酶，BUN 及肌酐异常两组相似。 禁忌: 不可用于没有联用蒽环类药物的化学治疗，右丙亚胺可以增加化疗药物所引起的骨髓抑制。 警告: 警告 右丙亚胺可加重化疗药物引起的骨髓抑制。有证据表明，右丙亚胺一开始就和 FAC 并用，影响抗肿瘤效果，故不推荐此方案。在三个最大的乳腺癌临床试验 中，FAC 第一周期即联用右丙亚胺的有效率低于不加右丙亚胺有效率 (48%：63%P=0.007)，疾病进展时间也缩短。因此右丙亚胺只限用于阿霉素累 积量300mg/m 2还要继续使用阿霉素治疗的患者。虽然临床研究表明用于 FAC 加 用右丙亚胺可能接受较高的阿霉素累积量(与未加右丙亚胺组比较)，但不能消 除蒽环类药诱导的心脏毒性。因此必须仔细检查心脏功能。 已有报告长期口服 razoxane 的病人可以发生继发性恶性肿瘤(主要为急性髓性 白血病)。razoxane 为右丙亚胺消旋混合物。右丙亚胺为 razoxane 右旋同分异 构体，用 razoxane 治疗 42-319 周，累积量 25-480 克，发生 1 例 T 细胞淋巴 瘤1 例 B 细胞淋巴瘤，6-8 例皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌。 注意事项: 一般注意事项 不得在右丙亚胺使用前给予阿霉素。右丙亚胺用0.167mol/L 乳酸钠配成 10mg/ml 溶液，缓慢静脉推注或转移入输液袋内，快速静脉滴注，30分钟内滴 完。因为右丙亚胺总是和细胞毒药物合并使用，因此对患者要严密监测。尽管 在推荐剂量下右丙亚胺产生的骨髓抑制是轻微的，但可以增加化疗药物的骨髓 抑制作用，对病人要经常作全血检查。 本品的粉末或溶液接触到皮肤和粘膜，应立即用肥皂和水彻底清洗， 孕妇及哺乳期妇女用药: 对妊娠妇女没有进行对照研究，对孕妇是否用右丙亚胺应权衡利弊，只有在本 品对胎儿的影响小于其益处时方可应用。 右丙亚胺是否由人乳汁排出尚不清楚，因为许多药物可由人乳汁中排出，对于 用右丙亚胺治疗期间的妇女应停止哺乳为宜。 儿童用药: 未进行该项实验且无可靠参考文献。 老年用药: 未进行该项实验且无可靠参考文献。 药物相互作用: 右丙亚胺不影响阿霉素的药代动力学。 药物过量: 在临床研究过程中没有观察到右丙亚胺过量的情况，对心脏保护性试验中的右 丙亚胺用到的最大剂量为1000mg/m 2，每周三次。 未在透析的癌症患者中进行右丙亚胺的药代动力学研究，但在血浆中观察到未 经转化右丙亚胺明显滞留(0.4)，最小的组织分布或结合，系统未结合的药物 水平大于90%，这提示可用常规的腹膜或血液透析方法来处置右丙亚胺。 右丙亚胺的解毒剂尚不清楚。对怀疑右丙亚胺过量患者，可采取支持疗法，以 改善骨髓抑制和其他相关病情控制。对右丙亚胺过量的处理应包括控制感染、 体液调节及补充必须的营养。 药理作用: 本品与阿霉素联合应用时对后者的心脏毒性有保护作用，但其发挥心脏保护作用的机制尚不十 分清楚。右丙亚胺为 EDTA 的环状衍生物，容易穿透细胞膜。实验研究表明，右丙亚胺在细胞 内转变为开环螯合剂，干扰铁离子中介的自由基的形成，而后者为蒽环类抗生素产生心脏毒性 的部分原因。 毒理研究: 遗传毒性：本品 AmeS 实验阴性，但对体外人淋巴细胞和体内小鼠骨髓红细胞 (微核实验)均有致裂变作用。 生殖毒性：本品对人和雌雄实验动物可能的生殖毒性尚缺乏足够研究。大鼠 连续给予本品6周，在剂量低至每周30mg/kg(以体表面积计算为人用量的1/3)时 即引起睾丸萎缩。狗连续给予本品13周，剂量低至每周20mg/kg(以体表面积计 算大约与人用量相同)时即可引起睾丸萎缩。 怀孕大鼠在器官形成期给予本品，在剂量为2mg/kg/日(以体表面积计算约为人 用量的1/40)时产生母鼠毒性，8mg/kg/日(以体表面积计算约为人用量的1/10) 时出现胚胎毒性和致畸作用后者包括肛门闭锁、小眼及无眼畸形，且发育成 熟子代的生殖能力减退。怀孕兔在器官形成期给予本品，剂量为5mg/kg/日(以 体表面积计算约为人用量的1/10)时产生母体毒性，20mg/kg/日(以体表面积计 算约为人用量的1/2)时出现胚胎毒性和致畸作用。对兔的致畸作用表现为骨髓 畸形(诸如短尾，肋骨及胸骨畸形)、软组织异常、胆囊和肺中叶发育不良。 致癌性：尚无本品动物长期致癌研究资料。 药代动力学: 右丙亚胺已在肝、肾功能正常的晚期肿瘤病人中进行了药代动力学的研究。通 常，右丙亚胺药代动力学符合二室模型，呈一级动力学消除。用阿霉素 60mg/m2，右丙亚胺的剂量60-900mg/m 2和固定阿霉素50mg/m 2，右丙亚胺 500mg/m2，静脉滴注15分钟以上。结果表明在60-90mg/m 2剂量范围内，血浆药 物浓度与曲线下面积呈线性关系，平均血浆峰浓度为36.5g/ml。在用50mg/m 2 阿霉素之前15-30分钟，先静脉滴注500mg/m 2右丙亚胺15分钟，下表总结了所获 得的一些重要药代动力学参数： a 变异系数 b 稳态分布容积 经快速分布相(0.2-0.3小时)后，右丙亚胺在2-4小时内达到分布平衡，稳态分 布容积结果提示它主要分布在体液中(25L/m 2)。两例亚洲女性病人500mg/m 2右 丙亚胺与50mg/m 2阿霉素合用，平均总体内清除率和稳态分布容积分别为 15.15L/h/m2和36.27L/m 2，但右丙亚胺清除半衰期及肾清除率与同一研究中的 Caucasian 病人相似。对右丙亚胺定量代谢研究证实在人和动物的尿液中存在 原形药、一种二元酸二酰胺裂解物及两种一元酸一酰胺环状产物。在药动学中 未检测代谢物的浓度。 右丙亚胺主要由尿排泄，500mg/m 2右丙亚胺，有42%由尿排泄。体外实验证明右 丙亚胺不与血浆蛋白结合。 特殊人群：在儿童或肝、肾功能不全的病人没有进行药代动力学研究。 药物相互作用：在癌症病人中进行的交叉研究显示，固定剂量阿霉素 50mg/m2， 与右丙亚胺 500mg/m2合用时，右丙亚胺对阿霉素及其主要代谢产物阿霉素醇， 均未见有明显的影响。 性状: 本品为粉红色的疏松块状物或粉末，专用溶剂为